肝纖維化相關(guān)細(xì)胞因子

1、肝纖維化相關(guān)細(xì)胞因子研究概述傅向陽(yáng)（綜述）， 羅偉生 （審校）， 廣西桂林 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化科 541004 中圖分類號(hào)： R575.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：廣西衛(wèi)生廳重點(diǎn)課題基金資助項(xiàng)目 No. 重2010052摘 要 肝纖維化是肝臟受損傷后發(fā)生的病理性修復(fù)階段，是眾多因素參與的動(dòng)態(tài)發(fā)展過(guò)程，關(guān)鍵環(huán)節(jié)是肝星狀細(xì)胞（HSC)的活化，而細(xì)胞外基質(zhì)的不斷生成和降解決定了肝纖維化的預(yù)后。肝纖維化的發(fā)生涉及眾多細(xì)胞因子，其中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子( bFGF)、組織生長(zhǎng)因子( CTGF) 、血小板衍生生長(zhǎng)因子( PDGF) 等起著重要的作用，目前對(duì)這些因子的研究也較多，其作用機(jī)理的闡述的也

2、較為詳細(xì)。關(guān)鍵詞： 肝纖維化； 肝星狀細(xì)胞； 細(xì)胞因子 Research Progress in Hepatic Fibrosis Related CytokinesFU Xiang-yang, LUO Wei-sheng.(Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Guilin Medical University)Abstract: Hepatic fibrosis is the pathological repairing stage after liver damage, and is a developing pro

3、cess that numerous factors joined in, the key part is the activation of hepatic stellate cells（HSC）, the generation and degradation of the extracellular matrix all the time determine the prognosis of hepatic fibrosis. The occurrence of hepatic fibrosis refers to numerous cytokines, some basic fibrob

4、last growth factors( bFGF)、cell tissue growth factors( CTGF)、platelet derived growth factors( PDGF) etc. plays an important role, and there has been a lot of researches of cytokines so far and its mechanism has been reported in detail.Key words: Hepatic fibrosis Hepatic stellate cells Cytokine 肝纖維化(

5、hepatic fibrosis, HF)是許多慢性肝病發(fā)展到肝硬化的中間過(guò)渡階段，其中25%-40%最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌1。近年來(lái)，對(duì)肝纖維化的病理發(fā)展過(guò)程有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)其中肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cell,HSC)的活化和肝細(xì)胞外基質(zhì)的合成增多而降解不足是該病理生理變化的中心環(huán)節(jié)2，且細(xì)胞外基質(zhì)彌漫性過(guò)度增生和沉積發(fā)展是一個(gè)主動(dòng)性增生過(guò)程，發(fā)生壞死和炎性刺激后，肝臟便會(huì)發(fā)生這種動(dòng)態(tài)性病理修復(fù)過(guò)程。肝纖維化的發(fā)生是多因素過(guò)程，目前的研究認(rèn)為其涉及多個(gè)相關(guān)細(xì)胞因子，現(xiàn)就相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。1、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fib

6、roblast growth factor, bFGF)是一條單肽鏈, 含有146個(gè)氨基酸, 其基因位于人類染色體的4q25 處,基因長(zhǎng)約38 kb3，屬于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族。1.1 bFGF 的生物學(xué)功能 促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖, 可增強(qiáng)有絲分裂活性；刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子促血管生成。研究發(fā)現(xiàn)4，在移植血管及損傷血管的再生因素中， bFGF是促進(jìn)血管形成的重要因素之一；促進(jìn)纖維形成；主要是激活內(nèi)皮細(xì)胞等合成細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix，ECM)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，與相應(yīng)的靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，增加內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)趨向性，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂 5。同時(shí)具有誘導(dǎo)蛋白溶解

7、酶生成和有利于內(nèi)皮細(xì)胞穿透基質(zhì)等功能；促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。1.2 bFGF 在肝纖維化發(fā)生中的機(jī)制 嚴(yán)家春等6認(rèn)為，在肝病的早期，肝組織發(fā)生微循障礙而導(dǎo)致 bFGF 合成增加，進(jìn)而刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移及分化，形成新血管。在肝病的中后期, bFGF 在肝血管間隔及肝竇壁表達(dá)逐漸增強(qiáng)，同時(shí)平滑肌激動(dòng)蛋白、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白、型膠原等表達(dá)增強(qiáng)，表明 bFGF 能促進(jìn) ECM的產(chǎn)生。其主要的作用可能是使ECM 降解所需的酶產(chǎn)生減少, 活性降低，從而引起 ECM 的堆積。而肝組織細(xì)胞對(duì)多肽生長(zhǎng)因子的反應(yīng)可因ECM 的堆積而增強(qiáng)。目前認(rèn)為bFGF在促進(jìn)肝纖維化的作用中有兩個(gè)作用，一是直接參

8、與了肝纖維化的形成；二是通過(guò)對(duì)細(xì)胞因子的影響， 間接促進(jìn)纖維化的形成，并增加TGF等其他生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。2、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor,CTGF)是一種多肽類細(xì)胞因子，含349個(gè)氨基酸，家族成員之間在氨基酸序列上高度同源，相對(duì)分子量為3410338103，不僅參與細(xì)胞的分化增殖，還參與合成細(xì)胞外基質(zhì)成分，是一種多功能的細(xì)胞因子。在生理狀態(tài)下，CTGF的基礎(chǔ)分泌量很少；但當(dāng)機(jī)體處于感染、藥物損傷、腫瘤等病理狀態(tài)下時(shí)， CTGF的分泌量將大大增加，常見(jiàn)的許多增生性疾病如肝纖維化、肺纖維化、腎臟纖維化等疾病的發(fā)生都與CTGR的過(guò)度

9、表達(dá)密切相關(guān)7。2.1 CTGF的生物學(xué)功能 參與成纖維細(xì)胞的增殖與分化，有明顯的促有絲分裂作用，CTGF可激活Ras/Raf等信號(hào)通路，從而刺激合成細(xì)胞外基質(zhì)。許多成纖維化疾病的發(fā)生均與CTGF密切相關(guān)。2.2 CTGF在肝纖維化發(fā)生中的作用機(jī)制 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)8顯示，正常肝臟僅表達(dá)極低量的CTGF，在藥物和炎性因子的刺激下，肝臟的星狀細(xì)胞可以分泌組織生長(zhǎng)因子，而分泌的CTGF又可以作用于HSC，使細(xì)胞外基質(zhì)的生成增加。當(dāng)肝臟星狀細(xì)胞受到轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor-,TGF-）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）等細(xì)胞因子刺激

10、時(shí)，一方面增加、型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)成分，另一方面也分泌大量的組織生長(zhǎng)因子，使CTGF處于高表達(dá)狀態(tài)9。TGF-1可以刺激HSC，導(dǎo)致ECM的合成增加，研究10證實(shí)， CTGF可以明顯抑制TGF-1對(duì)HSC的刺激作用，從而減少ECM的生成。目前認(rèn)為CTGF主要來(lái)源于刺激的肝星狀細(xì)胞，而CTGF在間接刺激HSC的活化與增殖中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)11,12，肝纖維化的程度與CTGF的升高水平呈正相關(guān)，在CCL4誘導(dǎo)大鼠肝損傷實(shí)驗(yàn)中，肝纖維化水平與CTGF隨肝纖維化程度加重而升高，表明CTGF可以較好的反應(yīng)肝炎后肝纖維化的嚴(yán)重程度。3、血小板衍生生長(zhǎng)因子血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet der

11、ived growth factor,PDGF）是人體血小板中含的一種蛋白質(zhì)生長(zhǎng)因子，為促細(xì)胞分裂劑，可刺激成纖維細(xì)胞和其他多種細(xì)胞分裂增殖。3.1 PDGF的生物學(xué)功能 PDGF是一種二聚體結(jié)構(gòu)，含A、B兩條高度同源鏈，有含糖量7%和28%兩種形式，不僅受損的HSC可以分泌，生理狀態(tài)下的血小板和巨噬細(xì)胞也可以分泌，但以肝臟的庫(kù)否細(xì)胞（kuffer cell,KC）分泌為主。目前認(rèn)為PDGF是已知最強(qiáng)的促HSC 增殖、分化的細(xì)胞因子，通過(guò)自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮作用。而且PDGF表達(dá)的升高是HSC激活的重要標(biāo)志13。參與肝纖維化的眾多細(xì)胞因子中，只有TGF可以刺激HSC合成膠原纖維，而PDGF

12、是目前已知多肽生長(zhǎng)因子中對(duì)HSC作用最強(qiáng)的有絲分裂原14。 3.2 PDGF在肝纖維化發(fā)生中的機(jī)制 肝纖維化時(shí)， PDGF在肝星狀細(xì)胞的表面與其型受體結(jié)合，通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt）信號(hào)通路、及兩面神激酶-信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription, PI3K/AKT

13、）通路三個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)HSC的活化增殖15，誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列生物學(xué)效應(yīng)。刺激HSC分化、增殖，促進(jìn)細(xì)胞的分裂與增殖，誘導(dǎo)ECM成分的合成。肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的降解主要依靠基質(zhì)金屬蛋白酶，而PDGF還可以使促金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs)的表達(dá)上調(diào)，從而使進(jìn)一步抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解16。4、單核巨噬細(xì)胞來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，并在骨髓中發(fā)育，進(jìn)入血液中繼續(xù)發(fā)育成熟，所含酶類和線粒體數(shù)目增多，后進(jìn)入組織中發(fā)揮作用。4.1 單核巨噬細(xì)胞的功能 進(jìn)入外周組織的單核-巨噬細(xì)胞被激活后

14、可以分泌多種細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、集落刺激因子等，發(fā)揮抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等重要作用。單核巨噬細(xì)胞的其另一重要功能是在免疫反應(yīng)領(lǐng)域，在免疫反應(yīng)的起始階段，單核巨噬細(xì)胞對(duì)大多數(shù)胸腺依賴性TD抗原進(jìn)行吞噬和加工，并使其與抗原表面的主要組織相容性(抗原)復(fù)合物（major histocompability complex，MHC）形成抗原肽-MHC復(fù)合物，供T細(xì)胞識(shí)別。另外在巨噬細(xì)胞的表面還含有很多粘附分子，可與協(xié)同刺激分子受體結(jié)合，產(chǎn)生協(xié)同刺激信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞的活化，啟動(dòng)免疫應(yīng)答。單核巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌、毒素、抗原抗體復(fù)合物等物質(zhì)具有明顯的趨化性，可以在特定的部位發(fā)揮吞噬作用，把異

15、物吞入胞內(nèi)，利用內(nèi)含的酶對(duì)吞入的物質(zhì)進(jìn)行分解。4.2 單核巨噬細(xì)胞在肝纖維化發(fā)生中的機(jī)制 肝纖維化的發(fā)生是由于HSC的激活和細(xì)胞外膠原的合成增多，超過(guò)了基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases,MMPs)酶類的降解能力，使基質(zhì)成分沉積過(guò)多。對(duì)HSC起激活作用的便是肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞激活后所釋放的細(xì)胞因子，如PDGF、IL、TNF-、TGF-、集落刺激因子等，而其中的TGF-是最重要的刺激因子。PDGF可以對(duì)HSC起到趨化作用，激活HSC的ERK1/2K和FAK-PI3K-Akt信號(hào)通路，使HSC轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞。17。TNF-也是重要的促纖維化因子，通過(guò)刺激HSC、成

16、纖維細(xì)胞的增殖，促進(jìn)TGF、PDGF等細(xì)胞因子的合成促進(jìn)肝纖維化的形成和發(fā)展18。其次，KC產(chǎn)生NO，降低HSC的增殖和活性19。5、NK 細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞(natural killer,NK)，屬淋巴細(xì)胞譜系，但有別于T細(xì)胞、B細(xì)胞，執(zhí)行非特異性細(xì)胞免疫功能。目前對(duì)其來(lái)源仍有爭(zhēng)論，多數(shù)認(rèn)為NK細(xì)胞來(lái)源于骨髓，并在骨髓中發(fā)育。5.1 NK細(xì)胞的生物學(xué)功能 外周血中的NK細(xì)胞參與細(xì)胞免疫過(guò)程，具有抗病毒、抗腫瘤作用。而肝臟中的NK細(xì)胞則表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。其無(wú)須預(yù)先接觸抗原即可殺傷靶細(xì)胞(如病毒感染的宿主細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞)，且其殺傷效應(yīng)無(wú)MHC限制性。5.2 NK細(xì)胞在肝纖維化發(fā)生中的機(jī)制

17、肝臟中的的NK細(xì)胞對(duì)早期激活的肝星狀細(xì)胞具有殺滅作用，從而阻斷肝纖維化的進(jìn)程，而對(duì)于未被激活的肝星狀細(xì)胞和已經(jīng)完全激活的星狀細(xì)胞則沒(méi)有殺滅作用，其原因?yàn)樵缙诩せ畹母涡菭罴?xì)胞表面表達(dá)NK細(xì)胞的的激活配體20。臨床21發(fā)現(xiàn)，病毒性肝炎患者的肝纖維化程度與肝內(nèi)的NK細(xì)胞數(shù)量和活動(dòng)程度呈負(fù)相關(guān)，表現(xiàn)出NK細(xì)胞的抗肝纖維化作用。Toll樣受體在NK細(xì)胞的表面表達(dá)兩種形式，抑制性受體和活化性受體，而NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用受其表面的這兩種Toll樣受體的調(diào)控?；罨允荏w與自身細(xì)胞膜上的MHC-I抑制性受體結(jié)合導(dǎo)致NK細(xì)胞功能抑制，從而使HSC凋亡的功能受到抑制，促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)程。目前NK細(xì)胞在肝纖維化和其他

18、肝病中的作用機(jī)理仍有待進(jìn)一步闡明。6、樹(shù)突狀細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells,DC）是一類具有分支或樹(shù)突狀形態(tài)的細(xì)胞，分為髓系和淋巴系兩類，前者是最重要的專職抗原提呈細(xì)胞，可組成性表達(dá)MHC II類分子和共刺激分子。人體內(nèi)大部分DC處于非成熟狀態(tài)，在趨化因子的作用下由骨髓遷移至外周組織，繼續(xù)發(fā)育成熟，表達(dá)低水平的共刺激因子和黏附因子。6.1 樹(shù)突狀細(xì)胞的生物學(xué)功能 DC的首要作用就是抗原提呈，大多數(shù)抗原在細(xì)胞內(nèi)部被分解成多肽片段，并與組織相容性復(fù)合體分子結(jié)合，表達(dá)與DC表面，供CD4+T淋巴細(xì)胞識(shí)別，少部分與主要組織相容性復(fù)合體結(jié)合，供CD8+T識(shí)別，進(jìn)入免疫反應(yīng)程序。T淋巴細(xì)胞

19、在胸腺內(nèi)由表型為雙陰性到雙陽(yáng)性，在經(jīng)歷陰性選擇，發(fā)育成成熟的淋巴細(xì)胞，這個(gè)發(fā)育過(guò)程的重要介質(zhì)就是便是DC。DC還通過(guò)分泌白細(xì)胞介素12，對(duì)輔助性淋巴細(xì)胞（helper T lymphocyte，Th）Th1和Th2的分化發(fā)育起主要的調(diào)節(jié)作用。體內(nèi)B淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育和免疫耐受發(fā)生也都與DC密切相關(guān)。6.2 樹(shù)突狀細(xì)胞在肝纖維化發(fā)生中的機(jī)制 DC在肝纖維化發(fā)展中的作用主要是通過(guò)誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子而間接發(fā)揮作用，如IL-10、TGF-1等。Th2所分泌IL-10是抗肝纖維化的重要調(diào)節(jié)因子，不僅可以抑制肝星狀細(xì)胞的激活，減少細(xì)胞外基質(zhì)生成，而且可以通過(guò)下調(diào)TIMPs的表達(dá)，減少TIMPs對(duì)基質(zhì)金屬蛋白

20、酶(MMPS)的抑制，增加細(xì)胞外基質(zhì)的降解22。在肝臟纖維化免疫反應(yīng)中，DC可以抑制肝DC和其他抗原提呈細(xì)胞的成熟，消除了肝臟纖維化環(huán)境中細(xì)胞因子和趨化因子大量增加的趨勢(shì)，形成肝臟免疫耐受性，從而調(diào)控肝臟局部免疫反應(yīng)的方向。在急性肝損傷時(shí)，還可以通過(guò)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子( suppressors of cy-tokine signaling,SOCSs)基因的表達(dá)，阻斷炎癥細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而減少肝臟內(nèi)炎性反應(yīng)，減少肝纖維化肺的產(chǎn)生 23。 7、其他因子包括血管緊張素、干擾素、瘦素 ( leptin)等組織細(xì)胞因子，但目前這部分組織細(xì)胞因子在肝纖維化的發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)理尚不十分清楚

21、。楊湘怡，陳維雄等24認(rèn)為，瘦素是一種HSC 凋亡的調(diào)節(jié)因子，由H SC活化后產(chǎn)生, 通過(guò)其受體(ob2R) 促進(jìn)HSC有絲分裂，促進(jìn)HSC存活，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)25顯示缺乏瘦素的ob/ob小鼠受損后較野生型小鼠易致肝纖維化。8、結(jié)語(yǔ)肝纖維化的形成機(jī)制非常復(fù)雜，確切機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為導(dǎo)致肝臟內(nèi)各種免疫細(xì)胞在各種損傷刺激作用激活或抑制，并產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，介導(dǎo)釋放多種調(diào)節(jié)劑復(fù)合物。在眾多細(xì)胞因子形成的網(wǎng)絡(luò)狀作用，激活HSC，造成細(xì)胞外基質(zhì)沉積增加降解減少。在眾多的機(jī)制解釋中，HSC的活化作為肝纖維化發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)已得到公認(rèn)，各種類型肝損傷最終通過(guò)此途徑導(dǎo)致肝纖維化的形成。有關(guān)HSC的研究和以HSC為

22、中心環(huán)節(jié)的治療是當(dāng)今肝纖維化研究的熱點(diǎn)。以基礎(chǔ)研究為理論基礎(chǔ)的部分藥物已應(yīng)用于臨床或在研究之中，期待各方面更深入的研究為肝纖維化的治療提供充分的理論依據(jù)和有效的臨床治療方法。參考文獻(xiàn)1孔維涵. 單味中藥抗肝纖維化作用研究進(jìn)展 J. 天津藥學(xué)，2011，23（2）：65-68.2Sato M, Suzuki S, Senoo H. Hepatic stellate cells: unique characteristics in cell biology and phenotype J. Cell Structure and Function, 2003,(28): 105-112. PMID:

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