新釋藥系統(tǒng)研究進(jìn)展-張強(qiáng)

1、1Topicalnepicutaneous (application onto the skin), e.g. allergy testing, typical local anesthesia ninhalational, e.g. asthma medications nenema, e.g. contrast media for imaging of the bowel neye drops (onto the conjunctiva), e.g. antibiotics for conjunctivitis near drops - such as antibiotics and co

2、rticosteroids for otitis externa nintranasal route (into the nose), e.g. decongestant nasal sprays. Nasal administration can also be used for systemic effect. nvaginal, e.g. topical estrogens, antibacterials EnteralnEnteral is any form of administration that involves any part of the gastrointestinal

3、 tract:nby mouth (orally), many drugs as tablets, capsules, or drops nby gastric feeding tube, duodenal feeding tube, or gastrostomy, many drugs and enteral nutrition nrectally, various drugs in suppository or enema form Parenteral by injection or infusionnintravenous (into a vein), e.g. many drugs,

4、 total parenteral nutrition nintraarterial (into an artery), e.g. vasodilator drugs in the treatment of vasospasm and thrombolytic drugs for treatment of embolism nintramuscular (into a muscle), e.g. many vaccines, antibiotics, and long-term psychoactive agents nintracardiac (into the heart), e.g. a

5、drenaline during cardiopulmonary resuscitation (no longer commonly performed) nsubcutaneous (under the skin), e.g. insulin nintraosseous infusion (into the bone marrow) is, in effect, an indirect intravenous access because the bone marrow drains directly into the venous system. This route is occasio

6、nally used for drugs and fluids in emergency medicine and paediatrics when intravenous access is difficult. nintradermal, (into the skin itself) is used for some allergens, and also for tattoos nintrathecal (into the spinal canal) is most commonly used for spinal anesthesia and chemotherapy nintrape

7、ritoneal, (infusion or injection into the peritoneum) e.g. peritoneal dialysis nIntravesical infusion is infusion into the urinary bladder. Other parenteralntransdermal (diffusion through the intact skin), e.g. transdermal fentanyl patches in pain therapy, nicotine patches for treatment of addiction

8、 ntransmucosal (diffusion through a mucous membrane), e.g. insufflation (snorting) of cocaine, sublingual, i.e. under the tongue, nitroglycerine, buccal (absorbed through cheek near gumline), vaginal suppositories ninhalational, e.g. inhalational anesthetics Othernepidural (synonym: peridural) (inje

9、ction or infusion into the epidural space), e.g. epidural anesthesia nintravitreal Rute of administration 3 腫瘤化腫瘤化療療: :科學(xué)問(wèn)題與解決方案科學(xué)問(wèn)題與解決方案 Why drug delivery ?傳統(tǒng)制劑給藥后：藥物全身分布，毒性增加，藥效下降4新釋藥系統(tǒng)研究進(jìn)展新釋藥系統(tǒng)研究進(jìn)展新釋藥系統(tǒng)新釋藥系統(tǒng) 1 口服速釋制劑口服速釋制劑 2 口服緩控釋制劑口服緩控釋制劑 3 吸入劑吸入劑 4 注射劑注射劑 5 透皮給藥系統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng) 6 大分子藥物給藥系統(tǒng)大分子藥物給藥系統(tǒng) 7 載

10、體給藥系統(tǒng)載體給藥系統(tǒng) 8 增加吸收制劑增加吸收制劑 9 前體藥前體藥56n冷凍干燥技術(shù)（冷凍干燥技術(shù)（ZydisZydis）n閃釋技術(shù)閃釋技術(shù)/ /微粒載體技術(shù)微粒載體技術(shù)（Flash DoseFlash Dose）n預(yù)處理技術(shù)（預(yù)處理技術(shù)（ OraSolvOraSolv）n分散片技術(shù)分散片技術(shù)n其它技術(shù)（不同壓片、其它技術(shù)（不同壓片、制粒、干燥技術(shù)）制粒、干燥技術(shù)） n 水溶性稀釋劑、溶脹性纖水溶性稀釋劑、溶脹性纖維素、高效崩解劑、復(fù)合崩維素、高效崩解劑、復(fù)合崩解劑等；解劑等；n 常用輔料：常用輔料：MCCMCC，甘露醇、甘露醇、山梨醇、赤蘚醇、乳糖、交山梨醇、赤蘚醇、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維

11、素納、交聯(lián)聯(lián)羧甲基纖維素納、交聯(lián)PVPPVP等等 78n骨架型：凝膠骨架型：凝膠(胃內(nèi)滯留胃內(nèi)滯留)型，溶蝕型，型，溶蝕型，不溶型，粘附片不溶型，粘附片n緩釋控釋顆粒（或小丸或微囊）壓制片緩釋控釋顆粒（或小丸或微囊）壓制片n膜控型：包衣片（腸衣、微孔膜等）膜控型：包衣片（腸衣、微孔膜等） n緩控釋膠囊（小丸、顆粒、小片等）緩控釋膠囊（小丸、顆粒、小片等） n滲透泵型滲透泵型n液體緩釋制劑（離子交換樹(shù)脂、乳劑、液體緩釋制劑（離子交換樹(shù)脂、乳劑、混懸劑等）混懸劑等）n遲釋制劑（腸溶、結(jié)腸定位、脈沖給藥）遲釋制劑（腸溶、結(jié)腸定位、脈沖給藥）單方：復(fù)方緩控釋制劑，多種組合單方：復(fù)方緩控釋制劑，多種組合

12、; 每日多次：每日一次每日多次：每日一次9n單室滲透泵：?jiǎn)螌印⒍鄬訂问覞B透泵：?jiǎn)螌?、多層n多室滲透泵：多室滲透泵：n微孔膜滲透泵微孔膜滲透泵n不對(duì)稱膜滲透泵不對(duì)稱膜滲透泵n腸溶型與胃內(nèi)漂浮型滲透泵腸溶型與胃內(nèi)漂浮型滲透泵n粘膜給藥用滲透泵粘膜給藥用滲透泵n植入用滲透泵植入用滲透泵 1011已上市的脈沖給藥制劑已上市的脈沖給藥制劑n賽爾賽爾(Searle)(Searle)公司與阿爾扎公司與阿爾扎( (AlzaAlza) )公司公司 滲透泵片新技術(shù)滲透泵片新技術(shù) 維拉帕米釋藥系統(tǒng)。維拉帕米釋藥系統(tǒng)。n加拿大釋藥公司拜維爾（加拿大釋藥公司拜維爾（BiovailBiovail）公司）公司TIMERxT

13、IMERx雙層雙層壓片技術(shù)壓片技術(shù) 1 1日日1 1次鹽酸地爾硫次鹽酸地爾硫 釋藥控釋制劑，商品名：釋藥控釋制劑，商品名：CardizemCardizem XL XL n信賴制藥（信賴制藥（Reliant Pharmaceuticals）公司）公司 鹽酸普萘洛爾鹽酸普萘洛爾控釋膠囊，控釋膠囊，商品名：商品名：InnoPranInnoPran XL XL 12維拉帕米滲透泵片維拉帕米滲透泵片鹽酸維拉帕米鹽酸維拉帕米 180/240mg聚氧乙烯聚氧乙烯 片心輔料片心輔料PVP K29-32 片心輔料片心輔料氯化鈉氯化鈉 滲透物質(zhì)滲透物質(zhì)羥乙基纖維素羥乙基纖維素 包衣材料包衣材料醋酸纖維素醋酸纖維素

14、 包衣材料包衣材料/打孔打孔羥丙甲基纖維素羥丙甲基纖維素 包衣材料包衣材料聚乙二醇聚乙二醇 包衣材料包衣材料nSearleAlza聯(lián)合研制；聯(lián)合研制；n1996年年FDA批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市；n全球第一個(gè)脈沖給藥系統(tǒng)；全球第一個(gè)脈沖給藥系統(tǒng)；n心血管意外常發(fā)生在臨晨，心血管意外常發(fā)生在臨晨，高血壓的最佳給高血壓的最佳給n藥時(shí)間是清晨藥時(shí)間是清晨3:00；n上述制劑在晚上睡前服用，上述制劑在晚上睡前服用，間隔間隔5小時(shí)，以脈小時(shí)，以脈n沖形式釋放一個(gè)劑量，符合沖形式釋放一個(gè)劑量，符合疾病節(jié)律變化；疾病節(jié)律變化；13n時(shí)間 1415161718透皮給藥系統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng)19透皮給藥系統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng)20透

15、皮給藥系統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng)212223與國(guó)際水平比較接近？與國(guó)際水平比較接近？24載體給藥系統(tǒng)載體給藥系統(tǒng)脂質(zhì)體脂質(zhì)體NeXstar： 兩性霉素兩性霉素B/AmBiosome/1990/愛(ài)爾蘭愛(ài)爾蘭/1st 柔紅霉素柔紅霉素B/DaunoXomeSequs： 兩性霉素兩性霉素B/Amphotec/1994 阿霉素阿霉素/Doxil/隱型隱型/HIV引發(fā)卡巴氏瘤引發(fā)卡巴氏瘤Liposome： 兩性霉素兩性霉素B/AbelcetChiron/Skye: 阿糖胞苷阿糖胞苷/DepoCyt/蛛網(wǎng)下腔蛛網(wǎng)下腔/腦膜炎腦膜炎歐洲：歐洲： 硝酸益康唑脂質(zhì)體凝膠硝酸益康唑脂質(zhì)體凝膠其它其它: 制菌霉素制菌霉素(N

16、yotran), 甲肝疫苗甲肝疫苗(Epaxal)國(guó)內(nèi)：國(guó)內(nèi)： 兩性霉素、紫杉醇、阿霉素兩性霉素、紫杉醇、阿霉素25脂質(zhì)體脂質(zhì)體主要功能主要功能n兩性霉素兩性霉素B：毒性問(wèn)題：毒性問(wèn)題n阿霉素：長(zhǎng)循環(huán)，阿霉素：長(zhǎng)循環(huán)，PK，分布，分布n柔紅霉素：柔紅霉素：PK，分布，分布n紫杉醇：過(guò)敏問(wèn)題，紫杉醇：過(guò)敏問(wèn)題，PKn硝酸益康唑：增強(qiáng)透皮性能硝酸益康唑：增強(qiáng)透皮性能關(guān)鍵問(wèn)題關(guān)鍵問(wèn)題n輔料：磷酯、膽固醇等輔料：磷酯、膽固醇等n工藝：工業(yè)化工藝：工業(yè)化/成本；技術(shù)轉(zhuǎn)化成本；技術(shù)轉(zhuǎn)化n包封：硫酸銨包封：硫酸銨/pH梯度法梯度法n穩(wěn)定：化學(xué)穩(wěn)定：化學(xué)/物理物理/生物學(xué)生物學(xué) 輔料，粒度控制輔料，粒度控制2

17、6微微 球球27白蛋白白蛋白- -紫杉醇納米粒紫杉醇納米粒n商品名：商品名：ABRAXANEn2005.1 2005.1 美國(guó)美國(guó)FDAFDA批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市n用于治療用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌。本品適用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化。本品適用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗后或輔助化療療失敗后或輔助化療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌n采用納米粒技術(shù)，可以采用納米粒技術(shù)，可以高出高出50的劑量的劑量30分鐘分鐘采用普通采用普通靜脈插管將紫杉醇釋至體內(nèi)靜脈插管將紫杉醇釋至體內(nèi)n將紫杉醇溶于有毒溶媒將紫杉醇溶于有毒溶媒Cremophor-EL的對(duì)照品的對(duì)照品Taxol使使用前需使用甾體類激素和抗組胺

18、類藥預(yù)先治療以避免過(guò)敏用前需使用甾體類激素和抗組胺類藥預(yù)先治療以避免過(guò)敏反應(yīng)，而且輸注時(shí)間長(zhǎng)達(dá)反應(yīng)，而且輸注時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3小時(shí)小時(shí)。28增加藥物的口服吸收增加藥物的口服吸收n上市藥品中，不溶上市藥品中，不溶/難溶藥物超過(guò)難溶藥物超過(guò)三分之一三分之一n在創(chuàng)新藥中，不溶在創(chuàng)新藥中，不溶/難溶的難溶的超過(guò)一半超過(guò)一半（成藥性？）（成藥性？）n大約有大約有40%的創(chuàng)新藥因?yàn)樯锢枚鹊乳_(kāi)發(fā)失敗的創(chuàng)新藥因?yàn)樯锢枚鹊乳_(kāi)發(fā)失敗n藥劑學(xué)中藥劑學(xué)中40-50%的研究與增加吸收相關(guān)的研究與增加吸收相關(guān)n增加難溶藥物水溶性和吸收的方法很多：成鹽、潛溶劑、增加難溶藥物水溶性和吸收的方法很多：成鹽、潛溶劑、助溶劑、增溶劑、包合物、固體分散體，等等助溶劑、增溶劑、包合物、固體分散體，等等n各種方法都有一定限制范圍各種方法都有一定限制范圍29乳劑與微乳乳劑與微乳依托咪酯（麻醉）依托咪酯（麻醉）前列腺素前列腺素E1（心血管）國(guó)內(nèi)（心血管）國(guó)內(nèi)異丙酚（麻醉）異丙酚（麻醉）棕櫚酸地塞米松（抗炎）棕櫚酸地塞米松（抗炎）氟比洛芬氟比洛芬 -乙氧基乙酯（鎮(zhèn)痛）乙氧基乙酯（鎮(zhèn)痛）氟比洛芬酯氟比洛芬酯西地泮（安定類）西地泮（安定類）脂溶性維生素（維生素類）脂溶性維生素（維生素類）鴉膽子油（腫瘤）國(guó)內(nèi)鴉膽子油（腫瘤）國(guó)內(nèi)30乳劑與微乳乳劑與微乳乳化的三要素：乳化的三要素： 油相、水相、表