臨床試驗中數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析

1、臨床試驗臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析臨床試驗監(jiān)查CRF統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析統(tǒng)計與臨床總結(jié)統(tǒng)計與臨床總結(jié)報告報告SFDA/CDESFDA/CDE批準與上市批準與上市計劃和安排數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理臨床試驗過程臨床試驗過程數(shù)據(jù)管理的目的數(shù)據(jù)管理的目的臨床試驗數(shù)據(jù)管理示意圖臨床試驗數(shù)據(jù)管理示意圖疑問表疑問表答疑表答疑表研究者研究者原始資料原始資料CRCCRFsCDM編寫核查程序找出疑問Query System DBCRA完成病例數(shù)的審查完成病例數(shù)的審查原始資料的核對原始資料的核對CRF填寫情況與數(shù)據(jù)邏輯性核查填寫情況與數(shù)據(jù)邏輯性核查基地基地數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理CRFs雙份錄入雙份錄入DB1DB2M

2、aster ClinicalData DBEpidata , Oracle Clinical, Clintrial, Inform, in-house CDMS 偏離方案和違反方案（偏離方案和違反方案（PDVPDV）v定義：定義：“the definitions of deviations and violations is that a deviation is a small violation and a violation is a big deviation” 即認為偏離方案即認為偏離方案只是輕微的違反方案，而違反方案卻是比較嚴重只是輕微的違反方案，而違反方案卻是比較嚴重的偏離方案。

3、的偏離方案。vPDV分類分類數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容v 隨機化（隨機化（PV）各中心病例入組日期是否符合隨機序列各中心病例入組日期是否符合隨機序列v 主要療效指標主要療效指標基線值及各次訪視的數(shù)值是否缺失，如有缺失得找出原因，是漏基線值及各次訪視的數(shù)值是否缺失，如有缺失得找出原因，是漏填填?未查？樣品丟失？樣品污染？未查？樣品丟失？樣品污染？測定方法是否按規(guī)定的方法？測定方法是否按規(guī)定的方法？基線值是否符合方案入排標準（如有規(guī)定）？基線值是否符合方案入排標準（如有規(guī)定）？v 次要療效指標次要療效指標v 重要的安全性指標重要的安全性指標v 入排標準（入排標準（PV）仔細核對入選受試者的資料是

4、否符合入排標準中的每一項規(guī)定仔細核對入選受試者的資料是否符合入排標準中的每一項規(guī)定 尤其是與療效和安全性評價有重要關(guān)系的指標是否符合入排標準比如：E4II期臨床試驗方案在入選標準第6條中規(guī)定“糖化血紅蛋白（HbA1c）在7.511.0% 之間； ”以及排除標準中規(guī)定“慢性肝臟疾病患者或ALT、AST高于正常上限的1.5倍者；”數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容v 依從性核查依從性核查核查實發(fā)藥量、應(yīng)服藥量、漏用量與收回藥量的關(guān)系是否有邏輯核查實發(fā)藥量、應(yīng)服藥量、漏用量與收回藥量的關(guān)系是否有邏輯矛盾：實發(fā)藥量收回藥量應(yīng)服藥量漏用量實服藥量矛盾：實發(fā)藥量收回藥量應(yīng)服藥量漏用量實服藥量計算依從率是否在計算

5、依從率是否在80120%之間，依從率之間，依從率%實服藥量實服藥量/應(yīng)服藥量應(yīng)服藥量100%。v 時間窗核查時間窗核查 每次訪視是否在規(guī)定的時間窗內(nèi)（每次訪視是否在規(guī)定的時間窗內(nèi)（PD）安全性指標的檢查日期是否在規(guī)定的時間窗內(nèi)（安全性指標的檢查日期是否在規(guī)定的時間窗內(nèi)（PV） 血常規(guī)、血生化、電解質(zhì)、尿常規(guī)血常規(guī)、血生化、電解質(zhì)、尿常規(guī) 心電圖、心電圖、CT、體格檢查等、體格檢查等非安全性指標的檢查日期是否在規(guī)定的時間窗內(nèi)（非安全性指標的檢查日期是否在規(guī)定的時間窗內(nèi)（PD）v 空缺值空缺值未做未做(ND)不適合不適合(NA)不詳不詳(NK)數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容v生命特征生命特征收縮壓和

6、舒張壓是否填反收縮壓和舒張壓是否填反心率和呼吸是否填反心率和呼吸是否填反每次訪視的生命體征指標的變化是否不合常理每次訪視的生命體征指標的變化是否不合常理 身高，不同訪視期間的變化是否過大身高，不同訪視期間的變化是否過大 體重體重 心率心率v心電圖、心電圖、CT等等對缺失的值得確定是未做，還是未填對缺失的值得確定是未做，還是未填治療前后治療前后2次的判斷，同樣的癥狀療前療后臨床意義判次的判斷，同樣的癥狀療前療后臨床意義判斷是否一致，斷是否一致，判斷為異常有臨床意義的需注明異常原因，異常原因的判斷為異常有臨床意義的需注明異常原因，異常原因的字跡是否能夠準確辨識字跡是否能夠準確辨識數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容數(shù)據(jù)

7、核查的內(nèi)容v實驗室檢查（血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、電解質(zhì)）實驗室檢查（血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、電解質(zhì)）檢查醫(yī)生填寫的數(shù)值是否和化驗單上一致；檢查醫(yī)生填寫的數(shù)值是否和化驗單上一致；根據(jù)各自醫(yī)院的正常值范圍核查醫(yī)生對臨床意義的判斷根據(jù)各自醫(yī)院的正常值范圍核查醫(yī)生對臨床意義的判斷是否有明顯出入；是否有明顯出入； 在正常范圍之內(nèi)的指標判斷為異常的在正常范圍之內(nèi)的指標判斷為異常的 明顯超出正常范圍的指標判斷為正常的明顯超出正常范圍的指標判斷為正常的 各次訪視期間前后變化不大，前后臨床意義判斷不一致的各次訪視期間前后變化不大，前后臨床意義判斷不一致的 比如Hb（男性正常范圍是120160），療前是118，研

8、究者判斷為正常，而療后是119判斷為異常無臨床意義的異常有臨床意義的需注明異常原因，異常原因的文字是異常有臨床意義的需注明異常原因，異常原因的文字是否能看清楚否能看清楚數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容v合并用藥合并用藥合并用藥有無違背方案規(guī)定；合并用藥有無違背方案規(guī)定；合并用藥表的數(shù)據(jù)是否和各訪視所填數(shù)據(jù)有矛盾；合并用藥表的數(shù)據(jù)是否和各訪視所填數(shù)據(jù)有矛盾；藥物名稱、適應(yīng)癥用語是否規(guī)范；藥物名稱、適應(yīng)癥用語是否規(guī)范；用藥的次數(shù)及劑量是否正確完整的填寫，劑量需寫上單用藥的次數(shù)及劑量是否正確完整的填寫，劑量需寫上單位位 qd 每日一次每日一次 bid 一日兩次一日兩次tid 一日三次一日三次qid 一日

9、四次一日四次qod 隔日一次隔日一次q4h 每每4小時一次小時一次q6h 每每6小時一次小時一次試驗期間合并用藥結(jié)束時間和是否繼續(xù)的關(guān)系試驗期間合并用藥結(jié)束時間和是否繼續(xù)的關(guān)系 數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容v不良事件不良事件用語是否規(guī)范、填寫是否完整用語是否規(guī)范、填寫是否完整不良事件表中的記錄是否和前面的記錄有矛盾不良事件表中的記錄是否和前面的記錄有矛盾 例如：在訪視例如：在訪視2中，有無發(fā)生不良事件那里打了勾，而不良事中，有無發(fā)生不良事件那里打了勾，而不良事件記錄表中卻沒有記錄不良事件件記錄表中卻沒有記錄不良事件 時間不一致時間不一致v脫落剔除病例脫落剔除病例 中止日期、中止原因是否填寫完整

10、中止日期、中止原因是否填寫完整法規(guī)和指導(dǎo)原則法規(guī)和指導(dǎo)原則v Guideline and Guidance ICH E2: Data management E2a- clinical safety data management: definitions and standards for expedited reporting 臨床安全性數(shù)據(jù)管理：加速報告的定義與標準 E2b- guidance on data elements for transmission of individual case safety reports: availability 個例安全性報告?zhèn)鬟f的數(shù)據(jù)要素 E2

11、c-clinical safety data management: periodic safety update reports for marked drugs 臨床安全性數(shù)據(jù)管理：上市藥品定期安全性更新報告 E2d-post-approval safety data management: definitions and standards for expedited reporting 上市后安全性數(shù)據(jù)管理：快速報告的定義與標準 E2e-pharmacovigilance planning 藥物警戒計劃 Guidance for industry: computerized syste

12、ms used in clinical trials (April 1999) 21 CFR part 11 electronic records; electronic signatures; final rule (March 1997)數(shù)據(jù)管理參考資料數(shù)據(jù)管理參考資料 Take good care of your data, Svend Juul, 2004 ()vVery wise, excellent practical suggestionsExamples for EpiData, SPSS, Stata but useful for any data management an

13、d analysis environment Good Clinical Data Management PracticesVersion 4, September, 2007Society of Clinical Data Management()v Excellent reference for entire fieldv Recommendations for Best Practices and Standard Operating Proceduress (SOPs) Management of data in clinical trials (2rd edition) 臨床試驗數(shù)據(jù)

14、的管理臨床試驗數(shù)據(jù)的管理 Data monitoring in clinical trials (A case studies approach) 臨床試驗數(shù)據(jù)方面的監(jiān)查臨床試驗數(shù)據(jù)方面的監(jiān)查 Practical guide to clinical data management by Susanne Prokscha 臨床數(shù)據(jù)的實用指導(dǎo)臨床數(shù)據(jù)的實用指導(dǎo)論壇論壇 Clinical research forum ()中國臨床研究專業(yè)網(wǎng)中國臨床研究專業(yè)網(wǎng) ()藥物臨床試驗網(wǎng)及論壇藥物臨床試驗網(wǎng)及論壇 (; )生物統(tǒng)計生物統(tǒng)計v相關(guān)的法規(guī)及指導(dǎo)原則相關(guān)的法規(guī)及指導(dǎo)原則v常用的軟件常用的軟件v基本的

15、統(tǒng)計分析方法介紹基本的統(tǒng)計分析方法介紹統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析 非劣效性檢驗、優(yōu)效性檢驗以及等效性檢驗非劣效性檢驗、優(yōu)效性檢驗以及等效性檢驗樣本量的估算樣本量的估算相關(guān)規(guī)范相關(guān)規(guī)范vGeneral Related Guidances SFDA：化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學技：化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學技術(shù)指導(dǎo)原則術(shù)指導(dǎo)原則 ICH E9：Statistical Principles for Clinical Trials ICH E3：Structure and Content of Clinical Study Reports FDA：Clinical Studies Sect

16、ion of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products Content and FormatvDisease Specific Guidances Diabetes Mellitus: Developing Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention 統(tǒng)計分析軟件統(tǒng)計分析軟件 SAS (Statistical Analysis Software) SPSS (Statistical Package for the Social Scien

17、ce ) S-plus Statistica DPS (Data Processing System) Matlab (Matrix Laboratory) Minitab統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計分析方法vII/III期統(tǒng)計分析主要內(nèi)容期統(tǒng)計分析主要內(nèi)容受試者分配、脫落剔除情況描述及分析 對每個中心的病例完成情況進行描述統(tǒng)計 描述不同治療組間的脫落率并對組間的脫落率進行比較 描述脫落病例的信息：脫落原因等 描述統(tǒng)計FAS、PP和SS數(shù)據(jù)集的病例數(shù)情況受試者基本情況及可比性分析 對人口學資料、生命體征、實驗室檢查、體格檢查等基線資料進行統(tǒng)計分析依從性分析有效性分析 對主要療效及次要療效指標進行統(tǒng)計分析安

18、全性分析 對不良事件、實驗室檢查等進行描述統(tǒng)計，必要時做統(tǒng)計學比較不同變量類型的數(shù)據(jù)分析方法選擇因變量自變量數(shù)值變量分類變量有序變量數(shù)值變量相關(guān)分析，多元回歸分析t檢驗,方差分析，協(xié)方差分析，多元回歸分析相關(guān)分析，多元回歸分析分類變量t檢驗,方差分析，logistic回歸分析,判別分析，聚類分析c2檢驗，logistic回歸分析c2檢驗有序變量方差分析，logistic回歸分析,判別分析，聚類分析c2檢驗，logistic回歸分析相關(guān)分析，c2檢驗生存時間生存分析不同研究設(shè)計和數(shù)據(jù)類型的數(shù)據(jù)分析方法選擇研究設(shè)計類型變量類型兩組比較兩組以上比較實驗前后比較重復(fù)測量兩變量間的聯(lián)系重 復(fù) 測 量的方差分析線 性 回 歸 ，Pearson相關(guān)系數(shù) 數(shù)值變量 t檢驗方差分析配對t檢驗 分類變量 c2檢驗c2檢驗配對c2檢驗列聯(lián)表相關(guān)系數(shù) 有序變量M a n n -Whitne y 秩和檢驗K r u s k a l -Wallis分析Wilcoxon秩