乳腺癌晚期患者的免疫治療研究進(jìn)展

1、乳腺癌晚期患者的免疫治療研究進(jìn)展摘要生物免疫療法是利用生物制劑和生物技術(shù)對(duì)患者體內(nèi)采集的免疫細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)并適量擴(kuò)增，而后回輸?shù)街粱颊唧w內(nèi)發(fā)揮抗月中瘤和增強(qiáng)機(jī)體自身免疫功能的目的。隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和免疫學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，生物免疫技術(shù)逐漸成為治療乳腺癌晚期患者的成熟治療方式，目前應(yīng)用較多的免疫療法包括CIK免疫療法、MDX-H210免疫療法、月中瘤疫苗免疫療法、DC免疫療法和EGFR免疫療法，生物免疫療法有效克服了傳統(tǒng)手術(shù)、放療和化療三大治療方式“不徹底、易轉(zhuǎn)移、副作用大”的缺點(diǎn)，成為了月中瘤治療的第四種模式，是二十一世紀(jì)月中瘤綜合治療模式中不可缺少的-種治療手段。關(guān)鍵詞乳腺癌，免疫

2、治療，免疫功能，自身免疫乳腺癌是女性最常見的月中瘤之一，被稱為“女性殺手”，嚴(yán)重威脅著女性朋友的健康。相關(guān)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)1-2,近幾年來乳腺癌的臨床發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐漸增高趨勢，很多患者發(fā)現(xiàn)癥狀到院就診時(shí)，病情已經(jīng)到中晚期。目前對(duì)晚期乳腺癌的治療方法主要還是以手術(shù)、放療、化療為主3。但手術(shù)治療后的創(chuàng)傷不易恢復(fù)；放療在殺滅月中瘤組織的同時(shí)對(duì)患者的免疫及造血系統(tǒng)造成了嚴(yán)重的傷害；化療本身就有毒副作用4。生物免疫治療作為第四種治療月中瘤的治療方法，具有療效滿意和不良反應(yīng)低的特點(diǎn)，現(xiàn)綜述如下：1免疫治療乳腺癌概況生物免疫治療方法在臨床上主要是指利用生物制劑和生物技術(shù)對(duì)患者體內(nèi)采集的免疫細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)并

3、適量擴(kuò)增，而后回輸?shù)街粱颊唧w內(nèi)發(fā)揮抗月中瘤和增強(qiáng)機(jī)體自身免疫功能的目的5-60其臨床應(yīng)用的主要優(yōu)勢在于：在手術(shù)治療后應(yīng)用生物免疫療法能夠使患者快速恢復(fù)，降低手術(shù)對(duì)患者造成的損傷，提高患者機(jī)體免疫力和治療預(yù)后效果，同時(shí)能夠徹底清除術(shù)后微小殘余月中瘤細(xì)胞，防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移7;生物免疫療法與放化療聯(lián)合應(yīng)用能夠顯著性加強(qiáng)化療敏感性治療效果并減輕放療副作用，利用患者自體的免疫細(xì)胞進(jìn)行治療能夠從根本上提高患者本身的抗癌能力，故能從根本上節(jié)制了月中瘤的生長，延長了患者的生存期網(wǎng)02免疫療法研究進(jìn)展隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和免疫學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，生物免疫技術(shù)逐漸成為治療乳腺癌晚期患者的成熟治療方式，在相

4、關(guān)實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上9-10,有很多生物免疫技術(shù)已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床治療中并取得了滿意的臨床效果，比較成熟的免疫療法包括CIK免疫療法、MDX-H210免疫療法、月中瘤疫苗免疫療法、DC免疫療法和EGFR免疫療法，現(xiàn)分別綜述如下。2.1CIK免疫療法治療乳腺癌概況多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）屬于人體免疫細(xì)胞中的-種，可以由多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生，不但具有T淋巴細(xì)胞的抗癌功能，還具有NK細(xì)胞的MHC限制性抑癌能力，現(xiàn)已在多種惡性月中瘤（乳腺癌、腸癌和胃癌等）的免疫治療中得到廣泛應(yīng)用11。多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞主要包括CD3+CD56+和CD3+CD8+的T細(xì)胞，其抗癌活性明顯高于淋巴因子激

5、活的殺傷細(xì)胞（LAKcell）,WeiLiu,MingxiaZhai,ZongyinWuetal在文獻(xiàn)研究中12對(duì)46例老年晚期乳腺癌患者進(jìn)行研究，觀察組患者經(jīng)過常規(guī)化療+CIK方法治療后，臨床有效率達(dá)到73.9%,明顯高于對(duì)照組療效結(jié)果（P0.05）,另外，觀察組患者在治療后，其體內(nèi)的總T淋巴細(xì)胞（CD3+）、T輔助細(xì)胞（CD3+/CD4+）、T抑制細(xì)胞（CD3+/CD8+）和NK細(xì)胞（CD3-/CDl6+CD56+）水平也明顯優(yōu)于對(duì)照組統(tǒng)計(jì)結(jié)果（P0.05）,由此可以推斷出在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用CIK免疫療法對(duì)提高老年晚期乳腺癌患者的臨床效果具有重要的意義，CIK療法的引入不但提高了患者的免

6、疫功能，而且不會(huì)產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，值得在臨床上推廣應(yīng)用。2.2 MDX-H210免疫療法治療乳腺癌概況雙特異性單克隆抗體（MDX-H210）包括兩個(gè)能夠和不同的抗原決定簇發(fā)生特異性結(jié)合的單克隆抗體片段，不但能夠與月中瘤細(xì)胞相關(guān)抗原（如HER-2）結(jié)合，還能夠與血液循環(huán)中具有免疫效應(yīng)細(xì)胞的受體（例如FcgammaRI（CD64）和FcgammaRE（CDl6）等）結(jié)合13,因此，雙特異性單克隆抗體不但能夠?qū)υ轮辛黾?xì)胞進(jìn)行選擇性識(shí)別，還能將人體血液循環(huán)中的免疫效應(yīng)細(xì)胞（例如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和多形核粒細(xì)胞等）誘導(dǎo)至月中瘤部位，使其發(fā)揮月中瘤活性。Mittendorf,E.A.,Clifton,G

7、.T.,Holmes,J.P.etal文獻(xiàn)研究中14在G-CSF治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用MDX-H210免疫治療方法對(duì)HER-2/neu高表達(dá)的IV期乳腺癌（晚期乳腺癌中的-種）患者進(jìn)行治療，在治療過程中，患者只表現(xiàn)出微弱的寒戰(zhàn)、發(fā)熱和血象改變等不良反應(yīng)。治療過程中加大MDX-H210的劑量（血漿濃度增至1mg/ml）,此時(shí)，監(jiān)測結(jié)果顯示患者骨髓中效應(yīng)細(xì)胞的FegammaR被靶向的飽和度超過50%,沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)正常組織的毒副作用。另外，研究中還通過免疫組化方法分析了癌組織切片中浸入大量單核細(xì)胞和多形核粒細(xì)胞，結(jié)果顯示患者外周血中TNF-a、IL-6、G-CSF等細(xì)胞因子的含量水平出現(xiàn)顯著性加大。在治療進(jìn)

8、行至第二天時(shí)，患者體內(nèi)單核細(xì)胞的數(shù)量及其免疫吞噬的能力大大增強(qiáng)。這些結(jié)果都顯示了G-CSF與MXD-H210的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)乳腺癌晚期患者具有顯著性的作用效果。2.3 月中瘤疫苗免疫療法治療乳腺癌概況月中瘤疫苗是通過人工的方法對(duì)抗原物質(zhì)進(jìn)行修飾和強(qiáng)化，從而達(dá)到有效識(shí)別機(jī)體的免疫系統(tǒng)和激活免疫效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生抗月中瘤活性的目的15o雖然很多的疫苗還處于臨床試驗(yàn)階段，但月中瘤疫苗免疫療法已被認(rèn)為是治療乳腺癌的理想手段，目前大約有超過-千種的月中瘤抗原獲得成功分離，其中不乏對(duì)乳腺癌的特異性抗原，相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示16,在30例通過Her-2/neu蛋白疫苗接種后的晚期乳腺癌患者中，有27例（90.0%）患

9、者體內(nèi)檢測到er-2/neu特異性的T細(xì)胞免疫，有25例（83.3%）患者體內(nèi)檢測到Her-2/neu特異性IgG球蛋白，所有患者在治療過程中沒有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。2.4 DC免疫療法治療乳腺癌概況樹突狀細(xì)胞（DC）在臨床上是目前已知的具有最強(qiáng)功能的專職抗原提呈細(xì)胞，相關(guān)文獻(xiàn)研究17表明DC在啟動(dòng)細(xì)胞免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。最近幾年，有學(xué)者18應(yīng)用GMCSF聯(lián)合IL4等細(xì)胞因子從患者外周血單核細(xì)胞中對(duì)DC進(jìn)行誘導(dǎo)和擴(kuò)增，繼而利用人工合成的月中瘤相關(guān)抗原沖擊DC,或者通過基因轉(zhuǎn)染和瘤細(xì)胞雜交等方法讓DC加載抗原，將其轉(zhuǎn)化為為DC疫苗。Lekka,E.,Gritzapis,A.D.,Perez

10、,S.A.etal在文獻(xiàn)研究中19用Her.2/neu多肽體外沖擊致敏DC,再重新輸入到經(jīng)過化療的晚期乳腺癌患者體內(nèi)，取得了滿意的臨床效果。2.5 EGFR免疫療法治療乳腺癌概況酪氨酸激酶抑制劑能夠?qū)GFR胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的自身磷酸化產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，阻斷通過EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，進(jìn)而發(fā)揮抑制月中瘤細(xì)胞增殖的作用。最近的一項(xiàng)R期臨床研究結(jié)果顯示20,酪氨酸激酶抑制劑對(duì)多種EGFR過度表達(dá)的惡性月中瘤患者(包括晚期乳腺癌患者和胃癌患者等)均有滿意的臨床效果。另有，一項(xiàng)關(guān)于Iressa聯(lián)合赫賽汀治療Her-2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期臨床研究結(jié)果顯示，酪氨酸激酶抑制劑也能夠通過抑

11、制EGFR的酪氨酸激酶的活性進(jìn)而抑制Her.2的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而提高赫賽汀的療效，即使對(duì)赫賽汀耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍有效。3總結(jié)與展望生物免疫治療方法治療晚期乳腺癌具有滿意的臨床療效和較高的安全性，能夠幫助晚期乳腺癌患者從手術(shù)后的創(chuàng)傷中快速恢復(fù)，并且能夠緩解化療過程中的各種不良反應(yīng)。將生物免疫療法更完美地與其他療法(手術(shù)治療、化療和放療等)聯(lián)合應(yīng)用治療晚期乳腺癌是未來研究發(fā)展的方向，目前有很多臨床研究數(shù)據(jù)都表明：在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上加用生物免疫療法，治療后不但能夠有效清除手術(shù)殘余的微小病灶，而且能夠?qū)⒀夯蛄馨脱h(huán)中游離的癌細(xì)胞徹底清除，達(dá)到預(yù)防月中瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的目的。另外，晚期乳腺癌患者在通過生

12、物免疫療法治療后，還提高了患者的抗月中瘤等免疫功能，有效避免術(shù)后感染?？傊?，生物免疫療法有效克服了傳統(tǒng)手術(shù)、放療和化療三大治療方式“不徹底、易轉(zhuǎn)移、副作用大”的缺點(diǎn)，成為了月中瘤治療的第四種模式，是二十-世紀(jì)月中瘤綜合治療模式中不可缺少的-種治療手段。參考文獻(xiàn)1 ShihYC,EltingLS,PavluckAetal.Immunotherapyintheinitialtreatmentofnewlydiagnosedcancerpatients:utilizationtrendandcostprojectionsfornon-Hodgkinslymphoma,metastaticbreast

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