關(guān)注相胰島素釋

1、3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科1關(guān)注相胰島素釋放和B細(xì)胞功能郝清順棗莊市立醫(yī)院3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科2糖尿病海嘯，肆虐全球糖尿病海嘯，肆虐全球中國(guó)所在的亞太地區(qū)將是糖尿病增加最大的地區(qū) 2000年，2010年糖尿病患者人數(shù)（百萬(wàn)）及增長(zhǎng)百分比（）3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科3ADA2010年診斷標(biāo)準(zhǔn) 正常IFG or IGT 糖尿病空腹血糖100mg/dlIFG空腹100-125mg/dl空腹126mg/dl2h140mg/dl IGT 2h 140199mg/dl2h 200mg/dl隨機(jī)餐后血糖 200mg/dl+糖尿病癥狀糖化血紅蛋白5.7%to6.4%

2、(CHD)6.5%（DR)3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科4糖尿病前期的自然史3-5年，25%發(fā)展為糖尿病50%仍為IGT或IFG25%恢復(fù)正常3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科52型糖尿病的兩種缺陷基因基因胰島素抵抗 脂毒性B細(xì)胞功能缺陷/衰竭 IFG+-環(huán)境肝臟外周IGT2型糖尿病+-環(huán)境如果如果B細(xì)胞功能沒(méi)有遺傳易感性，糖尿病不會(huì)發(fā)生細(xì)胞功能沒(méi)有遺傳易感性，糖尿病不會(huì)發(fā)生3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科6GLU代謝ATPK磺脲類磺脲類受體受體鉀離子鉀離子通道通道鈣離子鈣離子通道通道CaGLU胰島素胰島素GLP-1ACATPCAMP糖皮質(zhì)激素3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)

3、分泌科7正常的胰島素呈雙時(shí)相分泌正常的胰島素呈雙時(shí)相分泌 糖尿病學(xué)糖尿病學(xué)許曼音許曼音, 2004;64-65血漿胰島素（血漿胰島素（m U/L）靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相第一時(shí)相：快速分泌相第二時(shí)相：延遲分泌相第二時(shí)相：延遲分泌相0.5-1.00.5-1.0分鐘后出現(xiàn)分鐘后出現(xiàn)持續(xù)持續(xù)5-105-10分鐘后下降分鐘后下降非生理，臨床意義相當(dāng)于早相非生理，臨床意義相當(dāng)于早相3030分鐘后出現(xiàn)分鐘后出現(xiàn)緩慢但持久的分泌峰緩慢但持久的分泌峰非生理，臨床意義相當(dāng)于晚相非生理，臨床意義相當(dāng)于晚相10010080806060404020200 00 03

4、03060609090第一時(shí)相第一時(shí)相第二時(shí)相第二時(shí)相3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科8口服葡萄糖的胰島素釋放曲線胰島素水平胰島素水平早期分泌相早期分泌相晚期分泌相晚期分泌相3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科9早相胰島素分泌的意義抑制脂肪酸從脂肪組織流出抑制肝糖產(chǎn)生3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科10狗的肝糖生成受胰島素和胰高糖素調(diào)節(jié) 肝竇胰島素水平肝竇胰島素水平肝糖凈輸出肝糖凈輸出肝糖凈輸出肝糖凈輸出肝竇胰高糖素肝竇胰高糖素3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科11靜脈葡萄糖的反應(yīng)胰島素的變化胰島素的變化TIMEIFG常見(jiàn)胰島常見(jiàn)胰島素分泌模式素分泌模式正常正常1相胰島素分泌

5、快相胰島素分泌快速、持續(xù)，停止輸速、持續(xù)，停止輸糖突然停止糖突然停止1相分泌不存在，隨相分泌不存在，隨后比正常人更快速后比正常人更快速的胰島素分泌，停的胰島素分泌，停止后仍分泌止后仍分泌3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科12空腹血糖和1相胰島素釋放的關(guān)系1相胰島素的反應(yīng)相胰島素的反應(yīng)空腹血糖（空腹血糖（mg/dl）3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科132型糖尿病、IGT患者脈沖式胰島素分泌缺陷脈沖式胰島素分泌缺陷可導(dǎo)致胰島素作用缺陷，特別在肝臟中（肝臟胰島素抵抗）。在進(jìn)餐開(kāi)始時(shí)，胰島素水平輕微下降，即可顯著增加肝糖輸出。3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科14肝臟在高血糖中的作用IF

6、G:由于胰島素對(duì)內(nèi)源性葡萄糖由于胰島素對(duì)內(nèi)源性葡萄糖生成抑制生成抑制 減弱，肝臟胰島素減弱，肝臟胰島素抵抗和胰島素介導(dǎo)促進(jìn)肝糖攝抵抗和胰島素介導(dǎo)促進(jìn)肝糖攝取的作用下降。取的作用下降。IGT：胰島素分泌延遲導(dǎo)致高糖胰島素分泌延遲導(dǎo)致高糖（包括增加的肝糖輸出），外周（包括增加的肝糖輸出），外周的胰島素抵抗會(huì)使餐后高血糖時(shí)的胰島素抵抗會(huì)使餐后高血糖時(shí)間延長(zhǎng)，特別是同事存在肝臟和間延長(zhǎng)，特別是同事存在肝臟和肝外胰島素抵抗肝外胰島素抵抗3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科15機(jī)體血糖代謝調(diào)節(jié)圖示機(jī)體血糖代謝調(diào)節(jié)圖示胰島素胰島素/胰高糖素胰高糖素/肝糖輸出之間肝糖輸出之間的反饋環(huán)的反饋環(huán)3/22/202

7、2棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科16早期胰島素分泌缺失能減輕對(duì)肝糖生成抑制作用肝糖產(chǎn)生肝糖產(chǎn)生 mg/min-kg3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科17IGT和2型糖尿病空腹和餐后胰高糖素水平升高3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科18Adapted from Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381血漿胰島素血漿胰島素正常對(duì)照正常對(duì)照omol/lomol/lFmol/lFmol/l2 2型糖尿病型糖尿病血漿胰高糖素血漿胰高糖素T2DMT2DM患者存在早相缺失與餐后胰高糖素異常升高患者存在早相缺失與餐后胰高糖素異常升高3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科19

8、腸促胰島素作用結(jié)論：人體內(nèi)存在一種腸道分泌可以放大葡萄糖刺激胰島素分泌的激素（結(jié)論：人體內(nèi)存在一種腸道分泌可以放大葡萄糖刺激胰島素分泌的激素（GLP-1)3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科202型糖尿病患者腸促胰島素作用減弱血漿葡萄糖濃度（mg/DL)分鐘血漿葡萄糖濃度（mg/DL)正常對(duì)照正常對(duì)照2型糖尿病型糖尿病3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科21早相缺失是導(dǎo)致餐后高血糖的主要原因之一早相缺失是導(dǎo)致餐后高血糖的主要原因之一胰島素早相分泌缺失胰島素早相分泌缺失HGPHGP相對(duì)增加相對(duì)增加胰高糖素分胰高糖素分泌不受抑制泌不受抑制餐后血糖升高餐后血糖升高胰高糖素升糖胰高糖素升糖作用不受

9、抑制作用不受抑制腸促胰島素作用下降腸促胰島素作用下降3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科222 2型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程胰島素分泌缺陷決定糖尿病的發(fā)生發(fā)展胰島素分泌缺陷決定糖尿病的發(fā)生發(fā)展DeFronzo & Felber Diabetes 37:667-687, 1988Metabolism 39:1068-75, 1990胰島素介導(dǎo)胰島素介導(dǎo)下的葡萄糖下的葡萄糖攝取量攝取量血糖濃度血糖濃度(mg/dl)(mg/dl)胰島素分泌胰島素分泌( (U/ml)U/ml)胰島素敏感性胰島素敏感性 Lean NGT Lean NGT 正常健康人正常健康人 OB NGT OB N

10、GT 肥胖健康人肥胖健康人 OB-IGT OB-IGT 肥胖肥胖IGTIGT人群人群 OB-Diab Hi INS OB-Diab Hi INS 肥胖糖尿病肥胖糖尿病患者合并高胰島素血癥患者合并高胰島素血癥 OB-Diab Lo INS OB-Diab Lo INS 肥胖糖尿病肥胖糖尿病患者合并低胰島素血癥患者合并低胰島素血癥3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科232型糖尿病一級(jí)親屬的B細(xì)胞功能缺陷3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科24進(jìn)餐的量和時(shí)間決定餐后持續(xù)時(shí)間恢復(fù)餐前血糖值的時(shí)間（恢復(fù)餐前血糖值的時(shí)間（h）百分比為總卡路里的量百分比為總卡路里的量3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌

11、科25糖毒性和脂毒性的葡萄糖胺假說(shuō)葡萄糖胺升高葡萄糖胺升高葡萄糖葡萄糖游離脂游離脂肪酸肪酸葡萄糖葡萄糖游離脂游離脂肪酸肪酸其他通路其他通路B細(xì)胞分泌減少細(xì)胞分泌減少肌肉脂肪肌肉脂肪IR3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科261相分泌缺陷和餐后血糖升高的臨床相關(guān)性3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科27Study I:高糖鉗夾高糖鉗夾基線基線0-10 min0-10 min10-150 min10-150 min血漿胰島素（血漿胰島素（uU/mluU/ml）基線基線0-10 min0-10 min10-150 min10-150 min 肝糖輸出肝糖輸出（mg/kg.minmg/kg.min

12、）N=6,N=6,健康年輕人交叉進(jìn)行高糖鉗夾實(shí)驗(yàn)健康年輕人交叉進(jìn)行高糖鉗夾實(shí)驗(yàn)Study II:I相缺失相缺失Study III: :模擬胰島素的雙相分泌模擬胰島素的雙相分泌早相缺失導(dǎo)致肝糖輸出相對(duì)增加P0.01 VS study I and study III ，十十 P0.05 VS study I and study III3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科28在在T2DMT2DM患者，肝糖輸出相對(duì)增加是餐后血糖升高患者，肝糖輸出相對(duì)增加是餐后血糖升高 的重要原因之一的重要原因之一mg/kg/minmg/kg/minmg/kg/minmg/kg/min分鐘分鐘健康人群（健康人群（N=

13、7N=7）和）和2 2型尿病型尿病血糖出現(xiàn)總量血糖出現(xiàn)總量mg/kg/minmg/kg/min肝糖輸出相對(duì)增加肝糖輸出相對(duì)增加AII P 0.05AII P 0.05(N=13)(N=13)口服葡萄糖后測(cè)試口服葡萄糖后測(cè)試健康人群健康人群2 2型糖尿病型糖尿病周圍組織葡萄糖攝取總量周圍組織葡萄糖攝取總量健康人群健康人群2 2型糖尿病型糖尿病236+45236+45- -122+32122+32- -mg/kgmg/kg分鐘分鐘糖負(fù)荷后導(dǎo)致的血糖糖負(fù)荷后導(dǎo)致的血糖健康人群健康人群2 2型糖尿病型糖尿病健康人群健康人群2 2型糖尿病型糖尿病3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科29異常的1相分泌和餐后血糖升高的后果PPG增加l變異l微血管疾病和不良妊娠結(jié)局lASVD危險(xiǎn)因素l不良心血管終點(diǎn)事3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科30血糖控制獲益？n 大慶研究再添碩果：糖耐量異常（IGT）患者接受6年生活方式干預(yù)，可使20年內(nèi)嚴(yán)重威脅視力的視網(wǎng)膜病變發(fā)生率降低47%，這得益于糖尿病發(fā)病率的顯著降低。n即使在顯性糖尿病，早期治療仍能減少微血管和大血管并發(fā)癥3/22/2022棗莊市立醫(yī)院內(nèi)分泌科31FBG和PPG的相對(duì)貢獻(xiàn)因A1C的范圍而不同1008060402010.2FPGP