非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制

1、.DOC格式論文，方便您的復(fù)制修改刪減非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制（作者:_單位: _郵編: _）【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝NAFLD(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種無(wú)過(guò)量飲酒史的以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征，疾病譜隨病程的進(jìn)展而表現(xiàn)不一，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化1。在1986年Schaffner和Thaler等人考慮到這類疾病的病變譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化，建議稱之為NAFLD后被人們廣泛接受2。早期研究認(rèn)為，NAFLD預(yù)后良好，進(jìn)展緩慢，或不進(jìn)展。近來(lái)

2、研究顯示，約20%的NASH患者可進(jìn)展為肝硬化，其中30%40%患者死于肝相關(guān)疾病，部分發(fā)生亞急性肝衰竭和肝細(xì)胞肝癌3。Dixon等4對(duì)105例嚴(yán)重肥胖患者行臨床生化和組織學(xué)檢查，結(jié)果顯示26例(25%)患者有NASH，其中11例(42%)發(fā)生嚴(yán)重的肝纖維化。這些患者的患病危險(xiǎn)性與中等量飲酒者相似，說(shuō)明NAFL在嚴(yán)重肥胖患者中很常見(jiàn)，并可進(jìn)展為肝硬化和肝功能衰竭。致病因子通過(guò)以下機(jī)制誘發(fā)5:()游離脂肪酸()輸送入肝過(guò)多,進(jìn)而肝細(xì)胞對(duì)的攝取及用于合成甘油三酯相繼增多,最終造成肝內(nèi)脂肪蓄積。()肝細(xì)胞合成增加或從碳水化合物轉(zhuǎn)化為增多,當(dāng)肝細(xì)胞合成能力超過(guò)其分泌能力時(shí),則誘致。()脂肪酸在肝細(xì)胞線

3、粒體內(nèi)氧化利用減少,肝細(xì)胞通過(guò)加速合成以防細(xì)胞內(nèi)脂肪酸蓄積中毒,誘發(fā)。()低密度脂蛋白()合成或分泌障礙,引起排泄減少,從而導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪蓄積形成。1988年，NAFLD的“2次打擊”假說(shuō)被提出。當(dāng)時(shí)“第1次打擊”是指脂肪儲(chǔ)積;“第2次打擊”是指氧應(yīng)激和異常的細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝臟的壞死性炎癥和纖維化。而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，隨著胰島素抵抗發(fā)病率的增高和胰島素抵抗藥物對(duì)肝臟脂肪儲(chǔ)積的改善，表明胰島素抵抗可能才是真正的“第1次打擊”6。1 胰島素抵抗與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系胰島素抵抗是指外周組織對(duì)胰島素的敏感性及反應(yīng)性降低，胰島素的生物學(xué)效應(yīng)下降。Samuel等通過(guò)建立高脂大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和糖

4、代謝紊亂是大鼠非酒精性脂肪肝病發(fā)生過(guò)程中的始動(dòng)和重要因素，并且也與非酒精性脂肪肝病的預(yù)后有關(guān)，提示胰島素抵抗不僅是首次打擊也是二次打擊7。胰島素抵抗與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)，這不僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證，最近的幾個(gè)臨床研究亦發(fā)現(xiàn)幾乎所有的NAFLD病人都既存在外周胰島素抵抗又存在肝臟胰島素抵抗，且不依賴于糖尿病或糖耐量受損及肥胖。此外，NAFLD中代謝綜合征的組分如中心性肥胖、高血壓、高甘油血癥及2型糖尿病的發(fā)生率甚高，NAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)8。胰島素在NAFLD發(fā)生中的作用與調(diào)節(jié)脂肪生成的轉(zhuǎn)錄因子甾體調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP1)有關(guān)。SREBPI是調(diào)節(jié)肝臟脂肪合成有關(guān)的

5、酶，包括脂肪合成酶(FAS)、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和3磷酸甘油酞基轉(zhuǎn)移酶(GPAT)等活性和表達(dá)的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其過(guò)度表達(dá)可使FAS、ACC等的mRNA水平升高，從而導(dǎo)致TG含量升高，促進(jìn)脂肪變性發(fā)生。SREBP1的表達(dá)受胰島素調(diào)節(jié)9。胰島素抵抗時(shí)，由于胰島素對(duì)脂肪分解的抑制作用減弱(主要與胰島素對(duì)脂蛋白脂酶合成的刺激作用下降有關(guān))，脂肪組織脂解大于合成，儲(chǔ)脂能力下降，從而造成脂肪的異位沉積，包括肝臟、肌肉和胰島等。而肝臟的脂肪沉積使肝臟對(duì)額外的打擊(如活性氧)易于發(fā)生更嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷。另一方面，胰島素抵抗引起FFA增加，肝臟氧化應(yīng)激水平增強(qiáng)。這主要是通過(guò)損傷線粒體及誘導(dǎo)微粒體過(guò)度

6、表達(dá)CYP2El來(lái)實(shí)現(xiàn)的。FFA水平升高不僅促進(jìn)NAFLD發(fā)生，還可刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增多而產(chǎn)生或加重高胰島素血癥，并使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用降低及促使肝糖異生，使肝葡萄糖輸出增加，進(jìn)一步加重胰島素抵抗。另一方面，異位脂質(zhì)沉積(包括脂肪肝)亦可加重胰島素抵抗。國(guó)內(nèi)外均有研究表明使用胰島素增敏劑如二甲雙胍、羅格列酮可以改善脂肪肝患者的肝功能及降低甘油三酯，并有組織學(xué)改善。美國(guó)NairS等10使用二甲雙胍治療脂肪肝患者三個(gè)月后，肝臟生化指標(biāo)、肝組織學(xué)炎癥、壞死、纖維化及胰島素敏感性均有所好轉(zhuǎn)，但繼續(xù)到六個(gè)月時(shí)，生化指標(biāo)、胰島素敏感性又出現(xiàn)反復(fù)。使用羅格列酮治療脂肪肝可以改善肝臟組織學(xué)的臨

7、床實(shí)驗(yàn)也有報(bào)道11。2 游離脂肪酸(FFA)FFA是機(jī)體的一個(gè)主要供給能量的來(lái)源,貯存于脂肪組織細(xì)胞中的甘油三酯分解可提供大量的FFA。FFA代謝途徑一是供肌肉細(xì)胞利用，二是被肝臟攝取，再合成為甘油三酯，組成VLDL或氧化為乙酰輔酶A。血漿FFA上升表示脂肪動(dòng)員加強(qiáng)。胰島素可以抑制FFA的產(chǎn)生，如果這種抑制發(fā)生缺陷，就會(huì)造成餐后有更多的FFA輸入肝臟，F(xiàn)FA和甘油三酯是肝臟VLDL的主要來(lái)源。當(dāng)IR導(dǎo)致葡萄糖攝取和FFA的抑制都減弱時(shí)，就可使肝臟合成和分泌VLDL和甘油三酯的量增加。IR時(shí)TNF水平增高，TNF可通過(guò)抑制脂蛋白脂酶(LPL)，在抑制脂肪細(xì)胞對(duì)外源性脂質(zhì)攝入的同時(shí)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)

8、脂肪分解升高FFA12。3 氧應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化氧應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化損傷在脂肪肝的形成和發(fā)展過(guò)程中起重要作用，是脂肪肝受到第二次打擊進(jìn)一步發(fā)展的重要因素13。活性氧即反應(yīng)性氧（ROS）是分子氧在氧化過(guò)程中形成的中間產(chǎn)物，包括超氧陰離子、過(guò)氧化氫、羥自由基以及有高活性的三線態(tài)氧和單線態(tài)氧，ROS對(duì)組織有強(qiáng)大的破壞作用，它可以氧化大分子物質(zhì)引起多聚不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)、DNA損害。過(guò)多的活性氧還可損傷線粒體，反過(guò)來(lái)影響游離脂肪酸代謝，進(jìn)一步加重肝臟的脂質(zhì)蓄積。并且氧應(yīng)激還可以誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450E1在肝細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)從而產(chǎn)生自由基導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化的損害反應(yīng)14。脂質(zhì)過(guò)氧化是指自由基與不飽和脂肪酸氧化分解成

9、各種產(chǎn)物的復(fù)雜過(guò)程，既破壞生物膜的結(jié)構(gòu)與功能，又形成一系列脂質(zhì)自由基及降解產(chǎn)物丙二醛(MDA)和4hydroxynonenal等；這些物質(zhì)可進(jìn)一步使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，形成Mallory小體，并誘發(fā)免疫反應(yīng)、趨化中性粒細(xì)胞、導(dǎo)致炎細(xì)胞浸潤(rùn)。4 細(xì)胞因子內(nèi)毒素和某些內(nèi)毒素誘導(dǎo)生成的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子、IL6等可直接或間接地對(duì)肝細(xì)胞造成損害，如通過(guò)對(duì)中性白細(xì)胞的趨化作用造成肝細(xì)胞損傷和肝纖維化。在NASH患者中這些細(xì)胞因子的釋放可能與以下幾種因素有關(guān):單核巨噬細(xì)胞功能異常;氧化應(yīng)激反應(yīng)所致細(xì)胞因子的異常表達(dá);脂肪組織直接釋放，如腫瘤壞死因子;腸道細(xì)菌過(guò)度增殖15，16。有研究表明，肥胖個(gè)體的

10、脂肪組織和肌肉組織中TNFa表達(dá)增加，并與體重指數(shù)(BMI)、空腹血漿胰島素水平呈正相關(guān)，TNFa能誘導(dǎo)產(chǎn)生高胰島素血癥；而減輕體重后，體內(nèi)脂肪組織中TNFa的生成減少，機(jī)體胰島素敏感性亦同時(shí)改善17。TNFa可通過(guò)抑制脂蛋白脂酶活性，促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪分解，使FFA水平升高，而FFA濃度與血漿胰島素濃度密切關(guān)聯(lián)。FFA的短期升高可增加空腹基礎(chǔ)胰島素分泌及葡萄糖刺激的胰島素分泌，而其長(zhǎng)期升高則表現(xiàn)為基礎(chǔ)高胰島素分泌和葡萄糖刺激的胰島素分泌障礙。FFA通過(guò)影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的蛋白，抑制胰島素受體底物1（IRS1）的表達(dá)與酪氨酸磷酸化，從而降低組織器官對(duì)胰島素的敏感性，參與IR的發(fā)生。Cres

11、po18觀察到，TNFa和其受體p55在非酒精性脂肪肝中表達(dá)增加與其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而且TNFa誘導(dǎo)肝細(xì)胞線粒體UCP2基因表達(dá)，后者可抑制線粒體內(nèi)ATP的生成，導(dǎo)致細(xì)胞壞死。IL6能降低胰島素受體底物1(IRS1)酪氨酸磷酸化，從而使胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，引發(fā)IR19。另外，IL6可通過(guò)瘦素參與IR的發(fā)生，肥胖個(gè)體對(duì)瘦素受體不敏感，使其抑制胰島細(xì)胞分泌胰島素的作用降低，而致高胰島素血癥、IR，進(jìn)一步誘發(fā)或加重NASH。5 瘦素瘦素是由Ob基因編碼，脂肪組織分泌的肽類激素。人類瘦素主要由白色脂肪組織分泌，棕色脂肪、骨骼肌、胃粘膜、胎盤等組織分泌量少。瘦素分泌受許多因素影響，其中胰島素、腎上腺素

12、、雌二醇、白細(xì)胞介素1（interleukin，ILl）腫瘤壞死因子（tumor necrosis facter，TNF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1以及進(jìn)食、體脂肪增加均促進(jìn)瘦素分泌，而睪酮B腎上腺素能受體阻滯劑及禁食均抑制瘦素分泌。瘦素的主要作用是調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪的穩(wěn)定20。當(dāng)外周脂肪增多時(shí)，血中瘦素水平升高，在外周通過(guò)抑制乙酰輔酶A羧化酶，來(lái)抑制脂肪合成；在中樞通過(guò)JAKSTAT系統(tǒng)，作用于下丘腦，通過(guò)抑制神經(jīng)肽Y產(chǎn)生及促進(jìn)促黑色素細(xì)胞刺激素的釋放，引起食欲下降、攝食減少。瘦素通過(guò)作用于下丘腦的瘦素受體，抑制神經(jīng)肽YmRNA的表達(dá)，導(dǎo)致攝食減少和能量消耗增加，使胰島素的分泌也降低，繼而也減少瘦素的釋

13、放21。瘦素還可以調(diào)節(jié)腎上腺素、生長(zhǎng)激素、甲狀腺素的分泌，促進(jìn)生殖、造血、免疫及血管增生，并且具有排鈉利尿作用。瘦素還參與肝臟糖及脂肪的代謝調(diào)節(jié)。通過(guò)對(duì)瘦素受體基因突變大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，瘦素不能正常發(fā)揮作用時(shí)，肝臟中的葡萄糖 6磷酸激酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphorenol pyruvate carboxy kinace，PEPCK）的活性降低，而糖酵解相關(guān)酶如葡萄糖激酶、丙酮酸激酶活性增強(qiáng)，這些酶學(xué)的改變，導(dǎo)致甘油三酯合成增加，肝糖產(chǎn)生減少22。Denis等研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子信號(hào)抑制劑3能拮抗瘦素的生理作用，包括抑制胰島素原mRNA的表達(dá)和胰島素的釋放，導(dǎo)致高胰島素血癥和葡萄糖代謝紊

14、亂23。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給瘦素缺乏的人或人鼠補(bǔ)充瘦素可以減少攝食量，通過(guò)交感神經(jīng)興奮促進(jìn)能量消耗，導(dǎo)致肌細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞中脂肪酸的氧化，增加胰島素的敏感性24,25。但也有臨床研究發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝患者血清瘦素濃度增加，同時(shí)在人類肥胖個(gè)體中人們觀察到：患者的食量增加，組織對(duì)胰島素的敏感性下降，骨胳肌對(duì)瘦素的反應(yīng)下降，表現(xiàn)為瘦素抵抗和胰島素抵抗并存26。研究表明，正常生理?xiàng)l件下瘦素與胰島素之間有雙向調(diào)節(jié)作用。一方面，胰島素可增加瘦素mRNA的表達(dá)，增加瘦素的血漿濃度。另一方面，瘦素通過(guò)增加ATP依賴性K+離子通道(KATP)開(kāi)放來(lái)抑制胰島素的分泌。Muller等27通過(guò)小鼠脂肪細(xì)胞體外培養(yǎng)，證實(shí)了在生

15、理濃度下，瘦素可以抑制胰島素的分泌。Timothy等28通過(guò)突變鼠體外培養(yǎng)胰島細(xì)胞試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了瘦素抑制胰島素分泌的機(jī)制，并提示瘦素對(duì)突變鼠胰島細(xì)胞的胰島素抑制不足，可導(dǎo)致高胰島素血癥、胰島素抵抗。在病理狀態(tài)下，胰島素對(duì)瘦素的敏感性下降，由于瘦素和胰島素之間相互作用，出現(xiàn)高瘦素、高胰島素水平。高瘦素水平通過(guò)胰島素抵抗和高胰島素血癥，產(chǎn)生與胰島素相關(guān)的肝內(nèi)脂肪貯積，又通過(guò)改變胰島素信號(hào)發(fā)送,增加肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槿８视?，引起脂肪肝。瘦素水平與BMI、血清膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三脂水平相關(guān)。而且，肥胖時(shí)，瘦素的有效生物學(xué)作用明顯下降，胰島素水平亦明顯升高，出現(xiàn)胰島素抵抗。瘦素

16、抵抗可能參與了肝臟脂肪變性的形成29,30。Peterson等31對(duì)有嚴(yán)重胰島素抵抗的患有肝脂肪變性的脂肪萎縮病患者進(jìn)行瘦素治療后，發(fā)現(xiàn)肝臟的胰島素敏感性增加，肝臟內(nèi)的甘油三脂量減少約85%，可逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和肝臟脂肪變性。提示了瘦素在脂肪肝發(fā)病中的重要作用。總之，非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一種多種因素作用下產(chǎn)生的疾病，在臨床上仍然需要進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)理并制訂出有效的治療方案?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 MehtaK,Van Thiel DH,Shah N,et al.Nonalcoholic fatty liver disease:pathogenesis andthe role of antio

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