谷氨酸受體神經(jīng)生物學(xué)

1、谷氨酸的神經(jīng)生物學(xué)谷氨酸的神經(jīng)生物學(xué)作用作用一、概況一、概況 谷氨酸谷氨酸(glutamate, Glu)是代謝中間物是代謝中間物 腦含量很高明顯高于肝臟腦含量很高明顯高于肝臟,且各腦區(qū)無(wú)差異且各腦區(qū)無(wú)差異 具有強(qiáng)烈興奮作用具有強(qiáng)烈興奮作用 呈現(xiàn)呈現(xiàn)Ca+依賴性釋放依賴性釋放 發(fā)現(xiàn)了高親合力轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)現(xiàn)了高親合力轉(zhuǎn)運(yùn)體 (glutamate/aspartate, GLAST; glutamate transporter, GLAST-1)二二 受體分類受體分類: 離子型受體離子型受體 激動(dòng)劑激動(dòng)劑 拮抗劑拮抗劑 AMPA GluR1 Glu CNQX GluR2 AMPA GluR3 GluR4

2、 Kainate GluR5 Glu CNQX GluR6 KA GluR7 KA1 KA2 NMDA NR1 Glu AP5 NR2A NMDA MK801 NR2B NR2C NR2D代謝型受體代謝型受體 激動(dòng)劑激動(dòng)劑 拮抗劑拮抗劑Group mGluR1 PLC DHPG CPCCOET mGluR5 MPEPGroup mGluR2 cAMP ACPD EGLU mGluR3 Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG mGluR6 PPG MAP4 mGluR7 L-SOP mGluR8三、離子型受體三、離子型受體(Ionotropic Receptor, iGluR)

3、 ：（一）（一）NMDA受體：受體： 1受體亞單位受體亞單位 NMDA受體由兩種亞單位組成，受體由兩種亞單位組成，NR1和和NR2 NR1是組成是組成NMDA受體的基本單位，而受體的基本單位，而NR2是調(diào)是調(diào)節(jié)亞單位。節(jié)亞單位。NR2又可分為又可分為NR2A、2B、2C、2D四種。四種。 功能性功能性NMDA受體由受體由NR1與與1個(gè)或多個(gè)個(gè)或多個(gè)NR2亞基亞基組成四聚體。組成四聚體。 2受體與胞漿蛋白的相互作用受體與胞漿蛋白的相互作用 受體的受體的C末端在胞漿并與胞漿蛋白相互作用進(jìn)行功末端在胞漿并與胞漿蛋白相互作用進(jìn)行功能調(diào)控，能與能調(diào)控，能與NMDA受體相互作用的主要是被稱作突受體相互作用

4、的主要是被稱作突觸后致密區(qū)觸后致密區(qū)PSD-95等胞內(nèi)蛋白質(zhì)。等胞內(nèi)蛋白質(zhì)。 與胞漿蛋白相互作用的意義在于與胞漿蛋白相互作用的意義在于：（：（1）受體的定）受體的定位，受體通過(guò)位，受體通過(guò)NR2與與PSD-95的結(jié)合共定位于興奮性突的結(jié)合共定位于興奮性突觸區(qū)；（觸區(qū)；（2）形成信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物參與信息傳遞；（）形成信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物參與信息傳遞；（3）以成簇聚集的方式在膜上存在；（以成簇聚集的方式在膜上存在；（4）與細(xì)胞骨架的錨）與細(xì)胞骨架的錨定。與定。與NR2亞基結(jié)合的亞基結(jié)合的 PSD-95 通過(guò)與細(xì)胞骨架蛋白通過(guò)與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，將結(jié)合，將NMDA受體和其他相關(guān)的信號(hào)分子結(jié)合在一受體和其他相

5、關(guān)的信號(hào)分子結(jié)合在一起。起。 3受體受體-通道功能特征通道功能特征 (1) Zn2+（一）（一） (2) H+（一）（一）PH6.0完全阻斷完全阻斷 (3)甘氨酸：甘氨酸：Co-agonist (4)多胺：甘氨酸依賴性多胺：甘氨酸依賴性 非甘氨酸依賴性非甘氨酸依賴性 (5)Mg2+電壓依賴性阻斷通道，電壓依賴性阻斷通道，-70mV基本不開(kāi)放，基本不開(kāi)放，去極化后去極化后Mg2+與通道親和力降低并移出通道。意義與通道親和力降低并移出通道。意義:使通道受化學(xué)，電壓雙重控制。使通道受化學(xué)，電壓雙重控制。 (6) 競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑 AP5 ,受體阻斷劑，受體阻斷劑，NMDA受體受體 antag

6、onist; 非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑MK801，通道阻斷劑，通道阻斷劑 blockerNMDA受體受體模式圖模式圖不同類型的細(xì)不同類型的細(xì)胞受體的作用胞受體的作用模式模式 Ca2+與NMDA反應(yīng)的關(guān)系NMDA受 體 -通道 被Mg2+ 抑制甘氨酸甘氨酸加強(qiáng)加強(qiáng)NMDA受體的受體的電反應(yīng)電反應(yīng) 突觸后兩種電反應(yīng)突觸后兩種電反應(yīng),即快反應(yīng)和慢反應(yīng)即快反應(yīng)和慢反應(yīng)(4.2ms,81.8ms)谷氨酸能突觸及膠質(zhì)細(xì)胞的作用模式圖谷氨酸能突觸及膠質(zhì)細(xì)胞的作用模式圖 3.生理作用生理作用 (1) 參與突觸傳遞參與突觸傳遞 (2) 參與突觸傳遞可塑性參與突觸傳遞可塑性 刺激刺激schaffer側(cè)支引起側(cè)

7、支引起CA1區(qū)興奮區(qū)興奮,若給高若給高頻刺激（條件刺激）頻刺激（條件刺激）, 再給測(cè)試刺激將引起再給測(cè)試刺激將引起強(qiáng)烈反應(yīng)，而且持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，即突觸遞長(zhǎng)強(qiáng)烈反應(yīng)，而且持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，即突觸遞長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation, LTP）。）。 圖示海馬的結(jié)構(gòu)及產(chǎn)生圖示海馬的結(jié)構(gòu)及產(chǎn)生LTP的示意圖的示意圖 海馬分為三個(gè)區(qū)海馬分為三個(gè)區(qū),由顆粒細(xì)胞構(gòu)成的齒回由顆粒細(xì)胞構(gòu)成的齒回(DG),由錐由錐體細(xì)胞構(gòu)成的體細(xì)胞構(gòu)成的CA3區(qū)和區(qū)和CA1區(qū)區(qū),以及三條通路以及三條通路,由嗅皮由嗅皮層發(fā)出到齒回的前穿質(zhì)纖維層發(fā)出到齒回的前穿質(zhì)纖維(perforant path, pp

8、),由由齒回發(fā)出到齒回發(fā)出到CA3區(qū)的苔狀纖維區(qū)的苔狀纖維(mossy fiber, mf)及由及由CA3區(qū)發(fā)出到區(qū)發(fā)出到CA1去的去的Schaffer纖維纖維/側(cè)支側(cè)支.它們依次它們依次形成突觸聯(lián)系形成突觸聯(lián)系,而且都是谷氨酸能突觸。而且都是谷氨酸能突觸。 刺激刺激Schaffer纖維可以在纖維可以在CA1區(qū)記錄到區(qū)記錄到EPSP(測(cè)測(cè)試刺激試刺激),但在該刺激前給予一個(gè)短串高頻刺激但在該刺激前給予一個(gè)短串高頻刺激(強(qiáng)直強(qiáng)直刺激刺激)后后,在在CA1區(qū)記錄到的區(qū)記錄到的EPSP增加增加,且持續(xù)時(shí)間延且持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)即長(zhǎng)即LTP。NMDA受體拮受體拮抗劑抗劑AP5阻斷阻斷LTP的產(chǎn)生的產(chǎn)生 阻斷

9、鈣離子可阻斷鈣離子可以阻斷以阻斷LTP的的產(chǎn)生產(chǎn)生(2.5ms) Ca+可以通過(guò)可以通過(guò)激活激活CaMKII使其自身磷酸使其自身磷酸化化,因而持續(xù)因而持續(xù)發(fā)揮作用發(fā)揮作用,即即使使Ca+濃度已濃度已降至正常。降至正常。 代謝型谷代謝型谷氨酸受體氨酸受體的激動(dòng)加的激動(dòng)加強(qiáng)了強(qiáng)了LTPAMPA受體介受體介導(dǎo)了導(dǎo)了LTP的持的持續(xù)性作用續(xù)性作用,包包括基因表達(dá)的括基因表達(dá)的改變以及改變以及AMPA受體親受體親和力的增加。和力的增加。(NO也參與也參與LTP的產(chǎn)生過(guò)的產(chǎn)生過(guò)程程)LTP的意義的意義:學(xué)習(xí)和記憶學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)的基礎(chǔ)新近的資料新近的資料表明表明LTP在在痛覺(jué)形成中痛覺(jué)形成中亦發(fā)揮重要亦發(fā)

10、揮重要作用作用4.毒性作用毒性作用 谷氨酸過(guò)量釋放形成興奮性神經(jīng)毒，主要是谷氨酸過(guò)量釋放形成興奮性神經(jīng)毒，主要是NMDA受體的過(guò)度激活通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)受體的過(guò)度激活通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+發(fā)揮發(fā)揮毒性作用毒性作用.腦內(nèi)的疾病造成的神經(jīng)元損傷大都與腦內(nèi)的疾病造成的神經(jīng)元損傷大都與Ca2+超載有關(guān)超載有關(guān),如腦缺血如腦缺血,中風(fēng)中風(fēng),癲癇癲癇,AD,PD等。等。 Ca2+超載的毒性機(jī)制主要是由于超載的毒性機(jī)制主要是由于Ca2+濃度增高激濃度增高激活了細(xì)胞內(nèi)很多酶系統(tǒng)活了細(xì)胞內(nèi)很多酶系統(tǒng),如如NOS,蛋白水解酶蛋白水解酶,脂質(zhì)過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化酶氧化酶,從而生成大量自由基從而生成大量自由基,NO,同時(shí)線粒體的

11、功同時(shí)線粒體的功能也發(fā)生紊亂能也發(fā)生紊亂,導(dǎo)致細(xì)胞的結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致細(xì)胞的結(jié)構(gòu)破壞,甚至壞死。甚至壞死。 (二二)AMPA&KA受體受體 AMPA受體激動(dòng)可引起受體激動(dòng)可引起Na+內(nèi)流內(nèi)流,主要參與正常的主要參與正常的突觸傳遞突觸傳遞,形成突觸后反應(yīng)即形成突觸后反應(yīng)即EPSP。 NMDA受體激動(dòng)后的主要作用是引起細(xì)胞內(nèi)受體激動(dòng)后的主要作用是引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的變化濃度的變化,即通過(guò)即通過(guò)Ca2+信號(hào)系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮作用。信號(hào)系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮作用。 四四 代謝型受體代謝型受體(Metabatropic receptors, mGluRs) Group mGluR1 PLC DHPG CPCCOET

12、mGluR5 MPEP Group mGluR2 cAMP ACPD EGLU mGluR3 Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG mGluR6 PPG MAP4 mGluR7 L-SOP mGluR8 (一一)突觸定位突觸定位 mGluRs 的作用與它的突觸分布關(guān)系密的作用與它的突觸分布關(guān)系密切，即切，即mGluRs若是在突觸前分布若是在突觸前分布,其作用其作用主要是調(diào)節(jié)遞質(zhì)的釋放主要是調(diào)節(jié)遞質(zhì)的釋放,而分布在突觸后則而分布在突觸后則作用是產(chǎn)生突觸后效應(yīng)作用是產(chǎn)生突觸后效應(yīng),即即EPSP或或IPSP.多多數(shù)情況來(lái)看數(shù)情況來(lái)看,I型型mGluRs分布在突觸后分布在突觸后,而

13、而II型和型和III型型mGluRs主要分布在突觸前主要分布在突觸前,一些一些區(qū)域仍然有區(qū)域仍然有II型型mGluRs分布在突觸后分布在突觸后,但但I(xiàn)II 型型mGluRs基本都分布在突觸前。基本都分布在突觸前。 (二二)生物學(xué)作用生物學(xué)作用 1. 突觸后作用突觸后作用 抑制抑制K+電導(dǎo)電導(dǎo),降低降低K+電流電流 增加細(xì)胞內(nèi)增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度濃度 易化易化AMPA受體的作用受體的作用(PKC&Ca2+依賴性依賴性) 易化易化NMDA受體的作用受體的作用(PKC依賴性依賴性) 最早發(fā)現(xiàn)的是最早發(fā)現(xiàn)的是AP4的突觸抑制作用的突觸抑制作用,之后發(fā)現(xiàn)了之后發(fā)現(xiàn)了其它的其它的mGluRs激動(dòng)

14、劑同樣也有抑作用制激動(dòng)劑同樣也有抑作用制,主要是主要是II&III型型mGluRs 被激動(dòng)后發(fā)揮的抑制作用。被激動(dòng)后發(fā)揮的抑制作用。2.突觸前作用突觸前作用 (1)作用特征作用特征 AP4發(fā)揮突觸前抑制時(shí)不改變突觸后神經(jīng)元的發(fā)揮突觸前抑制時(shí)不改變突觸后神經(jīng)元的電學(xué)特征電學(xué)特征,如輸入阻抗如輸入阻抗,膜電位等。膜電位等。 AP4既能抑制既能抑制AMPA受體激動(dòng)的作用受體激動(dòng)的作用,同時(shí)也能抑同時(shí)也能抑制制NMDA受體激動(dòng)的效應(yīng)受體激動(dòng)的效應(yīng),意味著突觸前釋放的遞質(zhì)意味著突觸前釋放的遞質(zhì)減少了減少了,而非突觸后效應(yīng)所致。而非突觸后效應(yīng)所致。 AP4發(fā)揮突觸抑制作用時(shí)發(fā)揮突觸抑制作用時(shí),外源

15、性谷氨酸對(duì)突觸后外源性谷氨酸對(duì)突觸后受體的激動(dòng)作用不受影響。受體的激動(dòng)作用不受影響。 AP4可以加強(qiáng)雙脈沖刺激引起的突觸前抑制作用可以加強(qiáng)雙脈沖刺激引起的突觸前抑制作用,后者是突觸前抑制的標(biāo)志。后者是突觸前抑制的標(biāo)志。 AP4引起的突觸前抑制引起的突觸前抑制,主要改變主要改變EPSP的頻率而不的頻率而不是幅度。是幅度。 (2)突觸前作用機(jī)制突觸前作用機(jī)制 突觸前抑制主要通過(guò)激活突觸前抑制主要通過(guò)激活PTX敏感的敏感的G-蛋蛋白實(shí)現(xiàn)其作用。白實(shí)現(xiàn)其作用。 具體機(jī)制可能涉及不同的途徑具體機(jī)制可能涉及不同的途徑,如抑制突如抑制突觸前觸前Ca2+電導(dǎo)電導(dǎo), 激活激活K+通道而增加通道而增加K+電流電流.增加增加K+電流可以降低突觸前膜的去極化電流可以降低突觸前膜的去極化,從從而減少而減少Ca2+內(nèi)流量?jī)?nèi)流量.另外另外,增加增加K+電流可以增電流可以增加突觸前膜產(chǎn)生動(dòng)作電位的閾值和降低動(dòng)加突觸前膜產(chǎn)生動(dòng)作電位的閾值和降低動(dòng)作電位的峰值作電位的峰值,從而減少遞質(zhì)的釋放。從而減少遞質(zhì)的釋放。 (