透析患者的血糖管理

1、血液透析患者的血糖管理江大附院 腎內(nèi)科 背景 糖尿病成為ESRD常見(jiàn)原因 糖尿病透析患者血糖控制復(fù)雜情況增加 糖尿病透析患者預(yù)后比非糖尿病透析患者差 如何改善糖尿病透析患者的預(yù)后？Patient demographics & adjusted rates, by ESRD network: December 31 point prevalent dialysis patients, 2011December 31 point prevalent dialysis patients. Adj: age/gender/race; ref: 2010 patients. “.” Zero v

2、alues in this cell. USRDS 2013 ADR 糖尿病ESRD比例-江大附院-截止2014年6月25日糖尿病透析患者血糖控制復(fù)雜情況增加糖尿病透析患者嚴(yán)格血糖控制是否有利？ 血糖控制對(duì)糖尿病血透患者死亡率和合并癥的影響： 研究不充分 一些研究結(jié)果不一致強(qiáng)化血糖控制的利弊 普通人群研究 Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 和 Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) studies的隨訪明確了 intensive vs. stan

3、dard 血糖控制對(duì)于1型糖尿病患者可以減少微血管并發(fā)癥，心血管疾病 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), 強(qiáng)化血糖治療在2型糖尿病中可以減少微血管并發(fā)癥強(qiáng)化血糖控制的利弊 最近，3項(xiàng)RCT研究ADVANCE, ACCORD, 以及 Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)旨在檢驗(yàn)2型糖尿病患者嚴(yán)格血糖控制對(duì)于大血管預(yù)后的影響 Neither ADVANCE nor VADT showed an improvement in cardiovascular outcomes ACCORD研究, 包

4、含了潛在心血管疾病的患者，報(bào)告強(qiáng)化治療心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加強(qiáng)化血糖控制的利弊 最近的研究資料，提示在那些明顯潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病人群中，強(qiáng)化（正?；┭强刂瓶赡苡泻?透析患者有很高的心血管合并癥和死亡率 透析患者的血糖控制的不確定性強(qiáng)化血糖控制的利弊 強(qiáng)化血糖控制在心腦血管病變、腎等其它并發(fā)癥有利 透析患者血糖控制情況如何？嚴(yán)格控制目標(biāo)是什么？嚴(yán)格控制有好處嗎？如何控制？需要注意什么？有關(guān)糖尿病透析患者血糖控制和生存的研究Semin. Dial. 27, 135145 (2014). 上述研究可能提示，中等水平的HbA1c范圍的糖尿病透析患者，可能生存率最好 更低目標(biāo)的HbA1c水平可能加重

5、透析患者的死亡率（潛在的疾病和營(yíng)養(yǎng)不良）強(qiáng)化血糖控制的利弊 糖尿病透析患者最為合理的目標(biāo)范圍應(yīng)該限制在HbA1c 6% to 8% 或 7% to 9% 當(dāng)HbA1c 6% and the potential implications of burnt-out diabetes以及低血糖時(shí)，糖尿病透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加強(qiáng)化血糖控制的利弊2012KDOQI更新指南推薦的主要內(nèi)容 一般糖尿病的治療 推薦HbA1c目標(biāo)7.0%，來(lái)預(yù)防和延緩伴有CKD的糖尿病微血管并發(fā)癥。 不推薦低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者HbA1c7%。 血脂異常的治療 推薦使用降低LDL-C的藥物(如他汀或他汀聯(lián)合貝特類藥物)來(lái)降低糖尿病和C

6、KD患者的主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件，其中包括接受腎移植的患者 不推薦接受透析治療的糖尿病患者起始他汀治療 血壓正常糖尿病患者蛋白尿的治療 對(duì)血壓正常無(wú)蛋白尿的糖尿病患者不推薦ACEI或ARB藥物。 建議血壓正常且尿蛋白水平30mg/g的糖尿病患者使用ACEI或ARB藥物透析患者血糖控制時(shí)考慮的問(wèn)題 嚴(yán)格血糖控制是否有好處？或有必要？ 腎衰竭時(shí)血糖穩(wěn)態(tài)的變化 腎功能衰竭和降糖藥物的相互影響增加血糖穩(wěn)定的復(fù)雜性 長(zhǎng)期血糖控制情況的監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)？ 注意糖尿病自發(fā)緩解現(xiàn)象-“burn-out diabetes ”低血糖和“Burnt-Out Diabetes”現(xiàn)象 糖尿病透析患者，經(jīng)常觀察到不需要降糖藥物

7、治療，自發(fā)性高血糖緩解以及 HbA1c水平正常化， 稱為“Burnt-Out Diabetes”低血糖和“Burnt-Out Diabetes”現(xiàn)象Burnt-Out Diabetes 的機(jī)制 透析患者營(yíng)養(yǎng)不良，蛋白質(zhì)能量消耗，糖尿病胃輕癱等并發(fā)癥常 內(nèi)源性胰島素清除及降解減少，胰島素半衰期延長(zhǎng) 腎功能障礙時(shí)，肝臟胰島素清除減少透析開(kāi)始后改善胰島素抵抗 腎臟糖異生減少 一些尿毒癥毒物蓄積有降糖作用透析患者血糖控制的監(jiān)測(cè) 每天空腹的指尖血糖檢查、果糖胺（fructosamine）-糖基化白蛋白比HbA1C對(duì)于評(píng)估糖尿病患者血糖控制情況更精確。尤其是CKD5D合并貧血的患者（Hb10g/L）。盡管

8、檢測(cè)HbA1c的方法尤其是HPLC的改進(jìn)可以消除此種偏差，但實(shí)踐中應(yīng)用較難。Burn-out diabetes的認(rèn)識(shí) 與其認(rèn)為其是有利的，不如認(rèn)為其是ESRD的并發(fā)癥 依據(jù)： 血糖控制正常的透析患者有更多低血糖 最低的HbA1C患者有更多的低血糖次數(shù)，預(yù)后最差Haemodialysis-associated hyperglycaemia Ther. Apher. Dial. 11, 288295 (2007).含糖透析液的應(yīng)用 1960s含糖透析液是容量滲透清除的主要方法，透析液糖濃度99.9mmol/L 靜水壓力超濾應(yīng)用后，透析液中糖濃度顯著下降，很多透析中心使用無(wú)糖透析液 開(kāi)始的爭(zhēng)論： 無(wú)

9、糖透析液可能導(dǎo)致低血糖，增加氨基酸丟失，可能導(dǎo)致分解狀態(tài) 含糖透析液可能增加高脂血癥風(fēng)險(xiǎn)，透析液污染，增加費(fèi)用含糖透析液的應(yīng)用 直到1990s早期，多數(shù)國(guó)家使用無(wú)糖透析液 透析效率不斷增加，透析導(dǎo)致的中重度低血糖事件增加（有癥狀或無(wú)癥狀），透析相關(guān)低血糖增加不良預(yù)后 葡糖糖濃度 5.55 mmol/l 和 11.1 mmol/l （逐步不用）的透析液很多國(guó)家應(yīng)用 在日本，葡萄糖濃度5.55 mmol/l的透析液最常用，但 6.94 mmol/l 和8.33 mmol/l在增加加拿大應(yīng)用的含糖透析液麥吉爾大學(xué)衛(wèi)生中心 皇家維多利亞醫(yī)院 2015年1月各種血糖監(jiān)測(cè)方法的比較AJKD 52: 766

10、777, 2008.透析患者HbA1C的再評(píng)價(jià) 透析患者HbA1C的測(cè)定意義需要重新評(píng)價(jià) HbA1c is formed by a nonenzymatic reaction between glucose and hemoglobins beta chain 糖基化速率受到多重因素影響： 尿毒癥狀態(tài) 酸中毒狀態(tài) 貧血 紅細(xì)胞壽命縮短 紅細(xì)胞生成加速（ESAs使用） 輸血等透析患者HbA1C的再評(píng)價(jià) HbA1C認(rèn)為可能低估了血液透析患者的血糖控制 建議使用血紅蛋白濃度和EPO劑量進(jìn)行校正HbA1C HbA1C還是透析患者血糖控制評(píng)價(jià)的一個(gè)合理有用的指標(biāo)-反應(yīng)近23月血糖控制果糖胺（fructo

11、samine） 果糖胺是評(píng)估近期（7-14天）血糖控制的指標(biāo)，是測(cè)量非酶促糖基化血清蛋白形成的ketoamines 果糖胺-糖基化血清蛋白比HbA1C對(duì)于評(píng)估糖尿病透析患者血糖控制情況更精確 建議選用FA作為糖尿病透析患者血糖控制監(jiān)測(cè)指標(biāo)-反應(yīng)近23周血糖控制 注意點(diǎn)： 同樣ESRD時(shí)FA可能存在不可靠 臨床未常規(guī)開(kāi)展，缺乏確定的參考范圍糖化白蛋白 糖化白蛋白由葡萄糖和白蛋白非酶促反應(yīng)形成 可能是更為精確的指標(biāo) 問(wèn)題： 血糖控制治療的糖基化白蛋白的靶目標(biāo)值多少？ 什么分期CKD DM患者使用GA替代HbA1C？ 在腹透DM患者（體內(nèi)高白蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)）及大量蛋白尿的非少尿型透析DM患者不精確降糖

12、藥物治療的應(yīng)用注意事項(xiàng) 胰島素制劑 非胰島素制劑 雙胍類 磺脲類 TZDs 氯茴苯酸類 DPP-4抑制劑類 GLP-1擬似物類（注射藥物）（注射藥物） Alpha-葡萄糖苷酶抑制劑類 鈉-糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑類胰島素制劑 劑量個(gè)體化調(diào)整 不同制劑治療的方案 注意低血糖反應(yīng) 胰島素的不良反應(yīng)-體重增加、大血管病變加重可能胰島素制劑Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S22-S38.胰島素和非胰島素制劑非胰島素制劑 部分藥物在腎功能損害時(shí)禁用 部分藥物需要調(diào)整劑量 部分藥物不需調(diào)整劑量 需要熟悉每種藥物的藥代學(xué)-藥效學(xué)特點(diǎn) 需要謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)藥物相關(guān)的治療作用磺脲類 第一代磺脲類藥物不

13、用 新的二代磺脲類藥物， 短效的 glipizide 格列吡嗪是透析患者的優(yōu)選藥物（大部分藥物肝臟代謝，代謝產(chǎn)物沒(méi)有活性或活性較弱），和其他藥物相比低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低 (e.g., glyburide格列苯脲, glimepiride格列美脲) Meglitinides 氯茴苯酸類 irepaglinide瑞格列奈 nateglinide那格列奈Meglitinides 氯茴苯酸類 瑞格列奈 透析患者的優(yōu)選藥物（全部肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無(wú)活性或活性低） 低血糖風(fēng)險(xiǎn)低雙胍類 二甲雙胍：eGFR 45ml/min/1.73m2禁用噻唑烷二酮類Thiazolidinediones (TZDs) 結(jié)合(PP

14、AR-c) 受體改善外周胰島素敏感性以及抑制肝臟糖原 異生 Rosiglitazone（羅格列酮），pioglitazone（吡格列酮） 肝臟代謝，原藥和代謝產(chǎn)物均不經(jīng)腎臟排泄 不良事件：水鈉潴留、心功能不全、骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn) 可能有益：調(diào)脂（升高HDL，減少內(nèi)臟脂肪），抗炎等Thiazolidinediones (TZDs)（透析患者使用時(shí)注意） 種類不同，結(jié)果不同（羅格列酮死亡風(fēng)險(xiǎn)高？） 心功能不全（充血性心衰，NY分級(jí)34級(jí)以上患者建議禁用） 可能的影響（骨質(zhì)疏松、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，CKD-MBD） 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局建議在心功能不全和嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者慎用，已

15、限制其使用Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors (二肽基肽酶抑制劑，DPP-4 inhibitors) 腸促胰島素系統(tǒng)復(fù)合物 Linagliptin（利格列?。? sitagliptin（西格列?。? saxagliptin （沙格列?。?DPP-4 是各種類型細(xì)胞表面表達(dá)的一種酶，能夠滅活胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1 (GLP-1)）, GLP-1是腸促胰島素激素，可以刺激葡萄糖依賴的胰島素分泌 通過(guò)增加GLP-1活性，DPP-4抑制劑可以促進(jìn)胰島素釋放，降低餐后血糖水平胰高血糖素樣肽（GLP-1） 促進(jìn)胰島素分泌，減少胰高糖

16、素分泌，延遲胃排空，促進(jìn)早飽感，減輕體重 Exenatide（艾塞那肽）注射用，腎臟排泄藥物， 不建議在eGFR30 ml/min/1.73 m2患者中使用 Liraglutide（利拉魯肽） 僅可用于CKDl2期患者，在中度腎功能損害患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限，不推薦用于包括ESRD患者在內(nèi)的重度腎功能損害患者Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors Linagliptin （利格列?。┖苌俨糠滞ㄟ^(guò)尿液排泄，但透析患者應(yīng)用研究較少 Sitagliptin （西格列汀）大部分通過(guò)尿液排泄，透析患者推薦劑量為每天25mg口服 Saxagliptin（沙格列?。┯浧鹬饕幕钚源?/p>

17、謝產(chǎn)物能夠被血液透析清除，透析患者使用時(shí)應(yīng)減量，并且在透析服用 ，推薦方式2.5mg 口服 每天一次（透析后）-糖苷酶抑制劑 用是抑制碳水化合物在小腸上段的吸收而降低餐后血糖峰值 代表藥物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇 胃腸道不良反應(yīng)(e.g.,腹痛、腹脹、腹瀉） 阿卡波糖 acarbose，不推薦用于透析患者中 伏格列波糖（倍欣）僅微量被吸收，分布于腸黏膜和腎臟，慎用于透析患者，不必調(diào)整劑量 米格列醇 Miglitolis 不建議在腎功能障礙患者中應(yīng)用鈉葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑-sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors canagliflozin卡那復(fù)星 dapagliflozin達(dá)格列凈 新一代降糖藥物，抑制濾過(guò)的葡萄糖重吸收，促進(jìn)糖排泄 尿糖增加，尿路感染可能增加 透析患者中禁用Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S22-S38.Nephrol Dial Transp