環(huán)孢素的臨床應(yīng)用

1、環(huán)孢素A(Cyclosporin A，CsA)為11個(gè)氨基酸組成的環(huán)形多肽，是從土壤霉菌中分離出來的一種強(qiáng)效、選擇性的免疫抑制劑。CsA廣泛用于器官移植及免疫性疾病的治療，近年來已被用于治療難治性腎病綜合征和其他腎臟疾病。與其它免疫抑制劑相比，C SA的特點(diǎn)是選擇性地作用于T淋巴細(xì)胞，對(duì)骨髓中的各系細(xì)胞無影響。1976年瑞士山德士藥廠首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)告它具有 免疫抑制作用。同年，英國劍橋的RCalne在動(dòng)物的器官移植方面證實(shí)CsA具有令人驚喜的效果1978年成功的將CsA用于臨床腎臟移植和骨髓移植。1985年CsA被應(yīng)用于治療兒童難治性腎病綜合征，其后陸續(xù)應(yīng)用于治療多種腎小球疾病和自身免疫性疾病，

2、并取得了良好的療效。 OKT3和其他單抗和其他單抗FK778 FTY720 CTLA-4-IgCTLA(細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)因子細(xì)胞相關(guān)因子)常見免疫抑制劑簡要分類糖皮質(zhì)激素小分子藥物 免疫親和素結(jié)合藥物 神經(jīng)鈣蛋白抑制劑 環(huán)孢素親免素結(jié)合藥物：環(huán)孢素，ISA247 FKBP12結(jié)合藥物：FK506，緩釋劑FK506 雷帕霉素靶點(diǎn)抑制劑：西羅莫司，依維莫司 核苷酸合成抑制劑 嘌呤合成（IMPDH）抑制劑：MMF，腸衣霉酚酸，咪唑立賓 嘧啶合成（DHODH）抑制劑：來氟米特，F(xiàn)K778抗代謝藥物：硫唑嘌呤鞘氨醇-1-磷酸受體拮抗劑：FTY720蛋白質(zhì)藥物 清除性抗體（針對(duì)B細(xì)胞、T細(xì)胞或者

3、兩者兼清除） 多克隆抗體：馬、兔的抗胸腺球蛋白 鼠源性抗CD-3抗體（莫羅單抗CD3） 人源化抗CD52抗體（阿侖單抗） B細(xì)胞耗竭性抗CD-20單克隆抗體(利妥昔單抗) 非清除性抗體和嵌合蛋白 人源化/嵌合的單克隆抗CD25抗體（達(dá)珠單抗，巴利昔單抗） 自然粘合屬性的嵌合蛋白：CTLA-4Ig (LEA29Y) 靜脈注射丙種球蛋白 適應(yīng)癥1.適用于預(yù)防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)，也適用于預(yù)防及治療骨髓移植時(shí)發(fā)生的移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）。2.經(jīng)其它免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合癥等自身免疫性疾病。用法用量1.器官移植：采用三聯(lián)免疫抑制方案時(shí)，起

4、始劑量611 mg/kg/日，并根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，根據(jù)血藥濃度每2周減量0.51 mg/kg/日，維持劑量26 mg/kg/日，分2次口服。在整個(gè)治療過程，必須在有免疫抑制治療經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。2.骨髓移植：預(yù)防移植物抗宿主?。阂浦睬耙惶炱鹣扔铆h(huán)孢素注射液，2.5 mg/kg/日，分2次靜脈滴注，待胃腸反應(yīng)消失后（約0.51月），改服本品，起始劑量6 mg/kg/日，分2次口服，一月后緩慢減量，總療程半年。治療移植物抗宿主?。簡为?dú)或在原用腎上腺皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用本品，23 mg/kg/日，分2次口服，待病情穩(wěn)定后緩慢減量，總療程半年以上。3.狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征：初始劑量45 m

5、g/kg/日，分2次口服，出現(xiàn)明顯療效后緩慢減量至23 mg/kg/日，療程36月以上。禁忌癥1.對(duì)環(huán)孢素過敏者禁用。2.有病毒感染時(shí)禁用本品：如水痘、帶狀皰疹等。禁忌癥1.對(duì)環(huán)孢素過敏者禁用。2.有病毒感染時(shí)禁用本品：如水痘、帶狀皰疹等。藥物毒性與不良反應(yīng)CsA導(dǎo)致血管收縮慢性間質(zhì)纖維化急性微血管疾病-血栓性微血管病（TMA）電解質(zhì)異常和高血壓腎毒性預(yù)防-由于縮血管作用，蟲草腎外： 消化道癥狀，膽石癥（CsA更易形成） 容貌改變：皮膚、毛發(fā)、牙齦 代謝：高脂血癥、高血糖（損傷胰島細(xì)胞） 神經(jīng)系統(tǒng)：震顫，感覺異常 心臟 感染與腫瘤 血栓事件 高尿酸血癥和痛風(fēng) CsA FK506免疫抑制作用：免

6、疫抑制作用： 抑制強(qiáng)度抑制強(qiáng)度 治療排斥反應(yīng)治療排斥反應(yīng) 對(duì)對(duì)CD8CD8的作用的作用 （naivenaive） (primed)(primed) 對(duì)對(duì)IL-10IL-10的作用的作用 副作用副作用: : 多毛、齒齦增生多毛、齒齦增生 高血壓和鈉貯留高血壓和鈉貯留 高膽固醇血癥高膽固醇血癥 腎毒性腎毒性 誘發(fā)糖尿病誘發(fā)糖尿病 神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性 對(duì)對(duì)TGF-TGF- 的作用的作用 提高提高TGF-TGF- 抑制抑制TGF-TGF- 受體受體 CsA腎毒性 腎臟毒副作用CsA治療中最重要的問題是其腎毒性。CsA可引起腎小管問質(zhì)及腎血管的結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化、血管透明樣變、腎小球硬化等，

7、即使CsA血清濃度正常也可發(fā)生上述改變。 CsA急性腎毒性與腎血流量的下降有關(guān)，這種功能性的腎毒性通常不會(huì)引起永久性的腎損害。CsA急性腎毒性多呈劑量依賴性，CsA減量或停用后可以恢復(fù)。CsA腎毒性 CsA慢性腎毒性是CsA治療的主要副作用，主要表現(xiàn)為腎內(nèi)小血管硬化和條索狀的間質(zhì)纖維化。即使小劑量CsA亦可能有潛在腎毒性，因此長期使用23年者應(yīng)行重復(fù)腎活檢以判斷是否有CsA慢性腎毒性發(fā)生。 引起CsA慢性腎毒性的危險(xiǎn)因素包括：大劑量劑量大于55mg(kgd)、SCr升高(200 u molL)、高齡、FSGS、長期使用等。CsA腎毒性 對(duì)腎功能不全、有明顯腎間質(zhì)小管損傷或嚴(yán)重高血壓的患者，應(yīng)用

8、CsA治療要慎重。 有尚未控制的感染或惡性腫瘤患者不宜使用CsA。藥代動(dòng)力學(xué) 環(huán)孢素主要分布于血管外的全身各組織中，脂肪內(nèi)濃度最高，其次為肝、腎上腺和胰臟。血液中3347%的環(huán)孢素存在于血漿中，49%存在于淋巴細(xì)胞中，512%在粒細(xì)胞中，4158%在紅細(xì)胞中，血漿中90%的環(huán)孢素與蛋白（主要為脂蛋白）結(jié)合。 環(huán)孢素經(jīng)肝臟代謝，已知代謝產(chǎn)物有15種，消除半衰期為1027小時(shí)左右，主要以代謝物經(jīng)膽汁及糞便排泄，尿中僅0.1%以原藥形式排出CsA濃度測定時(shí)多主張用肝素抗凝，作全血濃度測定。取樣時(shí)間通常在達(dá)穩(wěn)態(tài)后用藥前，以測定穩(wěn)態(tài)谷濃度。測定的方法主要有高效液相色譜法(IiPLC)和免疫測定法兩類。C

9、 SA的治療作用、毒性反應(yīng)與血藥濃度相關(guān)， 安全范圍窄。HPLC法測得的CsA全血治療濃度參考范圍為100200ngml。臨床治療中， 成人CsA給藥劑量若達(dá)到5mgkg-1d-1，即使血藥濃度低于治療窗，增加CsA的給藥劑量也會(huì)增加毒性。未誘導(dǎo)組免疫抑制劑目標(biāo)劑量藥物1月2月3月4-6月6-12月1年后強(qiáng)的松（mg/d）20201515105驍悉劑量（g/d） 1.51.251.25111環(huán)孢素谷濃度（ng/ml）150-250100-200100-150100-15080-12060-100普樂可復(fù)濃度（ng/ml）6-105-84-64-64-64-6雷帕霉素濃度（ng/ml）5-84-

10、84-84-83-63-6環(huán)孢素的用量和濃度監(jiān)測 CsA治療腎病綜合征或狼瘡性腎炎時(shí)，成人起始劑量一般為45mg(kgd)。兒童起始劑量為150mg(m2d)，最大劑量不超過200mg(m2 d)。治療前SCr已不正常者，若認(rèn)為需要使用時(shí)，起始治療劑量應(yīng)為2.5mg(kgd)或以下。使用CsA 時(shí)若Scr較基礎(chǔ)值升高30，則應(yīng)考慮減量每次下調(diào)0.51.Omg(kgd)。環(huán)孢素的用量和濃度監(jiān)測應(yīng)綜合考慮使用藥物劑量與血藥濃度兩個(gè)參數(shù)指導(dǎo)劑量調(diào)整，成人5mg(kgd)，兒童200mg(m2d)時(shí)，即使血藥濃度低，增加csA劑量也會(huì)增加毒性。CsA血藥濃度在正常治療范圍內(nèi)并不能排除發(fā)生腎毒性的可能性

11、。環(huán)孢素的用量和濃度監(jiān)測使用CsA時(shí)，應(yīng)調(diào)整血膽固醇在6.5mmolL以下，膽固醇水平正常時(shí)CsA用量為45mg/(kgd)，膽固醇在7.8mmolL時(shí)，使用上述劑量很難達(dá)到有效組織濃度。CsA治療腎病綜合征時(shí)療程為36個(gè)月，少數(shù)患者可小劑量3mg(kgd)CsA 長期維持，CsA治療腎病綜合征時(shí)可有治療后效應(yīng)(停藥或減量后出現(xiàn)療效)。CsA的半衰期為的半衰期為8小時(shí)；口服，每小時(shí)；口服，每12小時(shí)一次；小時(shí)一次；吸收受腸道吸收受腸道P糖蛋白影響；代謝受肝臟細(xì)胞色素糖蛋白影響；代謝受肝臟細(xì)胞色素P450A（CYP3A)影響；誘導(dǎo)影響；誘導(dǎo)P450可降低濃度，抑制或者拮抗可降低濃度，抑制或者拮抗

12、P450，則相反；，則相反；飲食對(duì)濃度有影響，飲食對(duì)濃度有影響，CsA為脂溶性，在膽汁作用下吸收；為脂溶性，在膽汁作用下吸收；微乳劑型生物利用度高于脂溶液；葡萄柚汁可增加微乳劑型生物利用度高于脂溶液；葡萄柚汁可增加CNI的的吸收；吸收；治療窗和毒性窗（藥物濃度監(jiān)測）；監(jiān)測全血濃度，監(jiān)測治療窗和毒性窗（藥物濃度監(jiān)測）；監(jiān)測全血濃度，監(jiān)測最低血藥濃度（谷濃度，最低血藥濃度（谷濃度，C0）；）；經(jīng)肝代謝的產(chǎn)物由膽汁排出，不能經(jīng)腎臟清除。經(jīng)肝代謝的產(chǎn)物由膽汁排出，不能經(jīng)腎臟清除。影響環(huán)孢素血藥濃度的中藥對(duì)IMN患者采用CsA聯(lián)合五酯膠囊治療，能 明顯提升CsA的全血濃度，減少患者CsA給藥劑量，減輕患

13、 者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但其長期效果如何，仍需進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研 究。本研究的局限性：（1）納入患者的病理分型均為膜性腎 病期，研究結(jié)論是否可推廣至其他病理分期尚不可知；（2） 未能明確 CsA 聯(lián)合五酯膠囊治療，對(duì)腎功能異常 IMN 患者 CsA血藥濃度、臨床療效和不良反應(yīng)的影響。 陳揭劍,梅長林.五酯膠囊對(duì)特發(fā)性膜性腎病患者環(huán)孢素A 全血濃度的影響研究 中國全科醫(yī)學(xué) 2015.18（7）：842-845影響環(huán)孢素血藥濃度的中藥鹽酸黃連素可明顯升高 CsA血濃度，從而可使移植受者服用 CsA的劑量顯著減少，有望成為一種節(jié)省 CsA 費(fèi)用的 方法。黃連素與 CsA 合用不僅有助于提高移植（人/ 移植物

14、）存活率，減輕 CsA不良反應(yīng)，并將大大減輕病 人和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，產(chǎn)生較大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。吳笑春,李 罄等. 黃連素與環(huán)孢素 A 合用的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 華南國防醫(yī)學(xué)雜志 2002年第16卷 第1期影響環(huán)孢素血藥濃度的中藥大黃制劑小柴胡沖劑感冒清熱沖劑復(fù)方丹參滴丸感冒靈沖劑（使血環(huán)孢素濃度降低）綠豆（使血環(huán)孢素濃度降低）微小病變性腎病(MCD) 對(duì)于難治性MCD，應(yīng)用CsA常有效，副作用較少。腎上腺皮質(zhì)激素依賴者，使用CsA后大部分病例可取得完全或部分緩解。而腎上腺皮質(zhì)激素抵抗者也有部分取得部分或完全緩解。CsA與潑尼松0.5mg(kgd)合用，可顯著提高緩解率。對(duì)接受CsA治療的MCD

15、患者，應(yīng)定期監(jiān)測腎功能。長期使用CsA治療(超過1年以上者)，必要時(shí)可重復(fù)腎活檢以檢測有無腎毒性的組織學(xué)證據(jù)。環(huán)孢素A治療腎小球疾病的應(yīng)用共識(shí)局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)CsA可用于治療FSGS導(dǎo)致的難治性腎病綜合 5聯(lián)合用藥征。對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素依賴者，使用C S A療效較好，對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素抵抗者單用C S A則療效較差。若與潑尼松合用，則可提高療效。 環(huán)孢素A治療腎小球疾病的應(yīng)用共識(shí)IgA及非IgA系膜增殖性腎小球腎炎 對(duì)于腎活檢提示為組織學(xué)病變輕微的IgA及非IgA系膜增殖性腎小球腎炎，如果腎上腺皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療失敗，可使用c SA治療。環(huán)孢素A治療腎小球疾病的應(yīng)用共識(shí)特發(fā)性膜

16、性腎病7.3 IMN的初始治療7.3.1我們推薦初始治療包括口服和靜脈皮質(zhì)激素（每月交替）以及口服烷化劑，療程6個(gè)月。（1B）7.3.2建議首選環(huán)磷酰胺，次選苯丁酸氮芥。（2B）7.3.3除非腎功能出現(xiàn)惡化或腎病綜合征引起嚴(yán)重、致殘或者威脅生命的臨床表現(xiàn)，初始治療結(jié)束后，如果沒有臨床緩解，我們推薦至少再持續(xù)治療6個(gè)月再考慮是否治療失敗。（1C）7.3.4只有在病人存在腎功能快速惡化（12個(gè)月觀察期內(nèi)的血肌酐翻倍）且沒有大量蛋白尿（15g/d）時(shí)才考慮進(jìn)行重復(fù)腎活檢。（未分級(jí)）7.3.5根據(jù)病人的年齡和eGFR調(diào)整環(huán)磷酰胺或苯丁酸氮芥的劑量。（未分級(jí)）7.3.6我們建議每日（非周期性）服用烷化劑

17、也有效，但是與增加藥物毒性的危險(xiǎn)相關(guān)，尤其是使用劑量6個(gè)月時(shí)。（2C）KDIGO腎小球腎炎的臨床實(shí)踐指南2012中文版7.4 IMN初始治療的替代治療方案：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）治療7.4.1對(duì)未選擇上述治療方案或有禁忌證的符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)的患者（如7.2.1推薦），推薦使用環(huán)孢素A或他克莫司至少6個(gè)月。（1C）7.4.2若CNI治療6個(gè)月未獲得完全或部分緩解，建議停止繼續(xù)使用。（2C）7.4.3若達(dá)到持續(xù)緩解且無CNI治療相關(guān)的腎毒性出現(xiàn)，建議CNI劑量按每48周的間期逐漸下調(diào)至起始劑量的50%，且至少維持12個(gè)月。（2C）7.4.4在初始治療期出現(xiàn)不能解釋的血清肌酐升高（20%）時(shí)，建

18、議定期監(jiān)測CNI血藥濃度。（未分級(jí)）KDIGO腎小球腎炎的臨床實(shí)踐指南2012中文版IMN不推薦或不建議使用的初始治療方案7.5.1不推薦使用皮質(zhì)激素單一療法。（1B）7.5.2不建議使用嗎替麥考酚酯（MMF）單一療法。（2C）KDIGO腎小球腎炎的臨床實(shí)踐指南2012中文版7.6對(duì)初始治療方案抵抗IMN的治療7.6.1對(duì)以烷化劑/激素為基礎(chǔ)的初始治療方案抵抗者，建議使用CNI治療。（2C）7.6.2對(duì)于以CNI為基礎(chǔ)的初始治療方案抵抗者，建議使用烷化劑/激素。（2C）7.7成人IMN腎病綜合征復(fù)發(fā)的治療7.7.1當(dāng)出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿復(fù)發(fā)時(shí)，建議重新使用與初始治療緩解相同的治療方案。（2D）7

19、.7.2對(duì)于初始治療（見7.3.1推薦）使用為期6個(gè)月皮質(zhì)激素/烷化劑方案的患者，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)，建議該方案僅可再使用1次。（2B）KDIGO腎小球腎炎的臨床實(shí)踐指南2012中文版7.8兒童IMN的治療7.8.1我們建議兒童IMN的治療參照成人IMN的治療推薦。（2C）（見7.2.1和7.3.1推薦）7.8.2我們建議給予兒童不超過一次的皮質(zhì)激素/烷化劑周期性的治療方案。（2D）7.9 IMN預(yù)防性抗凝治療7.9.1我們建議對(duì)于IMN腎病綜合征出現(xiàn)明顯的血清白蛋白下降（2.5g/dl或25g/l）和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，考慮口服華法林預(yù)防性抗凝治療。（2C）KDIGO腎小球腎炎的臨床實(shí)踐指南201

20、2中文版12.1 型LN(輕微系膜性LN)12.1.1 我們建議此類病人應(yīng)以治療狼瘡的腎外的臨床表現(xiàn)為主。(2D)12.2 型LN(系膜增生性LN)12.2.1 蛋白定量3g/d的型LN患者應(yīng)像治療MCD一樣用糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)素抑制劑治療(見第5章)。(2D)KDIGO腎小球腎炎的臨床實(shí)踐指南2012中文版 型LN(局灶性LN)和型LN(彌漫性LN)初始治療12.3.1 我們推薦初始治療藥物為糖皮質(zhì)激素(1A)，聯(lián)合環(huán)磷酰胺(1B)或霉酚酸酯(1B).12.3.2 我們建議如果在治療前三個(gè)月出現(xiàn)LN病情惡化(血清肌酐增高，蛋白尿加重)，應(yīng)對(duì)初始治療方案作出改變，或者重復(fù)腎活檢以利于指導(dǎo)進(jìn)一步治

21、療。(2D)KDIGO腎小球腎炎的臨床實(shí)踐指南2012中文版12.4 型LN(局灶性LN)和型LN(彌漫性LN)維持期治療12.4.1 我們推薦型和型LN在完成初始治療后，應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素(等強(qiáng)的松劑量應(yīng)10mg/d)聯(lián)合硫唑嘌呤(1.5-2.5mg/kg/d)或霉酚酸酯(1-2g/d分次服用)。(1B)12.4.2 我們建議對(duì)霉酚酸酯和硫唑嘌呤耐受的病人使用激素聯(lián)合鈣調(diào)素抑制劑作為維持期治療方案。(2C)12.4.3 我們建議在獲得完全緩解后，維持其治療應(yīng)至少達(dá)到一年才能考慮免疫抑制劑的逐漸減量。(2D)12.4.4 如果維持治療12個(gè)月后仍沒有獲得完全緩解，應(yīng)考慮重復(fù)腎活檢以決定是否改變治療方案。(無推薦級(jí)別)12.4.5 如果維持期藥物減量期間出現(xiàn)腎功能惡化和/或蛋白尿加重，我們建議治療劑量加量已達(dá)到之前能免疫抑制控制LN的水平。(2D)KDIGO腎小球腎炎的臨床實(shí)踐指南2012中文版12.5 型LN(膜性LN)12.5.1 我們推薦型L