慢性炎癥與2型糖尿病

1、慢性炎癥與慢性炎癥與2型糖尿病型糖尿病 王樹海王樹海炎癥學(xué)說溯源炎癥學(xué)說溯源F90年代初，已有人發(fā)現(xiàn)一些促炎細胞因子（proinflammatory cytokines）包括腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL1、IL6、IL8）、干擾素（INF）等在多種組織中可影響葡萄糖濃度的穩(wěn)定性。F近年的研究揭示，C反應(yīng)蛋白與糖尿病及其大血管并發(fā)癥有關(guān)，對糖尿病未來風(fēng)險預(yù)測具有一定的價值。F第62屆ADA年會及一些權(quán)威雜志報道了另外一些炎癥及免疫標(biāo)志物如：白細胞計數(shù)、血漿纖溶酶原激活物抑制因子1（PAI1）、血清淀粉樣A蛋白（SAA）等也與糖尿病的發(fā)病相關(guān)。F由此推測，炎癥在肥胖和2型糖尿病發(fā)病機制

2、中起了一定的作用。脂肪內(nèi)分泌學(xué)的重要貢獻。F現(xiàn)已公認(rèn)脂肪細胞是一種分泌細胞。已知脂肪細胞分泌數(shù)十種脂肪細胞因子。其中不少因子如TNF、IL6、FFA、瘦素（leptin）、脂聯(lián)素、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制物1(PAI1)等均可引起、介導(dǎo)或直接、間接參與炎癥反應(yīng)。F脂肪細胞通過其所分泌的多種激素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、肌肉、胰臟、心臟、血管內(nèi)皮系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)形成復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)，形成各組織、細胞間的對話（intercellular crosstalking）調(diào)控細胞代謝，也調(diào)控免疫、炎癥反應(yīng)。F肥胖者在2型糖尿病中很大的比例。肥胖特別是內(nèi)臟型肥胖脂肪細胞增生或肥大，而以肥大為主，分泌大量

3、促炎或炎癥因子。F所以，肥胖實際上是處于一種“低度的炎癥狀態(tài)”（lowgrade inflammatory state）。F再者，內(nèi)臟肥胖者肝臟、肌肉、細胞、心、內(nèi)皮細胞等非脂肪細胞的脂質(zhì)異位沉積（ectopic deposition of lipids），是引起系統(tǒng)性胰島素抵抗、2型糖尿病及心血管事件的強力獨立危險因素，其中炎癥機制起了重要作用。炎癥學(xué)說的主要內(nèi)容炎癥學(xué)說的主要內(nèi)容 炎癥因子的種類F（1）免疫炎癥反應(yīng)細胞：白細胞，主要是淋巴細胞及其亞類、巨噬細胞、單核細胞等。F（2）急性期反應(yīng)蛋白，如C反應(yīng)蛋白（CRP）F（3）細胞因子、TNF、IL系列，主要為IL6、leptin、脂聯(lián)素和

4、抵抗素。F（4）凝血因子、纖維蛋白原、第因子、PAI1等。F（5）血脂成分：如FFA、TG、脂質(zhì)氧化應(yīng)激中間產(chǎn)物(如oxLDC)。F（6）其他：唾液酸、血清類黏蛋白、球蛋白、結(jié)合珠蛋白及內(nèi)皮黏附分子等（ICAM1，SVCAM1）。 以上種種均可統(tǒng)稱炎性標(biāo)志物（markers of inflammation）。炎癥學(xué)說研究涉及的主要方面有：F糖耐量正常（NGT）向糖耐量減低（IGT）及糖尿病轉(zhuǎn)化過程中炎癥因子的預(yù)測作用。F炎癥因子在血管病變及冠心病發(fā)生發(fā)展中的作用。F2型糖尿病及冠心病時炎癥因子的水平及其與疾病和其他危險因素的相關(guān)性。F藥物他汀類藥物、格列酮類、ACEI、過氧化物酶體增殖激活受體

5、（PPAR）激活劑等干預(yù)對減少糖尿病、心血管事件發(fā)生率的作用以及抗炎機制。 2 2型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù)（型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù)（1 1）F在ADA會上Duncan報告了美國4個社區(qū)動脈粥樣硬化危險性（ARIC）研究(10397例9年隨訪研究結(jié)果)。F作者的結(jié)論是：輕度慢性炎癥狀態(tài)于糖尿病之前即已存在，并預(yù)示成年人糖尿病的發(fā)生發(fā)展。F同一研究追蹤7年時的另一報告指出，白細胞（WBC）、纖維蛋白原、抗胰蛋白酶及球蛋白增高及低白蛋白血癥亦能預(yù)測糖尿病的發(fā)生。 2 2型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù)（型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù)（2 2）FLindsay等報告在2530例皮馬(pima)印地安人群研

6、究中高球蛋白水平預(yù)測2型糖尿病及IGT的發(fā)生發(fā)展。F同時作者還報告脂聯(lián)素水平降低也預(yù)測糖尿病的發(fā)生，并提出脂聯(lián)素可能與炎癥及繼之而來的2型糖尿病的發(fā)生有關(guān)。 2 2型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù)（型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù)（3 3）F在美國婦女健康研究”的大型初級預(yù)防試驗中，在調(diào)整了肥胖及空腹血清胰島素水平的影響之后，CRP仍為糖尿病發(fā)生的強力獨立預(yù)測因子。 2 2型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù)（型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù)（4 4）F在毛里求斯9693人的群體研究中，Soderberg等在5年及11年隨訪研究中發(fā)現(xiàn)。瘦素能預(yù)測男性糖尿病的發(fā)生。 糖尿病炎癥學(xué)說的意義糖尿病炎癥學(xué)說的意義F綜上所述，不難

7、看出炎癥學(xué)說與目前已經(jīng)共識的關(guān)于2型糖尿病的病因、發(fā)病機制的基本理論并無相悖，而是植根于前述理論之中，青出于蘭而勝于蘭。炎癥學(xué)說的系統(tǒng)化概括出以下炎癥學(xué)說的系統(tǒng)化概括出以下幾個鮮明概念幾個鮮明概念F2型糖尿病是一種炎癥性疾??；F2型糖尿病是一種天然免疫系統(tǒng)（innate immune system）的疾??；F糖尿病/動脈粥樣硬化是血管內(nèi)皮功能紊亂的疾??；F糖尿病是一種代謝綜合征。F這些概念使我們對2型糖尿病及動脈粥樣硬化的本質(zhì)的認(rèn)識更深化一步。即強化了糖尿病不僅是高血糖的疾病，而粥樣硬化冠心病也不僅是膽固醇的疾病。 炎癥學(xué)說的提出將在幾方面產(chǎn)生巨大影響炎癥學(xué)說的提出將在幾方面產(chǎn)生巨大影響F強化關(guān)于代謝綜合征、共同土壤學(xué)說，促進其研究發(fā)展；F促進代謝相關(guān)疾病抗炎癥新藥物的開發(fā)與研究以及老藥