肺癌TKI 耐藥后何去何從

1、肺癌TKI 耐藥后何去何從NSCLC的治療因EGFR-TKI而改變化療時(shí)代2009年以前一線EGFR突變選擇2009-2015一線ORR：30-40%PFS：4-6mOS:8-10mORR：60-70%PFS：10-13mOS:近3年晚期NSCLC進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代耐藥成為精準(zhǔn)治療的羈絆EGFR-TKI 的獲得性耐藥不可避免31.Langer CJ. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3303-6.1113.69.78.49.502468101214LUX-Lung 6LUX-Lung 3EURTACOPTIMALNEJ002WJTOG340

2、5First-SIGNALIPASS各研究中PFS的時(shí)間PFS(月)l 第一/二代EGFR-TKI III期研究結(jié)果：無(wú)疾病進(jìn)展生存（PFS）為 8-14 個(gè)月獲得性耐藥如何優(yōu)化EGFR-TKI耐藥患者的生存？治療之規(guī)范醫(yī)學(xué)之藝術(shù)TKI 耐藥患者治療的規(guī)范與藝術(shù)治療之規(guī)范TKI 耐藥患者治療的規(guī)范與藝術(shù)泰瑞沙先行常規(guī)T790M檢測(cè)組織檢測(cè)優(yōu)先多達(dá)2/3的患者中，EGFR-TKIs獲得性耐藥由 EGFR T790M 突變介導(dǎo)EGFR T790M 突變：見(jiàn)于大約2/3的經(jīng)EGFR-TKIs厄洛替尼或吉非替尼治療進(jìn)展的晚期EGFRm NSCLC 患者(范圍 51%-68%) 1-5 在一項(xiàng)近期入組2

3、4例患者的研究中，阿法替尼耐藥腫瘤中T790M 發(fā)生率為36% 6 EGFR-TKIs 獲得性耐藥的替代方法包括 7,8 :開(kāi)發(fā)旁路通路(涉及致癌基因MET, HER2, BRAF, AXL等)小細(xì)胞轉(zhuǎn)化 上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化EGFR-TKIs獲得性耐藥機(jī)制發(fā)生率*,8EGFR, 表皮生長(zhǎng)因子受體；EGFRm, 表皮生長(zhǎng)因子受體突變；NSCLC, 非小細(xì)胞肺癌; TKI, 酪氨酸激酶抑制劑; MET, 間充質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子; HER2, 人類表皮生長(zhǎng)因子受體2。1. Cortot AB, Janne PA.Eur Respir Rev. 2014;23:356-366.2. Yu HA, et

4、 al. ClinCancer Res. 2013;19:2240-2247. 3. Oxnard GR,et al.Clin Cancer Res.2011;17:1616-1622.4. SunJM, et al. LungCancer.2013;82:294-298. 5.Arcila ME,et al. Clin Cancer Res.2011;17:1169-1180. 6. CampoM, et al. J Thorac Oncol. 2016;11:2022-2026. 7.Gerber DE, et al. AmSoc ClinOncol Educ Book.2014:e353

5、-65. 8. Wu YL, et al. ELCC2015. Poster 241.18%8%4%60%2% 1%1%3%3%未知HER2HER2 + T790MT790M小細(xì)胞轉(zhuǎn)化 +T790M小細(xì)胞轉(zhuǎn)化 小細(xì)胞轉(zhuǎn)化 +MET 擴(kuò)增MET 擴(kuò)增MET 擴(kuò)增 + T790MPFS1.00.2003691215182791402409316244881750713100No. at risk泰瑞沙鉑類-培美曲賽月泰瑞沙 (n=279)鉑類-培美曲賽(n=140)HR 0.30 (95% Cl, 0.230.41) P0.001中位PFS月 (95% Cl)10.1 (8.31

6、2.3)4.4 (4.25.6)錯(cuò)失奧希替尼可導(dǎo)致患者PFS減少5.7月的獲益！Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. TKI耐藥后的突變檢測(cè)可指導(dǎo)后續(xù)治療國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南均強(qiáng)調(diào)EGFR-TKI耐藥后應(yīng)進(jìn)行T790M突變檢測(cè)NCCN2017指南在二線治療前，推薦二次活檢或血液檢查以明確EGFR-TKI耐藥機(jī)制，因?yàn)槟壳把芯堪l(fā)現(xiàn)EGFR-TKI有多重耐藥機(jī)制，其中T790M突變是最常見(jiàn)的類型中國(guó)原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)(2016版) 推薦所有NSCLC患者都應(yīng)進(jìn)行EGFR基因突變檢，對(duì)EGFR-TKI治療失敗后的NSCLC患者

7、應(yīng)再次檢測(cè)明確T790M，MET，HER2等基因的狀態(tài) NCCN guidelines. NSCLC, 2017 V6石遠(yuǎn)凱,等.中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范.中國(guó)肺癌雜志.2016;19(1):1-15.治療之規(guī)范TKI 耐藥患者治療的規(guī)范與藝術(shù)泰瑞沙先行常規(guī)T790M檢測(cè)組織檢測(cè)優(yōu)先T790M突變檢測(cè)：標(biāo)本類型組織活檢(腫瘤蠟片) 細(xì)胞學(xué)標(biāo)本 (惡性胸水)血液標(biāo)本(ctDNA)檢測(cè)結(jié)果可靠樣本品質(zhì)和腫瘤細(xì)胞含量與組織樣本接近組織和胸水都取不到的患者，推薦使用血液樣本部分病人無(wú)法取樣不是每個(gè)患者都有胸水無(wú)創(chuàng)，易采樣標(biāo)本獲得分子檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)結(jié)果可靠，無(wú)法獲得組織時(shí)可作補(bǔ)充DNA 片段化 / 假陰性

8、較多，需高敏感度技術(shù)質(zhì)量控制Pirker R, et al. J Thorac Oncol. 2010 Oct;5(10):1706-13.Savic S, et al. Br J Cancer. 2008 Jan 15;98(1):154-60. 非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)制訂專家組. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2015; 95(46):3721-3726.AURA&AURA3研究數(shù)據(jù)分析Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.組織血漿血液與組織檢測(cè)T790M均能預(yù)測(cè)奧希替尼療效AURAAURA3 10

9、.Journal of Thoracic Oncology 2017; 12(S1), abstract MA08.03無(wú)進(jìn)展生存期根據(jù)實(shí)體瘤RECIST 1.1評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定患者完成隨機(jī)入組至病情進(jìn)展或死亡的時(shí)間。奧希替尼組的劑量為80mg 1/日；化療組的用藥方案為培美曲塞 500 mg/m2 + 卡鉑 AUC5 或順鉑75 mg/m2 ，3周方案，6周期；或者確認(rèn)病情無(wú)進(jìn)展的4周期雙藥化療方案加培美曲塞2周期方案。每6周進(jìn)行一次 RECIST v1.1評(píng)估。所有的患者入組前都使用Cobas法進(jìn)行了腫瘤組織 EGFR T790M突變狀態(tài)的確認(rèn)。PFS （腫瘤組織T790M陽(yáng)性 ） PFS

10、 （ 血液檢測(cè)T790M陽(yáng)性）泰瑞沙鉑類+培美曲塞無(wú)進(jìn)展生存期 HR (95% CI)0.42 (0.29, 0.61)中位無(wú)進(jìn)展生存期，月 (95% CI)8.2 (6.8, 9.7)4.2 (4.1, 5.1)泰瑞沙鉑類+培美曲塞無(wú)進(jìn)展生存期 HR (95% CI)0.30 (0.23, 0.41)中位無(wú)進(jìn)展生存期, 月 (95% CI)10.1 (8.3, 12.3)4.4 (4.2, 5.6) 泰瑞沙 116鉑類+培美曲塞 561.00.200369 月數(shù)8817121518240931624450713100泰瑞沙(n=279)鉑類+培美曲塞 (n=140)1.00

11、.00361215189539631320251009月數(shù)355泰瑞沙(n=116)鉑類+培美曲塞 (n=56)無(wú)進(jìn)展生存率無(wú)進(jìn)展生存率 泰瑞沙 279鉑類+培美曲塞 140血液與組織檢測(cè)T790M均能預(yù)測(cè)奧希替尼療效AURA回顧性研究顯示血檢敏感性和特異性僅70%提示TKI耐藥患者僅做血檢不足以判斷T790M突變狀態(tài)Oxnard GR, et al. J Clin Oncol. 2016 Oct 1;34(28):3375-82. Plasma (BEAming)Tumor (ARMS)Exon 19 del+Exon 19 del-Exon 19 del+112 (82

12、.3%)2Exon 19 del-2478 (97.5%)L858R+L858R-L858R+63 (86.3%)5L858R-10138 (96.5%)T790M+T790M-T790M+111 (70.3%)18T790M-4740 (69.0%)2016 IASLC EGFR突變型晚期NSCLC管理共識(shí)TKI耐藥患者：組織活檢先行、血液檢測(cè)補(bǔ)充Tan D, et al.J Thorac Oncol 2016; 11:946-963.疾病進(jìn)展是否有臨床顯著性？疾病進(jìn)展后繼續(xù)TKI再次活檢是否可行？考慮 cfDNA EGFR檢測(cè)T790M 陽(yáng)性轉(zhuǎn)換為第三代EGFR TKI篩查其他耐藥機(jī)制，如

13、 C-MET, HER2, PIK3CA, BBAF是否有可獲得的臨床研究？開(kāi)始化療EGFR TKIT790M 陰性是否為局部疾病進(jìn)展？組織學(xué)檢查EGFR檢測(cè)疾病進(jìn)展后繼續(xù)TKI篩查其他耐藥機(jī)制，如 C-MET, HER2, PIK3CA, BBAF否是監(jiān)測(cè)否否是局部消融治療CNS vs. 顱外SRS, RT, Cryo, RFA, 手術(shù)是獲得組織血漿T790M+血漿T790M-PD未獲得組織先考慮組織獲取可行性，組織無(wú)法獲取采用血液檢測(cè)2017版CSCO非小細(xì)胞肺癌指南TKI耐藥患者：組織活檢先行、血液檢測(cè)補(bǔ)充中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南2017.V1治療之規(guī)范TKI 耐藥

14、患者治療的規(guī)范與藝術(shù)泰瑞沙先行常規(guī)T790M檢測(cè)組織檢測(cè)優(yōu)先克服耐藥的探索EGFR-TKIs獲得性耐藥機(jī)制發(fā)生的比例 2009年 WZ4002首個(gè)針對(duì)T790M突變的第三代TKI因知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛停止進(jìn)一步研究1234AZD9291CO1686HM61713ASP827356EGF816艾維替尼黯然離場(chǎng)風(fēng)光一時(shí)略遜一籌拔得頭籌折戟沉沙期待的下一個(gè)明星群雄逐鹿II期 (N=175)單臂(中國(guó))二線(既往只使用過(guò)TKI)和三線評(píng)估奧希替尼80mg日一次在T790M突變的NSCLC的療效性，安全性和耐受性AURA176I期 (N=271)劑量遞增(n=31), 劑量擴(kuò)展(n=271)不限制既往治療情況評(píng)

15、估EGFR突變或既往TKI治療獲益NSCLC的安全性，耐受性，療效性，以及藥代動(dòng)力學(xué)III期 (N=419)隨機(jī)化二線(既往只使用過(guò)TKI)評(píng)估奧希替尼對(duì)比含鉑化療對(duì)既往EGFR-TKI治療失敗的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效性，安全性和耐受性II期 (N=210)單臂二線(既往只使用過(guò)TKI)和三線評(píng)估奧希替尼80mg日一次在EGFR和T790M突變的NSCLC的療效性，安全性和耐受性AURA1-3 AURA23 AURA35 II期 (N=222)擴(kuò)展人群二線(既往只使用過(guò)TKI)和三線評(píng)估奧希替尼80mg日一次在T790M突變的NSCLC的療效性，安全性和耐受性灰色背景代表合并分析1. A

16、ZD9291 First Time In Patients Ascending Dose Study (AURA). /ct2/show/NCT01802632. Accessed April 19th, 2017. 2. Janne PA, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. 3. Goss G, et al. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1643-1652.4. Soejima K, et al. Expert Rev Clin Pharmaco

17、l. 2017 Jan;10(1):31-38. 5. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.5. Phase II Single Arm Study of AZD9291 to Treat NSCLC Patients in Asia Pacific (AURA17). /ct2/show/NCT02442349. Accessed April. 19th, 2017.開(kāi)放性、兩階段 I期研究(中國(guó))評(píng)估奧希替尼在既往接受表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療后疾病進(jìn)展的

18、中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌患者中安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性AURA184AURA系列研究奠定泰瑞沙耐藥后標(biāo)準(zhǔn)治療地位T790M 突變NSCLC患者治療“新高度 金標(biāo)準(zhǔn)”AURA研究和AURA II期合并分析研究：研究設(shè)計(jì)AURA2 (n=210) 泰瑞沙 80 mg QDT790M 陽(yáng)性T790M 陰性疾病進(jìn)展后接受組織活檢，由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行T790M突變檢測(cè)既往接受已上市EGFR-TKI進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLCAURA期部分 人群擴(kuò)展(n=201)泰瑞沙 80 mg QDAURA I期和II期AURA2 II期排除患者AURA Pooled II期劑量遞增劑量擴(kuò)展 AURA

19、I期部分AURA期 Rolling six 設(shè)計(jì)Cohort 120 mgPositiveNegativeCohort 240 mgPositiveCohort 5240 mgPositiveCohort 3 80 mgn=63CytologyTabletNegativePositiveBiopsyFirst-lineNegativeCohort 4 160 mgPositiveBiopsyFirst-lineYang J, et al. J Thorac Oncol. 2016 Apr;11(4 Suppl):S152-3. lAURA：整體客觀反應(yīng)率(ORR)為51%。其中127例明確EG

20、FR T790M突變的ORR為61%，中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS為9.6個(gè)月；62例未檢測(cè)到突變的ORR為21%，中位PFS為2.8個(gè)月AURA合并分析顯示泰瑞沙能帶來(lái)很好的ORR和PFSAURA Pooled II期 (80 mg) N=397確認(rèn)后 ORR66% (95% CI, 61, 71)疾病控制率 DCR91% (95% CI, 88, 94)10080406020020406080自靶病灶基線最大變化(%)100完全緩解部分緩解疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展無(wú)法評(píng)估Yang J, et al. J Thorac Oncol. 2016 Apr;11(4 Suppl):S152-3. AURA Po

21、oled II期 (80 mg) N=411中位 PFS, 月 (95% CI)11.0 (9.6, 12.4)無(wú)進(jìn)展率% (95% CI)12 月18 月24 月48 (42, 53)NCNC441332271205161380Probability of PFS1.00.00369121518212427月PFSNo. at risk: 泰瑞沙 80 mgAURA3 研究設(shè)計(jì)根據(jù)種族隨機(jī)對(duì)患者進(jìn)行分層(亞裔/非亞裔)RECISTv1.1 評(píng)估每6周直至進(jìn)展;患者經(jīng)歷足夠長(zhǎng)的臨床獲益后可以接受超過(guò) RECISTv1.1 定義的進(jìn)展的研究治

22、療221例進(jìn)展或死亡事件， 該研究將具有80的power來(lái)推翻兩個(gè)治療組之間PFS的持續(xù)時(shí)間沒(méi)有顯著差異的零假設(shè), 假設(shè)雙側(cè)5顯著性治療效果，HR為0.67 Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03.入組標(biāo)準(zhǔn)18 歲 (20 歲 日本) 局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 一線EGFR-TKI 治療后進(jìn)展 書面證實(shí)EGFR突變 并且中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)一線EGFR-TKI治療后 EGFR T790M 突變 WHO PS評(píng)分 0 or 1 不

23、超過(guò)一線的晚期NSCLC 一線EGFR-TKI治療前6個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)輔助及新輔助化療 穩(wěn)定的* 無(wú)癥狀的 CNS 轉(zhuǎn)移 允許入組隨機(jī) 2:1泰瑞沙 (n=279)80 mg 口服 QD鉑類-培美曲賽 (n=140)培美曲賽 500 mg/m2 +卡鉑 AUC5 or 順鉑 75 mg/m2Q3W 6 周期+ 選擇性l 培美曲賽維持主要終點(diǎn): PFS 研究者評(píng)估 (RECISTv1.1)次要和探索終點(diǎn): OS ORR DoR DCR Tumour shrinkage BICR-assessed PFS PROs 安全性及耐受性AURA3研究深刻改變臨床實(shí)踐PFS1.00.200

24、3691215182791402409316244881750713100No. at risk泰瑞沙鉑類-培美曲賽月泰瑞沙 (n=279)鉑類-培美曲賽(n=140)HR 0.30 (95% Cl, 0.230.41) P0.001中位PFS月 (95% Cl)10.1 (8.312.3)4.4 (4.25.6)錯(cuò)失奧希替尼可導(dǎo)致患者PFS減少5.7月的獲益！Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. AURA3 泰瑞沙緩解率與緩解持續(xù)時(shí)間月19744No. at risk泰瑞沙鉑類-培美曲賽163299612564211

25、30001.00.200369121518泰瑞沙鉑類-培美曲賽緩解率泰瑞沙(n=279)鉑類-培美曲賽(n=140)ORR, % (95% CI)71% (65, 76)31% (24, 40)優(yōu)勢(shì)比* (95% CI)5.39 (3.47, 8.48); p0.001 完全緩解, n (%)部分緩解, n (%)疾病穩(wěn)定6 周, n (%)進(jìn)展, n (%)未評(píng)估, n (%)4 (1)193 (69)63 (23)18 (6)1 (1)2 (1)42 (30)60 (43)26 (19)10 (7)Median DoR, months(95% CI)9.7 (8.3, 1

26、1.6)4.1 (3.0, 5.6)緩解率, % (95% CI) 9 月12 月53 (45, 61)38 (28, 48)16 (6, 29)11 (3, 25)Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-60.Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03.AURA3 所有亞組中均觀察到泰瑞沙獲益亞組共計(jì) (N=419) Cox proportional hazards Log rank (primary)種族 亞裔 (n=274) 非亞裔 (n=145)性別 男性 (n=150

27、) 女性 (n=269)年齡 65 (n=242) 65 (n=177)EGFR-TKI 研究開(kāi)始前敏感突變狀態(tài) Exon 19 deletion (n=279) L858R (n=128)先前持續(xù)治療時(shí)間 EGFR-TKI 6 月 (n=24) 6 月 (n=395)CNS 轉(zhuǎn)移 Yes (n=144) No (n=275)吸煙史 曾經(jīng)吸煙 (n=136) 從未吸煙 (n=283) 0.37 (0.290.48) 0.30 (0.230.41) 0.32 (0.240.44) 0.48 (0.320.75) 0.43 (0.280.65) 0.34 (0.250.47) 0.38 (0.28

28、0.54) 0.34 (0.230.50) 0.34 (0.240.46) 0.46 (0.300.71) NC 0.39 (0.300.51) 0.32 (0.210.49) 0.40 (0.290.55) 0.40 (0.270.62) 0.36 (0.260.49)Hazard Ratio (95% Cl)0.9 1.0Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03.AURA3 安全性數(shù)據(jù)A

29、E 種類*, n (%)泰瑞沙 (n=279)鉑類-培美曲賽(n=136)任何 AE273 (98)135 (99)任何AE 3級(jí)63 (23)64 (47)任何AE 致死4 (1)1 (1)任何嚴(yán)重 AE50 (18)35 (26)任何AE 致治療不連續(xù)19 (7)14 (10)AE 種類, 可能治療相關(guān), n (%)任何AE231 (83)121 (89)任何AE 3級(jí)16 (6)46 (34)任何AE 致死1 (1)1 (1)任何嚴(yán)重 AE8 (3)17 (13)任何AE 致治療不連續(xù)10 (4)12 (9)Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16

30、;376(7):629-60.Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03.26泰瑞沙（n=279）鉑類/培美曲塞（n=136）任何級(jí)別（%）3級(jí)（%）任何級(jí)別（%）3級(jí)（%）腹瀉411111皮疹34160皮膚干燥23040甲溝炎22010食欲降低181363咳嗽160140惡心161494疲勞161281口腔炎150151便秘140350瘙癢13040嘔吐111202背痛10191血小板降低101207泰瑞沙（n=279）鉑類/培美曲塞（n=136）任何級(jí)別（%）3級(jí)（%）任何級(jí)別（%）3級(jí)（%）鼻咽炎10050頭痛100110呼吸困難91

31、130中心粒細(xì)胞降低812312白細(xì)胞降低80154貧血813012乏力71154發(fā)熱60100ALT升高61111AST升高51111抑郁40100選擇性不良事件間質(zhì)性肺病4111QT延長(zhǎng)4110AURA3 ：3級(jí)以上不良反應(yīng)各項(xiàng)發(fā)生率均低于 1%藥物相關(guān)不良事件9.Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.分期分層基本策略可選策略期EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌耐藥后治療f12PS=02d局部進(jìn)展：推薦繼續(xù)EGFR-TKI治療+局部治療（2A類證據(jù)）13-18 活檢評(píng)估耐藥基因26-28根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果入組臨床研究緩慢進(jìn)展

32、：推薦繼續(xù)EGFR-TKI治療（2A類證據(jù)）19-21快速進(jìn)展：檢測(cè)T790M突變狀態(tài)，T790M陽(yáng)性者，推薦奧希替尼或含鉑雙藥化療, T790m陰性者推薦含鉑雙藥化療（1類證據(jù)）46,48期EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌三線治療PS=02d推薦單藥化療（2A類證據(jù)）46推薦單藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）（2A類證據(jù)）46 活檢評(píng)估耐藥基因26-281. 根據(jù)不同進(jìn)展模式參照二線治療模式或個(gè)體化處理2. 考慮入組臨床研究IV期EGFR突變患者的耐藥后治療泰瑞沙獲得權(quán)威指南的一致推薦AURA系列研究引領(lǐng)耐藥精準(zhǔn)治療20132014201520162017 FDA批準(zhǔn)美國(guó)上市 從臨床研究開(kāi)展到 FD

33、A批準(zhǔn)僅2.5年 EMA批準(zhǔn)歐盟上市 第一個(gè)通過(guò)EMA快速 審批程序獲批的新藥 CFDA優(yōu)先審評(píng)藥物 CFDA批準(zhǔn)中國(guó)上市 AURA3 III期臨床研究 NEJM發(fā)表 AURA /AURA EX II期臨床研究 NEJM發(fā)表 AURA2 II期臨床研究 Lancet Oncol發(fā)表 FDA快速審評(píng)藥物 FDA重大突破藥物 FDA罕見(jiàn)病藥物 泰瑞沙首次啟動(dòng) I期臨床研究Yver A. Ann Oncol. 2016 Jun;27(6):1165-70.FDA/EMA/CFDA Website.TKI 耐藥患者的治療規(guī)范 EGFR-TKI不可避免的會(huì)出現(xiàn)耐藥，泰瑞沙的問(wèn)世開(kāi)啟了肺癌耐藥患者的精準(zhǔn)新

34、時(shí)代。 EGFR-TKI 耐藥患者的治療規(guī)范：一耐藥患者，常規(guī)T790M檢測(cè)二耐藥檢測(cè)，組織檢測(cè)優(yōu)先三陽(yáng)性患者，奧希替尼先行醫(yī)學(xué)之藝術(shù)TKI 耐藥患者治療的規(guī)范與藝術(shù)最佳優(yōu)勢(shì)人群？最佳干預(yù)時(shí)機(jī)？最佳血測(cè)平臺(tái)？臨床耐藥是判斷耐藥的線索和征象影像學(xué)耐藥是判斷耐藥的基礎(chǔ)和標(biāo)準(zhǔn) 分子耐藥能明確具體耐藥機(jī)制，指導(dǎo)后續(xù)治療耐藥進(jìn)程獲得性耐藥早晚干預(yù)時(shí)機(jī)？分子耐藥（發(fā)病機(jī)制）影像學(xué)耐藥（影像學(xué)異常）臨床耐藥（臨床表現(xiàn)）T790M mutation-positive Gefitinib + CT (n=81)Placebo + CT (n=61)Median OS, months 10.814.1Number

35、 of events, n (%)63 (77.8)44 (72.1)HRa (95% CI) = 1.49 (1.02, 2.21)T790M mutation-negative Gefitinib + CT (n=46)Placebo + CT (n=59)Median OS, months 21.422.5Number of events, n (%)27 (58.7)30 (50.8)HRa (95% CI) = 1.15 (0.68, 1.94)818146597461465840403444282828412124273013161926388120000Patients at r

36、isk:G T790M PositiveP T790M PositiveG T790M NegativeP T790M Negative01000221022112422443267628710511111291214211522232923252834333429416657405161513747495435471.00.0Probability of overall survivalTime of randomisation (months)G T790M PositiveP T790M PositiveG T790M Negativ

37、eP T790M Negative0246810 1244424014 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38Jean-Charles Soria, et al. 2016 ESMO 1201O.IMPRESS研究 T790M患者進(jìn)展后繼續(xù)使用一代EGFR-TKI會(huì)影響患者生存泰瑞沙80mg qdN=419R 2:1Cobas:突變檢測(cè)v2（羅氏分子系統(tǒng)）鉑類+培美曲塞（Q3W*6個(gè)周期：培美曲塞500mg/m2+卡鉑AUC5或順鉑75mg/m2）。4個(gè)周期后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者可繼續(xù)按照批準(zhǔn)繼續(xù)維持培美曲塞治療。患者出現(xiàn)臨床獲益并且經(jīng)過(guò)研究者評(píng)估，可在疾病進(jìn)展

38、后繼續(xù)使用研究治療方案。鉑類+培美曲塞組中，有60%的患者（n=82）交叉至泰瑞沙組治療。鉑類+培美曲塞組的患者在出現(xiàn)BICR確認(rèn)的進(jìn)展后可交叉至泰瑞沙組治療。EGFRm+ NSCLC患者接受一線EGFR-TKI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)EGFR T790M突變*鉑類+培美曲塞Q3W 6周期直至發(fā)生疾病客觀進(jìn)展每6周進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):RECIST 1.1每6周隨訪一次記錄總生存期（OS） 交叉 接受鉑類+培美曲塞的患者可在疾病進(jìn)展后交叉至泰瑞沙組（開(kāi)放性）AURA3全球III期臨床研究泰瑞沙治療T790M突變患者療效新高度研究設(shè)計(jì)9.Mok TS, et al. N Engl J

39、 Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.以影像學(xué)為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判耐藥影像學(xué)耐藥后影像學(xué)耐藥前16例是在PD前血樣中檢出T790M在耐藥機(jī)制為T790M的患者中，約45.7%(16/35)可在影像PD前通過(guò)ctDNA檢出T790M。對(duì)于這些患者(n=16)，提前檢出T790M的中位時(shí)間為PD前2.2個(gè)月 (范圍：0.86.8個(gè)月)。Zheng D, et al. Sci Rep. 2016 Feb 12;6:20913.T790M耐藥動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)實(shí)時(shí)性、前瞻性 APPLE研究設(shè)計(jì)Remon J, et al. Clin Lung Cancer. 2017 Mar 1. pii:

40、S1525-7304(17)30048-7. 研究結(jié)果可初步回答：分子進(jìn)展時(shí)更換奧希替尼治療能否獲得更多獲益，但是樣本量是否能做出差異？似乎是目前金標(biāo)準(zhǔn)T790M耐藥干預(yù)的時(shí)機(jī)醫(yī)學(xué)之藝術(shù)TKI 耐藥患者治療的規(guī)范與藝術(shù)最佳檢測(cè)方案？最佳優(yōu)勢(shì)人群？最佳干預(yù)時(shí)機(jī)？最佳血測(cè)平臺(tái)？PCR為基礎(chǔ)的方法NGSReal-time PCRDigital PCRBEAMing應(yīng)用門檻低只能檢出特定基因突變花費(fèi)較少操作簡(jiǎn)便可檢出基因融合及拷貝數(shù)變化多基因變異平行檢測(cè)檢測(cè)需要專業(yè)人員解讀檢測(cè)結(jié)果獲得時(shí)間長(zhǎng)Oxnard G, et al. J Thorac Oncol 2016; 11(Suppl 4S):S154.

41、ctDNA常見(jiàn)檢測(cè)方法比較ctDNA檢測(cè)需要較為敏感的方法Normanno N, et al. Oncotarget. 2017 Feb 14;8(7):12501-12516.C Zhou, 2017 ESMO Abstract 1331PctDNA檢測(cè)方法 :數(shù)字PCR及NGS具有較高敏感度：ctDNA檢測(cè)方法 在3個(gè)平臺(tái)之間的比較Primary objectives:4 blood tests of T790M concordanceEfficacy of AZD9291 monotherapy by assessment of PFSSecondary objective:Sensit

42、ivity, specificity based on Cobas testEfficacy of AZD9291 monotherapy by assessment of OST790M blood testing methodology by ARMS, Cobas, Digital PCR & NGSExploratory objectives:NGS and digital PCR dynamic monitoring T790M and C797S in bloodNGS test tissue after PD to explore resistant MOATo desc

43、ribe the genomic profile of long-term survivorsctDNA T790M testing Digital PCR NGSAdvanced/Metastatic EGFR Mutation-Positive NSCLC Progression on Previous EGFR- TKI N=250 Site=6ARMSCobasAZD9291 80mg/day Oral4th 6th2nd 3rd 5th 1st blood collect Collect tissueCollect tissueCobas/ARMS/ Digital PCR/NGS

44、any one T790M +PD Nth blood collect PI: 吳一龍 梁智勇ADELOS 研究設(shè)計(jì) 醫(yī)學(xué)之藝術(shù)TKI 耐藥患者治療的規(guī)范與藝術(shù)最佳檢測(cè)方案？最佳優(yōu)勢(shì)人群？最佳干預(yù)時(shí)機(jī)？最佳血測(cè)平臺(tái)？EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移模型中泰瑞沙與其他EGFR-TKIs的臨床前比較注：劑量相當(dāng)于既往報(bào)道的臨床劑量BLQ,低于定量限度 ; Cmax, 最大血漿濃度Ballard P, et al. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5130-5140.PET影像影像食蟹猴微劑量給藥口服口服給藥給藥后在老鼠后在老鼠腦腦部的分布部的分布 關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)

45、：局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線EGFR-TKI治療進(jìn)展后有記錄的EGFR敏感突變且中心實(shí)驗(yàn)室組織標(biāo)本確認(rèn)T790M+之前接受過(guò)不超過(guò)1線的治療癥狀穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移患者R2:1奧希替尼 80 mg /天口服n=279鉑類-培美曲塞n=140CNS 轉(zhuǎn)移患者n=75 (27%)CNS 轉(zhuǎn)移患者n=41 (29%)1 可測(cè)量的CNS 轉(zhuǎn)移灶n=30 (11%)1 可測(cè)量的CNS 轉(zhuǎn)移灶n=16 (11%)CNS全分析集(cFAS)所有CNS可測(cè)量病灶和/或不可測(cè)量病灶的CNS轉(zhuǎn)移患者CNS可評(píng)估療效集 (cEFR) 有 1 個(gè)可測(cè)量的CNS病灶的CNS轉(zhuǎn)移患者數(shù)據(jù)截止時(shí)間：2016年4月15日；定

46、義為距離入組前4周不需要類固醇類激素治療; BICR基線腦部評(píng)估. cFAS： ： full analysis set ; cEFR :evaluable for response set; BICR: blinded independent central review ; 研究終點(diǎn)：CNS ORRCNS DoRCNS PFS根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)兩個(gè)預(yù)設(shè)亞組分析：經(jīng)BICR評(píng)估的在基線有CNS轉(zhuǎn)移的患者： cFAS 和 cEFRAURA3 研究亞組分析N = 419CNS 腫瘤情況由BICR評(píng)估n = 116 (28%)Presented by:Tony Mok, Abs Oral 9005.432017 ASCOAURA3 研究CNS亞組分析CNS 療效（可評(píng)估療效集）泰瑞沙組具有更高的ORR中位基線中位基線C