α葡萄糖苷酶抑制劑

1、葡萄糖苷酶抑制劑內(nèi)容-葡萄糖苷酶抑制劑不同來(lái)源的-葡萄糖苷酶抑制劑的研究現(xiàn)狀引言 糖尿病(DM，Diabetes Mellitus）是一種多病因的代謝疾病，其特點(diǎn)是餐后高血糖，餐后高血糖是由于胰腺的-細(xì)胞分泌的胰島素減少或胰島素敏感性的降低所引起的，高血糖能進(jìn)一步抑制胰腺分泌胰島素，減少胰島素調(diào)節(jié)外周組織葡萄糖吸收的能力，伴隨因胰島素(Insulin）分泌及作用缺陷引起的糖，脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂1。隨著患糖尿病時(shí)間的延長(zhǎng)，導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、血管和心臟等組織器官的慢性并發(fā)癥，以致最終發(fā)生失明、尿毒癥、腦中風(fēng)、心肌梗塞等，最后危及生命2。 臨床觀察統(tǒng)計(jì)證實(shí)，糖尿病并發(fā)癥高發(fā)是造成死亡的主要原因，其

2、死亡率也上升到繼心腦血管病，腫瘤之后的第三位。糖尿病因其病因的復(fù)雜，并發(fā)癥多，治愈率低，成為國(guó)內(nèi)國(guó)際一大醫(yī)學(xué)難題，被世界衛(wèi)生組織(WHO）稱為不死的癌癥。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明，2000年全球共有15億糖尿病患者(2型糖尿病患者占90%以上，其中我國(guó)現(xiàn)有糖尿病患者2000多萬(wàn)人，僅次于美國(guó)，居全球第二），預(yù)計(jì)到2025年將突破3億3，4由于糖尿病患者的大量增加，糖尿病的治療已經(jīng)成為全球性的衛(wèi)生保健問(wèn)題。 持續(xù)的高血糖引起并發(fā)癥是糖尿病患者致殘、致死的主要原因，因此保持正常水平的血糖并預(yù)防糖尿病并發(fā)癥十分重要。目前，治療糖尿病的藥物主要有胰島素(INS)及其類似物，胰島素分泌促進(jìn)劑，IN

3、S增敏劑等5，雖都能達(dá)到短期內(nèi)降糖的目的，但久用此類藥物會(huì)加速胰島組織的老，損害身體各種器官，誘發(fā)并發(fā)癥。-葡萄糖苷酶抑制劑是治療糖尿病的新途徑。20世紀(jì)九十年代以來(lái)，已有阿卡波糖，米格列醇，伏格列波糖三個(gè)-葡萄糖苷酶抑制劑應(yīng)用于臨床。1.糖尿病及其治療1.1 糖尿病的分類 胰島素依賴型糖尿病(I型) 約占糖尿病患者的10% 非胰島素依賴型糖尿病(型) 約占90%1.2 糖尿病的治療 I型糖尿病是由于胰島受損或先天缺陷引起的，對(duì)這類患者只能通過(guò)補(bǔ)充胰島素（如肌肉注射或口服）的方式加以治療，但久用此類藥物會(huì)加速胰島組織的老化，損害身體各種器官，誘發(fā)并發(fā)癥。 型糖尿病(NIDDM）治療的長(zhǎng)期目標(biāo)是

4、長(zhǎng)期穩(wěn)定血糖使其處于正常水平，防止各種并發(fā)癥。理想的血糖水平是3.3-5.6mmol/L，餐后血糖水平不超過(guò)10mmol/L6。目前常用食療，口服降糖藥或胰島索治療，見(jiàn)表1。 表1：型糖尿病的治療途徑藥物類別藥物類別作用機(jī)理作用機(jī)理藥物效果與副作用藥物效果與副作用胰島素（INS）分泌促進(jìn)劑磺酰脲(SU)類，如：格列美脲；非磺酰脲類如瑞格列奈該類藥物可與胰腺-細(xì)胞上的調(diào)整蛋白(也稱SU受體）結(jié)合，特異性阻滯胰島-細(xì)胞上ATP敏感性鉀通道，使膜去極化，促使電壓依賴Ca2+通道開放，引起胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，從而增加胰島素分泌和釋放。降血糖活性較好，口服吸收快，但可引發(fā)低血糖，粒細(xì)胞減少以及心血管

5、等不良反應(yīng)。-腎上腺素受體拮抗劑，如：咪格列唑有靶受體阻滯作用亦能抑制胰島細(xì)胞上ATP敏感性鉀通道，胰島細(xì)胞上亦有咪唑啉結(jié)合位點(diǎn)。使空腹血糖和餐后血糖降低，不良反應(yīng)有腹瀉、腹脹等，此類藥還可引發(fā)高血壓，故其應(yīng)用受到一定限制。升血糖素樣肽一1(GLP-1）GLP-L由腸道L-細(xì)胞合成并分泌，進(jìn)餐時(shí)由腸道釋放，本品斷裂物可強(qiáng)有力地促進(jìn)INS分泌。血糖濃度高時(shí)刺激胰島素分泌，但在低血糖期則不會(huì)，可以使葡萄糖水平和餐后胰島素反應(yīng)正?；?，其缺點(diǎn)是必須注射，而長(zhǎng)期皮下注射可降低體重。藥物類別藥物類別作用機(jī)理作用機(jī)理藥物效果與副作用藥物效果與副作用胰島素增敏劑噻唑烷二酮類化合物，如曲格列酮、羅格列酮本類藥因

6、能增強(qiáng)胰島素的作用，糾正糖及脂質(zhì)代謝異常，降低空腹及餐后血糖井能改善高糖毒性，治療時(shí)不引起體重增加及低血糖而受人注目。能改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，糾正糖及脂質(zhì)代謝異常。但曲格列酮等有肝毒性等不良反應(yīng)，至今其不良反應(yīng)機(jī)理還未弄清。3-受體激動(dòng)劑，如：乙醇胺類和苯氧丙醇胺類藥物3-受體主要參與機(jī)體的脂肪分解和產(chǎn)熱過(guò)程。3-受體激動(dòng)劑可明顯減少白色脂肪組織，并促進(jìn)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱過(guò)程，從而減輕體重，增加脂肪組織的胰島素受體數(shù)，改善高血糖及高胰島素血癥，對(duì)肥胖型糖尿病作用效果好。這類藥物對(duì)胰島素分泌沒(méi)有影響，因而患者并不是胰島素絕對(duì)不足，而是胰島素相對(duì)缺乏，即對(duì)受體靶組織的敏感性降低，導(dǎo)致胰島素不能充分發(fā)

7、揮作用。藥物類別藥物類別作用機(jī)理作用機(jī)理藥物效果與副作用藥物效果與副作用改善脂肪代謝物如：奧林司他Orlistat脂肪分解增強(qiáng)和長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化加速，可使葡萄糖氧化減弱及糖原異生增加，這是餐后血糖升高的原因之一，游離脂肪酸分泌增強(qiáng)則是胰島素抵抗的主要因素。該類藥物用于改善肥胖癥患者的脂肪代謝。治療糖尿病性肥胖癥方面也發(fā)揮著重要作用。但有文獻(xiàn)報(bào)道Orlistat可能與直腸癌的產(chǎn)生有關(guān)。釩化合物，如：麥芽酚氧釩釩酸鹽化合物在體內(nèi)外均有類似于INS的特性，在脂肪組織和骨骼肌刺激葡萄糖吸收，糖原合成和葡萄糖氧化酵解，減少食物吸收。釩的過(guò)氧化物還是氧釩的有機(jī)配合物口服后都具有降糖能力。不過(guò)，其較低的胃腸道

8、吸收率限制了它們進(jìn)一步的臨床研究。藥物類別藥物類別作用機(jī)理作用機(jī)理藥物效果與副作用藥物效果與副作用影響碳水化合物吸收的藥物-葡萄糖苷酶抑制劑，如：阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇抑制小腸上段的-葡萄糖苷酶，阻斷碳水化合物分解成單個(gè)葡萄糖，未分解的碳水化合物到達(dá)小腸的中下段，并使得這些部位的-葡萄糖苷酶抑制劑活性增加，分解碳水化合物成單個(gè)的葡萄糖并吸收入血。目前主要有3個(gè)-葡萄糖苷酶抑制劑用于臨床。它們可以使血糖平穩(wěn)且緩慢地維持在一定水平。此類藥物對(duì)，-型糖尿病均適用?？梢詥为?dú)使用，也可與磺酰脲類，雙胍類或胰島素聯(lián)合使用，減少后者用量。其主要的不良反應(yīng)為腹部不適，脹氣，排氣等消化道反應(yīng)。雙胍類，如

9、：二甲雙胍主要通過(guò)增強(qiáng)外周組織糖的無(wú)氧酵解，增加組織細(xì)胞對(duì)糖的利用。抑制肝糖原異生及肝糖生成，抑制或延遲腸壁細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取從而降低餐后高血糖。能降低餐后高血糖，改善組織對(duì)INS的敏感性，如增強(qiáng)INS與其外周組織受體的親和力，降低胰島素抵抗，促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用。胰島淀粉蛋白類似物減慢胃腸道排空及對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，也可能是減少食物誘發(fā)的胰高血糖素釋放。目前處于期臨床研究中。藥物類別藥物類別作用機(jī)理作用機(jī)理藥物效果與副作用藥物效果與副作用NO合成酶抑制劑如氨基胍能選擇性地抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(NOS），阻止白細(xì)胞介素-1(IL-1）誘導(dǎo)的胰島素分泌不足，減輕糖尿病引起的血管機(jī)能障礙。主要缺

10、點(diǎn)是短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，而且用一種生長(zhǎng)因子進(jìn)行長(zhǎng)期治療的做法尚存疑問(wèn)。胰島素及其類似物如賴脯胰調(diào)節(jié)糖代謝，彌補(bǔ)機(jī)體胰島素不足。可彌補(bǔ)機(jī)體胰島素分泌不足，但長(zhǎng)期使用使胰島機(jī)能鈍化，產(chǎn)生依賴性。2.-葡萄糖苷酶抑制劑-葡萄糖苷酶抑制劑主要成分是淀粉，麥芽糖和蔗糖。淀粉和蔗糖(雙糖）均不能直接被腸壁細(xì)胞吸收。2.1 -葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理 小腸上皮絨毛膜刷狀緣上的-葡 萄糖苷酶的作用2.22.2 -葡萄糖苷酶抑制劑的篩選方法葡萄糖苷酶抑制劑的篩選方法 2.2.1 PNPG 2.2.1 PNPG法法1717 2.2.2 2.2.2 葡萄糖氧化法葡萄糖氧化法1

11、818，1919 2.2.3 2.2.3 高血糖動(dòng)物篩選模型高血糖動(dòng)物篩選模型PNPGPNPG法法 以PNPG為底物測(cè)定中草藥提取物或降糖活性成分對(duì)-葡萄糖苷酶抑制活性大小,從中草藥中篩選強(qiáng)活性降糖活性因子是目前最常用、最經(jīng)典的篩選方法。 這一篩選方法的建立為-GI的體外篩選奠定了基礎(chǔ),被公認(rèn)對(duì)-GI的研究具有里程碑式意義。篩選過(guò)程經(jīng)濟(jì)、快捷,并可進(jìn)行體外直接篩選,因此,這一篩選模型特別適用于-GI的初步篩選。 由于該模型只能篩選到對(duì)麥芽糖酶有強(qiáng)活性的抑制類藥物,無(wú)法篩選到同時(shí)對(duì)-淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶等-糖苷酶具有抑制作用的-GI,更是無(wú)法直接評(píng)價(jià)篩選得到的降糖物質(zhì)在體內(nèi)的藥效作用。因此。

12、該方法篩選得到的-GI假陽(yáng)性率高、體內(nèi)外活性差異較大或體內(nèi)活性低、臨床效果不理想。葡萄糖氧化法葡萄糖氧化法以淀粉、蔗糖、麥芽糖等-葡萄糖苷酶直接水解物為底物的篩選模型的具體篩選過(guò)程與以PNPG為底物的篩選模型基本相同,只是所用底物不同。具有以下優(yōu)點(diǎn): (1)具有PNPG底物篩選模型的經(jīng)濟(jì)、快捷,可在體外進(jìn)行篩選等優(yōu)點(diǎn); (2)篩選得到的-GI靶向作用具體,作用機(jī)制確切。-淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶等-葡萄糖苷酶是體內(nèi)碳水化合物消化吸收的關(guān)鍵酶,其作用底物分別為淀粉、蔗糖、麥芽糖等。如果一種物質(zhì)抑制-淀粉酶水解淀粉、或抑制蔗糖酶水解蔗糖、或抑制麥芽糖酶水解麥芽糖,則該物質(zhì)就具有相應(yīng)酶抑制活性;如果

13、同時(shí)具有2種或2種以上的酶抑制作用,則該物質(zhì)就具有2種或2種以上相應(yīng)酶的抑制活性; (3)與PNPG底物篩選模型相比,假陽(yáng)性率較低。另外,這種篩選模型還具有定向篩選的特點(diǎn)?；谏鲜鰞?yōu)點(diǎn),第二代酶-抑制劑篩選模型是一種行之有效的篩選方法。雖然早已有從人胰腺和唾液中成功分離純化出-淀粉酶的報(bào)道,但由于其材料來(lái)源有限,無(wú)法形成規(guī)?；a(chǎn),價(jià)格極其昂貴。因此,近年來(lái)的以淀粉、蔗糖、麥芽糖為底物的酶-抑制劑篩選模型所使用的-淀粉酶大多為豬胰型酶,蔗糖酶、麥芽糖酶等,其他-葡萄糖苷酶大多來(lái)源于酵母。豬、酵母的遺傳型存在的差異造成它們所表達(dá)的酶也必然有差異。這一事實(shí)使該篩選模型無(wú)法做到與糖尿病患者體內(nèi)情況完

14、全一致,也無(wú)法直接評(píng)價(jià)-GI的體內(nèi)藥效,最終還需要高血糖動(dòng)物做藥理試驗(yàn)研究。高血糖動(dòng)物篩選模型思路:首先構(gòu)建高血糖動(dòng)物模型,然后將待篩樣品注射或灌胃該動(dòng)物模型,通過(guò)觀察動(dòng)物血糖濃度的變化評(píng)價(jià)該樣品的藥效作用大小,最后進(jìn)行作用機(jī)制和作用靶位的研究。其主要包括四氧嘧啶、腎上腺素、氨基葡萄糖等所致的動(dòng)物高血糖模型和原發(fā)性糖尿病小鼠(NOD小鼠)模型。采用該篩選模型篩選藥物的突出困難是:實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng),耗資大15、化合物用量大、難度大,無(wú)法做到同時(shí)進(jìn)行上百種中草藥或其成分篩選,更不能闡明其作用的有效成分及作用特定靶點(diǎn)。但具有檢測(cè)方法比較深入細(xì)致、結(jié)果相對(duì)可靠等優(yōu)點(diǎn)。因此基于高血糖動(dòng)物模型的方法不太適合大量

15、篩選的要求,但可用于進(jìn)一步的生物活性驗(yàn)證。3. 不同來(lái)源的-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖阿卡波糖米格列醇米格列醇伏格列波糖伏格列波糖陸生動(dòng)植物陸生動(dòng)植物海洋生物海洋生物天然產(chǎn)物或微生物發(fā)酵天然產(chǎn)物或微生物發(fā)酵產(chǎn)物為母體產(chǎn)物為母體,通過(guò)化學(xué)通過(guò)化學(xué)半合成的方法半合成的方法3.1 微生物來(lái)源阿卡波糖1977年，德國(guó)拜爾公司在游動(dòng)防線(Actinoplanes)SE50，SE82和SE18的代謝產(chǎn)物中提取出近似低聚糖(寡糖）的抑制-葡萄糖苷酶活性物質(zhì)20。經(jīng)過(guò)深入研究，德國(guó)拜耳(Bayer）公司1990年在歐洲和拉丁美洲推出了第一個(gè)-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(Acarbose），商品名拜糖平21，22。

16、阿卡波糖（圖1-1）是一種低聚糖(假性四糖），它由一個(gè)不飽和的環(huán)多醇，一個(gè)脫氧己糖和一個(gè)麥芽糖組成。其中不飽和的環(huán)多醇起主要的抑制作用，它能有效的抑制淀粉酶，糖感酶及糖基轉(zhuǎn)移酶的活性23。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿卡波糖延緩了腸道內(nèi)多糖，寡糖或雙糖的降解使來(lái)自碳水化合物的葡萄糖的降解和吸收入血速度變緩，從而降低了餐后血糖的升高，使餐后平均血糖值下降。阿卡波糖也能阻止或降低糖耐量低減者的餐后血糖，主要用于防治型糖尿病。在老年糖尿病人中，阿卡波糖可以通過(guò)增加胰島素的敏感性而起到控制餐后高血糖和改善HbA1C(糖化血紅蛋白）含量的作用24。另外Lilliana C.等人通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖可以通過(guò)調(diào)

17、節(jié)胰島素及性激素水平治療胰島素分泌過(guò)多患者的粉刺和多囊卵巢綜合癥25。PeterS.等人報(bào)道阿卡波糖對(duì)先天性高血糖反應(yīng)的控制有良好的療效26。 YamagishiS.等報(bào)道阿卡波糖能夠通過(guò)改善甘油三酸酯水平，改善體重和血管收縮壓，從而阻止型糖尿病患者發(fā)生心肌梗塞。由于阿卡波糖能通過(guò)延緩碳水化合物水解改善餐后高血糖并增加胰島素的敏感性，這與非酒精脂肪肝炎(NASH）和胰島素抵抗有病理方面的聯(lián)系，通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)Yamagishi S.等人初步證明了阿卡波糖對(duì)NASH的療效，因此，阿卡波糖治療NASH是一條很有希望的途徑27。米格列醇米格列醇（圖1-3）的發(fā)現(xiàn)過(guò)程：1966年野尻酶素（Nojirimy

18、cin，圖1-2）作為第一個(gè)葡萄糖環(huán)上的氧原子被氮原子所取代的葡萄糖相似物被發(fā)現(xiàn)29。米格列醇是第二代-葡萄糖苷酶抑制劑，它是1-脫氧野尻霉素的衍生物，其主要化學(xué)成分為N-羥乙基-1-脫氧野尻霉素(圖1-3)。它對(duì)-葡萄糖苷酶、蔗糖酶和葡糖淀粉酶有強(qiáng)效抑制作用，與第一代-葡萄糖苷酶抑制劑相比，米格列醇在小腸內(nèi)幾乎能被完全吸收，而且副作用更小。它通過(guò)抑制碳水化合物水解從而降低餐后的血糖波動(dòng)，因而降低了低血糖癥的發(fā)生，并降低餐后的胰島素水平31。Fischer P等的研究表明，米格列醇可以通過(guò)作用于病毒外殼組成成分，從而阻止病毒參與CD4后期的連接，證明其是艾滋病病毒體外表達(dá)和合成的一種潛在的抑制

19、劑32。Johnston P等報(bào)道，米格列醇能有效的對(duì)抗餐后高血糖癥，同時(shí)能降低餐后高胰島素，高血糖，高膽固醇癥，同時(shí)還能防止微動(dòng)脈擴(kuò)張，是預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的好選擇33。伏格列波糖1984年，有效酶素產(chǎn)生菌Streptomyces hygroxcopicusUar.limoneus被報(bào)道能產(chǎn)生對(duì)豬小腸麥芽糖酶(IC50=2.2m）和蔗糖(IC50=0.049m）有抑制活性的有效醇胺(Valiolamine，圖1-4）通過(guò)化學(xué)合成最終得到了比有效醇胺有更強(qiáng)抑制活性的衍生物伏格列波糖（圖1-5）在相同的體系下，其對(duì)麥芽糖酶和蔗糖酶的IC50值為0.015m，0.0046m34。 伏格列波糖由Tak

20、eda公司1994年在日本上市。它是由有效霉素產(chǎn)生菌發(fā)酵得到的。主要作用是抑制飯后高血糖的升高，還可以預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，不良反應(yīng)主要為腹脹和排氣。Yoshimi Y等人報(bào)道伏格列波糖能減少頸動(dòng)脈擴(kuò)張的惡化，可能成為型糖尿病人的一種抗動(dòng)脈粥樣硬化藥35。三種具有-葡萄糖苷酶抑制劑作用藥物對(duì)糖代謝的影響伏格列波糖主要抑制麥芽糖酶和蔗糖酶,在碳水化合物消化的最后一步,抑制雙糖降解為單糖,對(duì)淀粉的抑制作用較小。阿卡波糖它主要競(jìng)爭(zhēng)抑制小腸上皮刷狀緣葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶及胰腺-淀粉酶,阻止-1,4糖苷鍵的水解,延緩淀粉和蔗糖的消化吸收。米格列醇具有更廣泛的抑制作用,其原因可能是米格列醇與葡萄糖

21、結(jié)構(gòu)更為相似,更易接近酶的活性中心。它對(duì)各種-葡萄糖苷酶均有強(qiáng)烈的抑制作用,其中對(duì)蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制效率最高。三種-葡萄糖苷酶抑制劑臨床療效比較從表3看,服用阿卡波糖和伏格列波糖均可以使空腹血糖及餐后血糖降下來(lái),但在治療前和治療后4周,阿卡波糖組和伏格列波糖組空腹及餐后血糖差異不顯著,治療后8周,空腹及餐后血糖差異無(wú)顯著性,但餐后2h血糖則以阿卡波糖組為低(p0.05)。從表4可看出,服用阿卡波糖和伏格列波糖后,HbA1c的值均有所下降,從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度看差異不顯著。臨床證明,服用這三類藥后,絕大多數(shù)型糖尿病人均可出現(xiàn)餐后血糖水平降低,糖基化血紅蛋白含量降低,空腹血糖及脂肪水平和所需胰島

22、素有時(shí)也會(huì)降低的效果,但各類數(shù)值的降低程度因藥的種類、服用劑量和個(gè)體差異而有所不同?？固悄虿∷幬锖荛L(zhǎng)時(shí)間只有磺酰脲類和雙胍類兩大類,但服用這些藥物多于60%的病人餐后血糖水平仍會(huì)升高。治療餐后血糖水平的藥物有meglitinides(一種胰島素促分泌素)類的repaglinide和Inslispro(胰島素類似物Amylin(一種胰島淀粉多肽)類似物,但這些藥物中,服用repanlinide會(huì)引起體重增加及低血糖,服用Inslispro后糖基化血紅蛋白未得到改善,而目前使用的這三種-葡萄糖苷酶抑制劑則避免了以上副作用,并減少了低血糖的危險(xiǎn),對(duì)肝、腎功能也無(wú)明顯不良影響,但由于糖類物質(zhì)到達(dá)大腸,

23、會(huì)出現(xiàn)腹部不適、脹氣、排氣等不良反應(yīng)。3.2 天然產(chǎn)物來(lái)源 陸生動(dòng)植物天然植物性食物和傳統(tǒng)草藥在降血糖、糖尿病防治中發(fā)揮著重要作用,是-葡萄糖苷酶抑制劑的主要來(lái)源。然而與合成性藥物相比其組分和作用機(jī)制復(fù)雜。利用生物導(dǎo)向鑒定、色譜、質(zhì)譜等分析技術(shù)證明具有-葡萄糖苷酶抑制劑樣作用的植物化學(xué)物主要包括多糖、酚類物質(zhì)、生物堿、糖苷、皂甙、植物固醇等。高小平等對(duì)126種中藥經(jīng)水煮醇沉提取,進(jìn)行-葡萄糖苷酶抑制活性篩選,其中24種中藥提取物能顯著抑制-葡萄糖苷酶活性,而大黃、山茱萸、赤芍、五倍子這4種提取物對(duì)葡萄糖苷酶和蔗糖轉(zhuǎn)化酶抑制活性明顯強(qiáng)于阿卡波糖。Phu等從木橘葉子中發(fā)現(xiàn)了新物質(zhì)an- hydro

24、marmeline,aegelinosides A和B,這系列肉桂酰苯乙胺類化合物為-葡萄糖苷酶抑制劑家族添加了新種類。Jong-Anurakkun等從中國(guó)蘆薈中分離出來(lái)的aloeresin A具有明顯的抑制葡萄糖苷酶,鼠小腸蔗糖酶和麥芽糖酶的作用。Lee等從菲律賓楠的葉子中提取出2種?；S酮醇單鼠李糖苷類物質(zhì),其對(duì)-葡萄糖苷酶的半數(shù)抑制濃度分別為6.1mol/L和1.0mol/L。 海洋生物張立新等對(duì)采自青島沿海的33種海洋無(wú)脊椎動(dòng)物乙醇粗提物進(jìn)行了活性篩選。結(jié)果有10種具有不同程度的-葡萄糖苷酶抑制活性其中海筒螅、海燕、刺參和毛蚶的粗提物表現(xiàn)出較強(qiáng)的活性。張哲等從鈍頂螺旋藻中分離純化出一種

25、帶有共軛體系的多羥基酯類化合物。對(duì)-葡萄糖苷酶具有較強(qiáng)的抑制效果。Kim等從紅藻Grateloupia elliptica中提取出兩種溴代苯酚2,4,6-三溴苯酚和2,4-二溴苯酚。它們對(duì)-葡萄糖苷酶,鼠小腸蔗糖酶和麥芽糖酶均有較強(qiáng)的抑制作用。Saludes等從來(lái)源于西澳大利亞海域的兩種海綿中提取出具有-葡萄糖苷酶抑制活性的阿拉伯樹膠糖醇和木糖醇類似物,這也是首次在海洋無(wú)脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)這類物質(zhì)。3.3 化學(xué)合成產(chǎn)物盡管從天然物質(zhì)中分離抑制劑的研究進(jìn)行的很多,但是由于原料稀少,所以這類物質(zhì)很少能夠進(jìn)入到工業(yè)化生產(chǎn)階段。有鑒于此,人們以天然產(chǎn)物或微生物發(fā)酵產(chǎn)物為母體,根據(jù)天然抑制劑的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,

26、可以加強(qiáng)對(duì)酶親和的特異性,起到更強(qiáng)的抑制作用。通過(guò)化學(xué)半合成的方法得到了多種抑制劑,如伏格列波糖(voglibose),是將發(fā)酵產(chǎn)物井岡霉烯胺與,3-二羥基丙酮反應(yīng),形成薛夫氏堿,隨后還原制得,反應(yīng)中氨基和仲氨基形成的脫水縮合鍵與天然假性寡糖類-葡萄糖苷酶抑制劑有所不同,由于其分子中不具有糖苷鍵,與天然產(chǎn)物相比,對(duì)水解酶類、酸和堿都很穩(wěn)定。Brazdova等合成出來(lái)一系列1,2-環(huán)己二甲酸類化合物。這類化合物的共同特點(diǎn)是有兩個(gè)羧基和一個(gè)羥基,這對(duì)抑制活性非常重要。不同的取代基決定了化合物對(duì)-或者-葡萄糖苷酶具有不同的選擇抑制活性。Wu等合成出來(lái)一系列含有羥基、羥甲基和雜原子環(huán)的異甜菊醇類化合物

27、。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這類化合物具有中等到強(qiáng)烈的葡萄糖苷酶抑制活性,其中一吲哚衍生物的抑制活性最強(qiáng),可作為合成葡萄糖苷酶抑制劑的前體物質(zhì)。4. 前景及展望治療肥胖癥治療肥胖癥其他藥物結(jié)合治療糖尿其他藥物結(jié)合治療糖尿病病治療艾滋病，癌癥治療艾滋病，癌癥4.1 4.1 其他藥物結(jié)合治療糖尿病其他藥物結(jié)合治療糖尿病-葡萄糖苷酶抑制劑是治療糖尿病的新途徑。藥理學(xué)上對(duì)于糖尿病治療的目標(biāo)是通過(guò)控制患者的高血糖而延遲或阻止糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。大多數(shù)2型糖尿病患者都有胰島素缺陷和胰島素抵抗，一般來(lái)說(shuō)，前者表現(xiàn)為餐后高血糖，后者表現(xiàn)為空腹高血糖。現(xiàn)有治療糖尿病的方法主要通過(guò)注射胰島素和口服降糖藥，口服降糖藥主要有磺酰脲

28、類降糖藥，雙胍類降糖藥和-葡萄糖苷酶抑制劑。研究表明，長(zhǎng)期的單一治療有很大的局限性：胰島素僅能替代補(bǔ)充胰島素分泌不足，使急性并發(fā)癥病發(fā)率得以控制而不能根治；磺酰脲類降糖藥，雙胍類降糖藥如二甲雙胍(metformin），噻唑烷二酮(thiazolidine diones），吡格列酮(piglitazone）主要作用于空腹高血糖，對(duì)餐后高血糖作用有局限性。4.2 治療肥胖癥治療肥胖癥而長(zhǎng)期注射胰島素和磺酰脲類降糖藥，雙胍類降糖藥會(huì)加速胰島組織老化，損害身體各種器官，誘發(fā)并發(fā)癥。與之相比，-葡萄糖苷酶抑制劑可以使血糖平穩(wěn)且緩慢的維持在一定水平，并有效的阻止并發(fā)癥的發(fā)生。因此，-葡萄糖苷酶抑制劑與其他

29、藥物結(jié)合治療糖尿病等代謝疾病已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。在開發(fā)-葡萄糖苷酶抑制劑之初希望通過(guò)抑制糖的吸收而取得減輕體重的效果,雖在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí),但使用常規(guī)量的人并未發(fā)現(xiàn)減輕體重的效果.報(bào)告稱內(nèi)臟脂肪型肥胖的患者,在內(nèi)臟脂肪/皮下脂肪比改善的同時(shí)糖代謝、高胰島素血癥也會(huì)得到改善,-葡萄糖苷酶抑制劑是否可對(duì)特殊類型肥胖患者作為新的治療藥物,尚有待今后研究。4.3 治療艾滋病，癌癥治療艾滋病，癌癥-葡萄糖苷酶抑制劑在治療糖尿病方面有獨(dú)特的療效。近年來(lái)，隨著對(duì)其進(jìn)一步深入研究，發(fā)現(xiàn)其可能成為新型的治療艾滋病，癌癥，肥胖癥的藥物，-葡萄糖苷酶抑制劑為這些疾病的治療開拓了新的思路。有報(bào)道表明，部分-葡萄

30、糖苷酶抑制劑在抗病毒上有一定作用。如：米格列醇可以通過(guò)作用于HIV病毒外殼組成成分阻止病毒與CD4后期的連接，從而抑制HIV(艾滋病病毒）的體外表達(dá)和合成，起到抗HIV的作用；體外實(shí)驗(yàn)證明，糖苷酶抑制劑還可以通過(guò)擾亂HBV病毒(乙型肝炎病毒）的包膜而阻止其形成和分泌。參考文獻(xiàn)1Muhammad S，Muhanmad J，Syed H，et al.Inhibitition of-glucosidase by Oleanolicacid and its synthetic derivatives.Phytochernistry.2002,60(3):295-2992張惠芬.實(shí)用糖尿病學(xué)(第二版）M

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