卡倍他濱生產(chǎn)工藝和過程控制

1、卡倍他濱生產(chǎn)工藝和過程控制1批處萬表1卡培他濱片批處方成分）作用執(zhí)行標準卡培他濱50000乳糙5400微晶纖維累2800交聯(lián)竣甲棊舒維素鈉20002%羥丙甲纖維養(yǎng)50%乙醉溶液QS二氧化硅600硬脂腹橫300歐巴代包農(nóng)粉3%工藝中使用到并晨終去號的溶刑藥用乙醇卡培他濱50000乳糙5400微晶纖維累2800交聯(lián)竣甲棊舒維素鈉20002%羥丙甲纖維養(yǎng)50%乙醉溶液QS二氧化硅600硬脂腹橫300歐巴代包農(nóng)粉3%工藝中使用到并晨終去號的溶刑藥用乙醇藥劑劑劑劑劑劑粉充充解合滑滑衣主填埴崩粘潤潤包自擬標準中國藥典2015年版中國藥典2015年版YBF0001201!中國綺典2015年版中國藥典2015

2、年版中闔藥典2015年版滬O/WS-1-2273-992、工藝流程圖15冃御整犯15冃御整犯何井檢云二也祝計諄和利I；禺調(diào)童訕塑.3. 生產(chǎn)工藝i配料i.i操作流程混合均勻卜櫃入料梱中密閉總麗麺1.2工藝條件、質(zhì)量控制要點配藥、備料、稱量在D級潔凈區(qū)內(nèi)進行，環(huán)境溫度控制為18-26C,相對濕度控制為45-65%，此操作室與潔凈走廊保持相對負壓。稱量前應確保衡器校正合格。領料前以處方與原輔料檢驗報告單為基準核對原輔料的品名、批號、生產(chǎn)廠家、規(guī)格及數(shù)量。原輔料無合格檢驗報告及內(nèi)包裝破損的不得使用。原輔料預處理：使用前打開袋子，目檢，在目力范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)2個以上雜點或大異物，應退回倉庫，拒絕使用。把原輔

3、料鈉拉至預處理間，將原輔料分別過80目篩;過篩前后均需檢查篩網(wǎng)的完整性、牢固性。按處方計算原輔料的投料量，兩人復核無誤后方可稱料。在稱量室認真校正電子稱后，對所用原輔料進行準確稱量，他人獨立復核無誤，并填寫原輔料檢查使用記錄（電子臺秤每班使用前后分別校正一次）。對稱量好的原輔料封口貯存并及時做好標示。稱量結束后剩余的原輔料也應及時封口貯存，并及時填寫稱量記錄、貨位卡，更換品種時，剩余原輔料作退庫處理。并標明品名、批號、使用日期、剩余數(shù)量及退庫人簽名。粘合劑為2%輕丙甲纖維素溶液50%藥用乙醇溶液，制軟材時粘合劑加入用量應在標準用量的X10%之內(nèi)。配料人員投料前需重新復核原輔料重量，復核無誤后將

4、處方量的卡培他濱、乳糖、50%處方量的交聯(lián)梭甲基纖維素鈉（內(nèi)），置高效混合制粒機中混合15-20分鐘，漿葉轉(zhuǎn)速63轉(zhuǎn)/分。然后加入處方量的粘合劑，加入過程注意速度要慢，防止過快引起粉塵飛濺。粘合劑全部加入后槳葉轉(zhuǎn)速是63轉(zhuǎn)/分，飛刀轉(zhuǎn)速調(diào)至1500轉(zhuǎn)/分，直至2分鐘，停止檢查軟材情況。如果質(zhì)量達不到要求，可以再攪拌1-2分鐘（漿葉轉(zhuǎn)速70轉(zhuǎn)/分，飛刀轉(zhuǎn)速1800轉(zhuǎn)），出料。制濕顆粒:選擇18目數(shù)的篩網(wǎng)，安裝到搖擺式顆粒機上，篩網(wǎng)安裝應平整無皺折，將軟材加入到搖擺式顆粒機中開始制粒，將制備的顆粒加入到流化床多功能制粒包衣機中。干燥:按DPL-60型流化床多功能制粒包衣機操作SOP開啟流化床，控制

5、在50C以下熱風干燥；水分控制在1.5%-2.5%。顆粒干燥后均勻加入處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂、微晶纖維素和50%處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（外），用提升整粒機整粒，整粒頻率9-15HZ。將整粒后的顆粒進入立柱混合機中混合，轉(zhuǎn)速8轉(zhuǎn)/分，混合2分鐘，出料，放入中轉(zhuǎn)站。半成品顆粒應粗細均勻，無雜點。取樣檢測顆粒含量。剩余的原輔料要及時封口貯存，并標明品名、批號、使用日期、剩余數(shù)量及使用人。更換品種時，與下個品種生產(chǎn)無關的原輔料作退庫處理。2壓片2.1操作流程：2.2工藝條件、質(zhì)量控制要點用12mm的沖模壓片。壓片操作在D級潔凈區(qū)內(nèi)進行。環(huán)境溫度控制為18-26C,相對濕度控制為45-65%,此

6、操作室與潔凈走廊保持相對負壓。稱量前應確保衡器校正合格。顆粒應由兩人以上復核，按批領用。壓片機使用前手轉(zhuǎn)（低速）無異常后方可開機。每班生產(chǎn)前、更換批號后、停機重啟后、壓片機調(diào)整壓力等參數(shù)后要做片重差異、脆碎度，檢驗合格方可壓片，壓片快要結束時也要做片重差異、脆碎度檢查，使用不同的壓片機壓片應分別檢測。開始正常壓片時每5分鐘稱量一次片重，若連續(xù)3次均符合要求后正常生產(chǎn)，生產(chǎn)過程中應每巧分鐘稱量一次平均片重，保證片重在規(guī)定范圍內(nèi)浮動。每批生產(chǎn)過程中，壓片機連續(xù)運轉(zhuǎn)4小時后，應重做片重差異、脆碎度檢測。加料斗內(nèi)顆粒存量一般不少于加料容積的1/3,當一批即將結束加料斗內(nèi)顆粒低于1/3時，應增加平均片重

7、稱量頻次。壓片人員應定時、定量潤滑壓片機相應部位，隨時觀察顆粒流動及沖模運行狀況。隨時抽查片面質(zhì)量，雜點應<2%,松、裂片不得檢出。3. 衣漿配制3.1操作流程：厄衣材料檢查，卡樂康包衣材料型號：YS-1-7027WHITE加入到純化水中混合45分鐘下巨100目篩。3.2工藝條件、質(zhì)量控制要點包衣衣漿配制在D級區(qū)防爆區(qū)內(nèi)進行。環(huán)境溫度拄制為18-26C,相對濕度控制為45-65%，此操作間相對潔凈走廊保持負壓。稱量前應確保衡器校正合格。按處方計算衣漿材料投料量，準確稱量記錄，兩人復核無誤后，方可配制衣漿。配漿前以處方與包衣材料檢驗報告單為基準核對包衣材料的品名、批號、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、數(shù)量

8、及包裝情況。無合格檢驗報告及內(nèi)包裝破損的不得使用，發(fā)現(xiàn)衣漿材料存在問題時應停止使用。按處方計算包衣材料的投料量，準確稱量，兩人復核無誤后方可投料，并填寫原輔料檢查使用記錄。稱量結束后剩余的原輔料也應及時封口貯存，并填寫貨位卡，更換品種時，剩余原輔料作退庫處理。并標明品名、批號、使用日期、剩余數(shù)量及退庫人簽名。所配制衣漿應均勻、細膩。衣漿過篩時應隨時查看篩網(wǎng)的完整性，篩網(wǎng)目數(shù)應為100目。3.3.$配好衣漿總配制量應與理論配制量相符，誤差此衣漿應現(xiàn)用現(xiàn)配。4. 包衣4.1操作流程衣用麗懈細潮"庖表麗測量冠亍片砂調(diào)錘頤r屈間衣漿I-庖表-庖農(nóng)結束JS紳續(xù)干燥30分鐘冷停止干燥|t|出料入

9、中恒屬J.1UN_JII!.H上-一-il匕-丄一_-亠亠一一一一一4.2工藝條件、質(zhì)量控制要點421包衣在D級潔凈區(qū)防爆區(qū)內(nèi)進行。環(huán)境溫度控制為18-26C,相對濕度控制為45-65%。稱量前應確保衡器校正合格。素片應在兩人以上復核后按批領用，投過前一定要檢查素片質(zhì)量：外觀、片重、片重差異、崩解時限及脆碎度，檢測合格后方可投料生產(chǎn)。素片上鍋前應先篩去細粉。包衣壓縮空氣壓力應穩(wěn)定在，片面溫度40C以下，進風溫度隨片面溫度調(diào)整40-55C,開始包衣時為防止損傷片面，鍋體轉(zhuǎn)速調(diào)整到5-8轉(zhuǎn)/分。準確稱取平均片重，每鍋片子數(shù)量，計算衣漿用量，以增重量確定衣漿用量，增重約3%。衣漿包衣前要充分混勻。噴

10、衣槍口距片子的距離保持250-300mm,槍口對準片芯旋轉(zhuǎn)面中間部位（水平角度80度），衣漿霧化均勻，霧化夾角在30-60度之間。包衣后檢查片面質(zhì)量，片面應光潔、干燥迅速、不粘連而細膩，雜點w2%。檢查增重應符合規(guī)定。包衣增重合格后，將片床溫度調(diào)高至40°C,30min后停止干燥出鍋。5. 鋁塑包裝5.1操作流程待鋁塑藥品、包材領取H調(diào)整設副T岡廊鋁塑包裝在D級潔凈區(qū)內(nèi)進行生產(chǎn)。環(huán)境溫度控制為18-26C,相對濕度控制為45-65%5.2操作前的準備接班后了解上一班次的生產(chǎn)情況，復核清場清潔的情況根據(jù)工段長下發(fā)的生產(chǎn)指令，填寫懸掛區(qū)域狀態(tài)標識。檢查各部位光電開關及接近開關、設備電源、

11、冷卻水閥門、氣動開關、壓力表等是否正常、到位，如不正常，應及時通知設備管理人員檢修。半成品雙人復核無誤后按批領用。吸泡加熱溫度度值預設定115-155C,熱合加熱溫度值預設定190-220C,根據(jù)實際吸泡成形的泡罩質(zhì)量進行調(diào)整溫度，打印加熱溫度150C。檢查設備內(nèi)部，保證無工具、無人，關閉所有安全門。檢查所用包材（PVC鋁箔）與檢驗報告單為基準核對包材的品名、批號、生產(chǎn)廠家、規(guī)格及數(shù)量是否一致，復核無誤后上機。根據(jù)生產(chǎn)指令一人對生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、有效期進行調(diào)整，另一人復核并無誤，并填寫復核記錄。5.3生產(chǎn)步驟崗位人員在做好生產(chǎn)準備后，啟動設備。經(jīng)吹泡、加料、熱封等制出半成品。533檢查鋁板的

12、批號打印、熱封情況并及時作適當調(diào)整。534批號打印需雙人復核，并及時填寫批號打印復核記錄。生產(chǎn)過程中隨時觀察操作屏顯示的各部位設置參數(shù)的實際運行數(shù)值是否在正常的范圍內(nèi)運行5.4質(zhì)量檢驗操作人員應按工位每兩小時抽查一次鋁包質(zhì)量，應裝量準確、批號清晰、嚴密度符合內(nèi)控標準，每個工位連續(xù)抽查10板，無密封不嚴及裝量不足現(xiàn)象，其余次品率<1%。并將檢查情況及時填寫在批生產(chǎn)記錄中。密封性實驗：鋁塑正式開始前、重啟鋁塑包裝機后、更換鋁箔后、停機維修后、每2個小時監(jiān)測一次密封性。實驗方法：正式生產(chǎn)前（未填充藥片），對每個工位的鋁板進行密封試驗檢查，每個工位連續(xù)抽查10板，檢查均合格之后開始正式生產(chǎn)。正式

13、開始鋁塑時，每個工位連續(xù)抽取10板進行檢查，均應符合要求。密封試驗合格后方可開機，檢查方法:按密封試驗儀操作S0P放置樣品，開啟密封試驗儀，待真空度達到一60l#pa后，保壓10分鐘，鋁塑板應無破裂、漏水現(xiàn)象。4、關鍵步驟和中間體的控制4.1關鍵步驟由前期處方工藝研究可知，本品制備工藝中，制濕粒時的干粉混合時間對產(chǎn)品的含量均勻度略有影響，實驗室放大結果證明，機器混合1Smin可保證良好的含量均勻度。盡管中試放大與實驗室放大的混合原理一致，但考慮到中試生產(chǎn)設備與實驗室設備功率等的差異性，再次進行了干粉混合時間的驗證。另外，由工藝研究過程發(fā)現(xiàn)，顆粒水分指標對產(chǎn)品的溶出行為具有明顯影響，綜上考慮，本

14、品生產(chǎn)工藝中的關鍵步驟為干粉混合、顆粒烘干以及總混（影響成品含量均勻度）。為了進行相關工藝參數(shù)的驗證，根據(jù)前期試驗研究結果，設計如下工藝參數(shù)范圍進行工藝驗證。表2工藝驗證關鍵步驟工藝參數(shù)范圍設計工藝參數(shù)控制范劇干粉混合時間50°C干燥時間總混時I司不低于15分鐘水分控制范甬1.5%-2.5%分鐘干粉混合表3卡培他濱片干混時間驗證試驗結果含量（）批號渤取捽點1234S67gRSD%100,3765O.S2390443906480.S538013370.80380.S4420.853725SI5O7M4H沽0一90.82120.871!0.8S110.B278D.M4390.84211.

15、83200加500.83750.840SO.R3730+83210.83*1®0i«3470.S1960.8203Ml0.8372O.S3070.84330.«6520.809802*100.S4WD.JI4460.8011241的05315OLB4070JM4904J5590.S5550.S4620一訂般0.86320.15310.K792L46200.85530.&5I00K4340心9£0.K4560.S4860.85830J3100,81570.S293082&50.S5540.865(10,«5290.S3290.84

16、2*0.87212.2315070601150.82760.83360X210.81240*4530.&3600.84210.83460.8566IJ3200.8990.S2930.S31308194O.«2250.&4I20JS3280.7S3批樣品試制試驗結果表明，在混合15-20分鐘時，藥物混合均勻【。干燥時間表4卡培他濱片干燥時間驗證試驗結果主藥批號時間123取崢點R9RSD%斗567206356.446.786.636.326316.496,616.132491S070401302352.362372392J82.3523S234Z3B0.S7401.R5L

17、R71871.921.8X183L9I1.K4L86畑206.466.516.796J66.3463!636.1S6+591,41水1507Q50T302.21£262,232262J52222.212.232*21啊(%)401972062.02儷2.021952.03212J.970.71206K56,53佔6.466.536276.426.566.790.62)507060*3023213(2322352.362312352.332340.8040L962011.95L9I1.951.921.941.991恥0.363、批試制樣品試驗結果表明，制備的濕顆粒在50C干燥溫度下。干

18、燥30-40分鐘，顆粒的水分含量控制在1.5-2.5%。將50C溫度干燥時間定為30-40分鐘。總混時間表5卡培他濱片總混時間驗證試驗結果含量（）批號（分）123取樣點10RSD%4567S910.79400.79990.81380.79420.81680.78571.331507040120.79470,80440.78540.80390.80800.809308810.80110.80070.8OW0.80680.8）550.79501.301507050120.79700.80580.81170.79080.80550.79250.9310.79230.78900.80370.79520

19、.80810.79931.171507060120.79530.80170.80570.79280.80160.80040.803批試制樣品試騙結果表明，在混合1、2分鐘時，顆粒完整，破度適中，無大塊、無異物；藥物混合均勻，將混合時間定為12分鐘.4.2關鍵中間體控制5.關鍵物料的控制檢驗項目方法限度性狀水分（%）含量（g/g）目視白色粉末或顆粒中國藥典2015年版四部08321.5%2.5%HPLC法0.720.826.工藝驗證和評價成分生產(chǎn)商批準文號執(zhí)行標準卡培他濱乳糖微晶纖維素自制一自擬標準ForemostFarmsUSA進口藥品注冊證號：田國鮎畑“山金飯公司F20100006中國藥典2

20、015年版遼寧奧達制藥有限遼衛(wèi)藥準字（1996第中國藥典2015年版公司000468號涇丙甲纖維素遼寧奧達制藥有限遼藥準字（2000）第中國藥典2015年版公司700542號交聯(lián)竣甲基纖維累鈉二氧化硅天津愛勒易醫(yī)藥材國藥準字F20110001YBF00012011料有限公司遼寧奧達制藥有限遼衛(wèi)藥準字（2000）第中國藥典2015年版公司000364號續(xù)脂峻鎂遼宇奧達制藥有限遼衛(wèi)藥準字（1996）第中國藥典2015年版公司000454號歐巴代上?？房蛋录夹g滬衛(wèi)藥準字（1998）第泊有限公司235002號滬QEU273996.1工藝驗證為順利實現(xiàn)本品的工業(yè)化生產(chǎn)，保證生產(chǎn)規(guī)模下藥品的質(zhì)星穩(wěn)定，

21、逬行了工藝驗證硏處.按初步確定的處方及制備工藝的要求，對本品進行了連續(xù)三批樣品的試生產(chǎn)，批量每批為100,000片；批號分別為1507040k1507050k1507060】。工藝研處數(shù)據(jù)表：工序驗證結果預混制粒在制粒機中干粉預混后，在9個加同位置取樣.每個位置取樣2g,椅測各取樣點樣品含最.檢測結果：各取樣點的含量均勻性較好，RSD<2%烘干通過對烘干過程中水分的監(jiān)測，50七烘干20min,30min.40min取樣檢測水分，可以看出顆粒的水分隨著烘干時間的延長.水分成梯度下降，并且3批數(shù)據(jù)穩(wěn)定.說明現(xiàn)行的生產(chǎn)設備和生產(chǎn)工藝滿足對連續(xù)牛產(chǎn)的三批卡培他濱片進行工藝驗證，各工序的各項參數(shù)均符合工藝要生產(chǎn)要求，并且在30min時水分均符合要求.總混含量：在總混Imin.2min時在