生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)第五章藥物代謝第六章藥物排泄課件

1、生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)第五章藥物代謝第六章藥物排泄課件第五章第五章 藥物代謝藥物代謝 內(nèi)容概要：內(nèi)容概要：n 概述概述n 藥物代謝酶和代謝部位藥物代謝酶和代謝部位n 藥物代謝反應(yīng)的類型藥物代謝反應(yīng)的類型n 影響藥物代謝的因素影響藥物代謝的因素n 藥物代謝和制劑設(shè)計(jì)藥物代謝和制劑設(shè)計(jì)n 藥物代謝研究方法藥物代謝研究方法 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)變化藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)變化 反映機(jī)體對(duì)藥物的處置能力反映機(jī)體對(duì)藥物的處置能力 1 1影響排泄影響排泄: : 極性極性 2 2影響藥物活性影響藥物活性 失去活性失去活性 （磺胺類乙酰化）（磺胺類乙?；?活性

2、降低活性降低 （氯丙嗪去甲基）（氯丙嗪去甲基） 活性增強(qiáng)活性增強(qiáng) （非那西丁轉(zhuǎn)化為對(duì)乙酰氨基酚）（非那西丁轉(zhuǎn)化為對(duì)乙酰氨基酚） 獲得活性獲得活性 （前體藥物，左旋多巴）（前體藥物，左旋多巴） 產(chǎn)生毒性產(chǎn)生毒性 （異煙肼（異煙肼乙酰肼）乙酰肼）第二節(jié)第二節(jié) 藥物代謝酶和代謝部位藥物代謝酶和代謝部位一藥物代謝酶系統(tǒng)：自發(fā)（不需酶）和需酶一藥物代謝酶系統(tǒng)：自發(fā)（不需酶）和需酶1 1 微粒體代謝酶系統(tǒng)微粒體代謝酶系統(tǒng)肝細(xì)胞或其他細(xì)胞（小腸黏膜，腎，腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肝細(xì)胞或其他細(xì)胞（小腸黏膜，腎，腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肝微粒體混合功能氧化酶（單加氧酶）：催化非特異性氧化反應(yīng)肝微粒體混合功能氧化

3、酶（單加氧酶）：催化非特異性氧化反應(yīng) N-N-去烷基，去烷基，O-O-去烷基，芳環(huán)和側(cè)鏈的羥基化、硫氧化、去烷基，芳環(huán)和側(cè)鏈的羥基化、硫氧化、 氮羥基化及硫被氧取代氮羥基化及硫被氧取代必須必須P P450450，輔酶，輔酶II-NADPHII-NADPH，分子氧，分子氧，Mg2+Mg2+，黃素蛋白，黃素蛋白， 非血紅素鐵蛋白等參與非血紅素鐵蛋白等參與 2. 2.非微粒體代謝酶非微粒體代謝酶 存在于肝臟，血漿，胎盤，腎，腸黏膜等組織存在于肝臟，血漿，胎盤，腎，腸黏膜等組織 代謝對(duì)象：結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)，脂溶性小，代謝對(duì)象：結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)，脂溶性小， 水溶性較大的藥物水溶性較大的藥物

4、（1 1）細(xì)胞漿可溶部分的酶系：）細(xì)胞漿可溶部分的酶系： 醇脫氫酶，醛脫氫酶，黃嘌呤氧化酶，醇脫氫酶，醛脫氫酶，黃嘌呤氧化酶， 硫氧化物和氮氧化物的還原酶硫氧化物和氮氧化物的還原酶 (6-(6-巰基嘌呤）巰基嘌呤）（2 2）線粒體中的酶系：胺氧化酶（單胺，雙胺），）線粒體中的酶系：胺氧化酶（單胺，雙胺）， 脂環(huán)族芳香化酶等脂環(huán)族芳香化酶等 （5-5-羥色胺，酪胺）羥色胺，酪胺） （3 3）血漿酶系：酰胺酶，硫酸酶，膽堿酯酶）血漿酶系：酰胺酶，硫酸酶，膽堿酯酶 （琥珀酰膽堿，普魯卡因）（琥珀酰膽堿，普魯卡因） （4 4）消化道）消化道: : 上皮細(xì)胞代謝酶，消化道菌叢酶上皮細(xì)胞代謝酶，消化道菌叢

5、酶 （異丙去甲腎上腺素）（異丙去甲腎上腺素） 二二. .藥物代謝的部位藥物代謝的部位 1 1肝臟：大量代謝活性酶，高血流量肝臟：大量代謝活性酶，高血流量 2 2胃腸道：胃腸道：-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 3 3其他：血漿，肺，皮膚，腎，鼻黏膜，腦等其他：血漿，肺，皮膚，腎，鼻黏膜，腦等 血漿：酰胺酶，硫酸酶，膽堿酯酶血漿：酰胺酶，硫酸酶，膽堿酯酶 肺：肺： 血流量大血流量大 P P450450單氧化酶（支氣管上皮細(xì)胞單氧化酶（支氣管上皮細(xì)胞ClaraClara細(xì)胞）細(xì)胞） 皮膚：活性表皮皮膚：活性表皮 腦：腦： 腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞中藥物代謝腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞中藥物代謝 鼻黏膜：鼻黏膜：

6、 腎臟：腎臟：P P450450單氧化酶，過氧化物合成酶單氧化酶，過氧化物合成酶 腸內(nèi)細(xì)菌：結(jié)腸給藥腸內(nèi)細(xì)菌：結(jié)腸給藥三三. .首過效應(yīng)與肝提取率首過效應(yīng)與肝提取率首過效應(yīng)：在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物首過效應(yīng)：在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象。量減少的現(xiàn)象。肝提取率肝提取率(ER):(ER):在肝細(xì)胞內(nèi)隨膽汁排出和由藥酶轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物在肝細(xì)胞內(nèi)隨膽汁排出和由藥酶轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物的藥物比例。的藥物比例。 0-10-1之間。之間。CACVCAERERER高

7、，肝血流量高，肝血流量ERER中，肝血流量和血漿蛋白結(jié)合中，肝血流量和血漿蛋白結(jié)合ERER低，血漿蛋白結(jié)合低，血漿蛋白結(jié)合 影響因素影響因素肝清除率（肝清除率（ClClh h）：單位時(shí)間內(nèi)有多少體積血漿中所含）：單位時(shí)間內(nèi)有多少體積血漿中所含的藥物被肝臟清除掉，即單位時(shí)間肝臟清除藥物的總的藥物被肝臟清除掉，即單位時(shí)間肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿濃度的比值（量與當(dāng)時(shí)血漿濃度的比值（ml/minml/min，L/hL/h）。）。Clh = Q * ERdX/dtC第三節(jié)第三節(jié) 藥物代謝反應(yīng)的類型藥物代謝反應(yīng)的類型兩大類：兩大類： 第一相反應(yīng)（引入官能團(tuán)）第一相反應(yīng)（引入官能團(tuán)） 第二相反應(yīng)（結(jié)合反

8、應(yīng)）第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)） 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng) 還原反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)水解反應(yīng)一氧化反應(yīng)一氧化反應(yīng) 1. 1. 微粒體酶系的氧化反應(yīng)微粒體酶系的氧化反應(yīng)（1 1）側(cè)鏈烷基氧化：氧化成醇或酸）側(cè)鏈烷基氧化：氧化成醇或酸（2 2）O O、N N、S-S-烷基氧化：脫烷基烷基氧化：脫烷基（3 3）雜原子本身的氧化：）雜原子本身的氧化：N-N-氧化、氧化、S-S-氧化氧化（4 4）羥化：芳環(huán)對(duì)位羥化）羥化：芳環(huán)對(duì)位羥化（5 5）脫氨基化：生成酮和氨）脫氨基化：生成酮和氨（6 6）脫硫：被氧取代）脫硫：被氧取代2.2.非微粒體酶系的氧化反應(yīng)非微粒體酶系的氧化反應(yīng)（1 1）醇和醛氧化：醇脫氫酶，醛脫氫酶）

9、醇和醛氧化：醇脫氫酶，醛脫氫酶（2 2）胺氧化：）胺氧化：MAOMAO，DAO DAO 脫胺脫胺（3 3）嘌呤氧化：黃嘌呤氧化酶）嘌呤氧化：黃嘌呤氧化酶二還原反應(yīng)二還原反應(yīng) 1 1羰基的還原（非微粒體酶系）羰基的還原（非微粒體酶系） 2 2羥基的還原（非微粒體酶系）羥基的還原（非微粒體酶系） 3 3硝基的還原（微粒體酶系）硝基的還原（微粒體酶系） 4. 4. 偶氮化合物的還原（微粒體酶系）偶氮化合物的還原（微粒體酶系）三水解反應(yīng)三水解反應(yīng) 1 1酯的水解：酯酶酯的水解：酯酶 2 2酰胺水解：酰胺酶酰胺水解：酰胺酶四結(jié)合反應(yīng)四結(jié)合反應(yīng)和體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生偶聯(lián)或結(jié)合生成各種結(jié)合物和體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)

10、生偶聯(lián)或結(jié)合生成各種結(jié)合物 結(jié)合部位：極性基團(tuán)結(jié)合部位：極性基團(tuán)結(jié)合劑：葡萄糖醛酸（結(jié)合劑：葡萄糖醛酸（GAGA），乙酰輔酶），乙酰輔酶A A、 S-S-腺苷甲硫氨酸、硫酸，甘氨酸，腺苷甲硫氨酸、硫酸，甘氨酸， 谷胱甘肽，蛋氨酸，醋酸谷胱甘肽，蛋氨酸，醋酸結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)結(jié)合部位結(jié)合部位活性供體活性供體酶酶葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合甘氨酸結(jié)合甘氨酸結(jié)合乙?；阴；谆谆?胱 甘 肽 結(jié)谷 胱 甘 肽 結(jié)合合羥基，羧基，羥基，羧基，氨基，硫醇基氨基，硫醇基羥基，氨基羥基，氨基羧基羧基氨基氨基, , 肼基肼基, ,磺酰氨基磺酰氨基N N，O O，S S芳香化物，亞芳香化物，亞硝

11、酸酯，烯烴硝酸酯，烯烴UDPGAUDPGA APSAPS，PAPSPAPS甘氨酸甘氨酸CoACoA巰基巰基S-S-腺苷基蛋氨腺苷基蛋氨酸酸5-5-甲基四氫甲基四氫葉酸葉酸谷胱甘肽谷胱甘肽葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（酶（GAGA）磺基轉(zhuǎn)移酶磺基轉(zhuǎn)移酶酰基轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶乙酰基轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移酶酶第四節(jié)第四節(jié) 影響藥物代謝的因素影響藥物代謝的因素一一. . 給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響 給藥途徑和方法產(chǎn)生的代謝過程的差異給藥途徑和方法產(chǎn)生的代謝過程的差異 藥物代謝酶在體內(nèi)的分布藥物代謝酶在體內(nèi)的分布 血流量血流量 舌下

12、舌下, , 直腸下部直腸下部, , 經(jīng)皮給藥經(jīng)皮給藥, , 避免首過效應(yīng)避免首過效應(yīng) 二二. . 給藥劑量和劑型對(duì)藥物代謝的影響給藥劑量和劑型對(duì)藥物代謝的影響 1劑量對(duì)代謝的影響：代謝反應(yīng)飽和現(xiàn)象 2劑型對(duì)代謝的影響：硫酸結(jié)合和甘氨酸結(jié)合 三三. . 藥物的光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代謝的影響藥物的光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代謝的影響四四. . 酶抑制作用和誘導(dǎo)作用酶抑制作用和誘導(dǎo)作用酶抑制作用：藥物代謝被減慢的現(xiàn)象酶抑制作用：藥物代謝被減慢的現(xiàn)象酶抑制劑：能使代謝減慢的物質(zhì)酶抑制劑：能使代謝減慢的物質(zhì)酶誘導(dǎo)作用：藥物代謝被促進(jìn)的現(xiàn)象酶誘導(dǎo)作用：藥物代謝被促進(jìn)的現(xiàn)象酶誘導(dǎo)劑：能使代謝加快的物質(zhì)酶誘導(dǎo)劑：能使代

13、謝加快的物質(zhì)五五. .生理因素對(duì)藥物代謝的影響生理因素對(duì)藥物代謝的影響 ( (一一) )年齡年齡 胎兒和新生兒: 代謝酶缺乏或活性低 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 老年人:代謝酶活性低, 或者內(nèi)源性輔助因子減少, 肝血流量少, 功能性肝細(xì)胞減少 ( (二二) ) 性別性別 ( (三三) )種族和個(gè)體種族和個(gè)體: : 藥物代謝酶活性差異 ( (四四) )飲食飲食 1.1.糖糖, , 脂類及蛋白質(zhì)的影響脂類及蛋白質(zhì)的影響 糖糖: : 不確定不確定 脂類脂類: : 亞油酸亞油酸, , 膽堿類缺少影響磷脂生成膽堿類缺少影響磷脂生成, , 影響藥物代謝影響藥物代謝 ( (重要重要) ) 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì): P: P45

14、0450活性減弱活性減弱, , 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性增高葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性增高 ( (重要重要) )2. 2. 維生素的影響維生素的影響 維生素維生素C: C: 抑制苯胺抑制苯胺, ,香豆素的羥化作用香豆素的羥化作用 維生素維生素A: A: 抑制混合功能氧化酶抑制混合功能氧化酶 維生素維生素B B2 2: : 抑制偶氮還原酶抑制偶氮還原酶 3. 3. 金屬元素的影響金屬元素的影響 缺鈣缺鈣, , 磷磷, , 鋅使鋅使P P450450減少減少 缺鐵破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上脂質(zhì)缺鐵破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上脂質(zhì), , 影響混合功能氧化酶影響混合功能氧化酶第五節(jié)第五節(jié) 藥物代謝和制劑設(shè)計(jì)藥物代謝和制劑設(shè)計(jì)一. 藥物代謝和

15、前體藥物類制劑 前體藥物: 根據(jù)藥物性質(zhì)或應(yīng)用的目的在母體藥 物的結(jié)構(gòu)上作適當(dāng)化學(xué)改變而成, 進(jìn) 入體內(nèi)后必須通過酶的作用回復(fù)原來 母體藥物的活性 例: 口服酞氨芐青霉素-四氫呋喃衍生物 FT-207(5-Fu N1-四氫呋喃衍生物) 二二. . 藥物代謝的飽和現(xiàn)象和制劑設(shè)計(jì)藥物代謝的飽和現(xiàn)象和制劑設(shè)計(jì) 1. 1. 利用藥物代謝的飽和現(xiàn)象利用藥物代謝的飽和現(xiàn)象, , 增加藥物濃度增加藥物濃度 2. 2. 避開藥物代謝部位避開藥物代謝部位 三三. . 藥酶抑制劑與制劑設(shè)計(jì)藥酶抑制劑與制劑設(shè)計(jì) 藥物與代謝抑制劑配伍藥物與代謝抑制劑配伍 四四. . 藥物代謝和劑型改革藥物代謝和劑型改革第六節(jié)第六節(jié)

16、藥物代謝研究方法藥物代謝研究方法一、體外法 肝灌流法 肝切片法 肝微粒體法 肝細(xì)胞培養(yǎng)法二、在體法 藥物探針法 體內(nèi)指標(biāo)法 第六章第六章 藥物排泄藥物排泄 內(nèi)容概要：內(nèi)容概要：n 藥物的腎排泄藥物的腎排泄n 藥物的膽汁排泄藥物的膽汁排泄n 藥物的其他排泄途徑藥物的其他排泄途徑 排泄排泄 藥效、藥效維持時(shí)間、毒副作用有關(guān)藥效、藥效維持時(shí)間、毒副作用有關(guān)排泄器官排泄器官: : 腎腎, , 膽汁膽汁( (消化道消化道), ), 呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng), , 汗腺汗腺, , 唾液腺唾液腺, , 淚腺淚腺第一節(jié)第一節(jié) 藥物的腎排泄藥物的腎排泄腎：腎：100100150150萬腎單位萬腎單位 腎功能：排泄體內(nèi)代

17、謝廢物和外來物質(zhì)，保持水分和電解質(zhì)平衡腎功能：排泄體內(nèi)代謝廢物和外來物質(zhì)，保持水分和電解質(zhì)平衡藥物腎排泄藥物腎排泄: : 腎小球?yàn)V過腎小球?yàn)V過, , 腎小管分泌和腎小管重吸收腎小管分泌和腎小管重吸收 排泄率排泄率= =（1- F1- FR R ） 濾過率濾過率+ +分泌率分泌率 （F FR R 重吸收分?jǐn)?shù)）重吸收分?jǐn)?shù)）腎小球腎小球腎小體近曲小管，髓袢，遠(yuǎn)曲小管腎小體近曲小管，髓袢，遠(yuǎn)曲小管 一一. . 腎小球?yàn)V過作用腎小球?yàn)V過作用 1. 1. 腎小球結(jié)構(gòu)特點(diǎn)腎小球結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（1 1）通透性高）通透性高, , 毛細(xì)血管內(nèi)皮極薄毛細(xì)血管內(nèi)皮極薄, , 多孔（多孔（6-10nm6-10nm） 濾過面積

18、大濾過面積大, , 毛細(xì)血管壁總面積毛細(xì)血管壁總面積2 2 （2 2）加壓過濾）加壓過濾 2. 2.腎小球?yàn)V過作用特點(diǎn)腎小球?yàn)V過作用特點(diǎn): : 濾過速度快濾過速度快, , 量多量多, , 每天每天180L180L原尿原尿?yàn)V過率濾過率(GFR): (GFR): 腎小球每分鐘濾過血漿容積腎小球每分鐘濾過血漿容積血漿腎小球?yàn)V過率血漿腎小球?yàn)V過率 = = 菊粉的清除率菊粉的清除率 P PininGFR=UGFR=UininV V P Pinin血漿菊粉濃度血漿菊粉濃度, U, Uinin尿中菊粉濃度尿中菊粉濃度 GFR = UGFR = UininV/ PV/ Pinin 男子男子125ml/min,

19、 125ml/min, 女子低女子低10%10%二二. . 腎小管重吸收腎小管重吸收重吸收重吸收: : 葡萄糖葡萄糖, , 氯化鈉氯化鈉, , 碳酸氫鈉碳酸氫鈉, , 氨基酸氨基酸, , 維生素維生素C C等機(jī)體必需成分，大量水分等機(jī)體必需成分，大量水分機(jī)制機(jī)制: : 被動(dòng)擴(kuò)散被動(dòng)擴(kuò)散外源性物質(zhì)（藥物）外源性物質(zhì)（藥物） 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性物質(zhì)內(nèi)源性物質(zhì) 藥物脂溶性藥物脂溶性 尿尿pHpH值：值：pKa=2pKa=8pKa8弱酸，不解離，清除率很低，尿液弱酸，不解離，清除率很低，尿液pHpH不敏感不敏感 pKa12pKa12弱堿，解離，不被重吸收，對(duì)尿液弱堿，解離，不被重吸收，對(duì)尿液pHpH不敏感不敏感 pKapKa6300, 300, 5000, 500左右左右 藥物膽汁排泄的形式：藥物膽汁排泄的形式： 原形，葡萄糖醛酸結(jié)合物，谷胱甘肽結(jié)合物原形，葡萄糖醛酸結(jié)合物，谷胱甘肽結(jié)合物( (一一) ) 被動(dòng)擴(kuò)散被動(dòng)擴(kuò)散 脂質(zhì)擴(kuò)散：甘露醇、菊粉脂質(zhì)擴(kuò)散：甘露醇、菊粉 膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)膜孔轉(zhuǎn)運(yùn):