膜性腎病診治進展LG（課堂PPT）

1、1 1膜性腎病診治進展膜性腎病診治進展柳柳 剛剛山東大學第二醫(yī)院山東大學第二醫(yī)院 2 2概述概述l 膜性膜性腎病腎病(membranous nephropathy(membranous nephropathy，MNMN）是以腎小球基底膜（是以腎小球基底膜（GBMGBM）上皮細胞下免疫復合物沉積伴上皮細胞下免疫復合物沉積伴GBMGBM彌漫增厚為特征的一組疾病，彌漫增厚為特征的一組疾病，一般一般不不伴有腎小球固有細胞增殖及局部炎癥反應(yīng)伴有腎小球固有細胞增殖及局部炎癥反應(yīng)。 特發(fā)性膜性腎病特發(fā)性膜性腎病 l 分類分類 家族性膜性腎病家族性膜性腎病 繼發(fā)性膜性腎病繼發(fā)性膜性腎病l 男性多于女性，男性多

2、于女性， 男女比例約為男女比例約為2 2：1 1，好發(fā)于，好發(fā)于中老年男性中老年男性，發(fā)病高峰發(fā)病高峰年齡為年齡為40-6040-60歲歲。3 3流行病學流行病學發(fā)病率逐年上升，位居中國原發(fā)性腎小球腎炎首位發(fā)病率逐年上升，位居中國原發(fā)性腎小球腎炎首位吉林大學吉林大學第二醫(yī)院第二醫(yī)院北京大學北京大學第一醫(yī)院第一醫(yī)院中南大學中南大學湘雅二院湘雅二院F. Yang ,P. Luo et al. Int Urol Nephrol (2015) 47:327333Fenfen Chu, Yinghong Liu Ren Fail, 2014; 36(4): 514519Ping Zhu, Hai-Yan

3、 Wang, et al. Nephrology 20 (2015) 5605664 4發(fā)病機制發(fā)病機制A 循環(huán)免疫復合物沉積循環(huán)免疫復合物沉積B 原位免疫復合物形成原位免疫復合物形成（循環(huán)抗體和足細胞自身（循環(huán)抗體和足細胞自身抗原結(jié)合）抗原結(jié)合）C 外源性抗原抗體復合物外源性抗原抗體復合物結(jié)合至毛細血管壁結(jié)合至毛細血管壁Glassock RJ. N Engl J Med.2009;361:81-83.5 5發(fā)病機制發(fā)病機制 上皮下免疫復合物的形成上皮下免疫復合物的形成 補體激活補體激活 C5b-9C5b-9膜攻擊復合物形成膜攻擊復合物形成 足細胞受損及病理改變足細胞受損及病理改變足細胞損傷機

4、制足細胞損傷機制B B細胞的增殖及活化細胞的增殖及活化Richard J. Glassock. American Journal of Kidney Diseases, Vol 56, No 1 (July), 2010: pp 157-167Ilse M.Rood,Jack F.M Wetzels.Advances in Chronic Kidney Disease,Vol 21, No 2 (March), 2014: pp 166-1816 6臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l腎病綜合征： 70%80%；l高血壓： 20%40%；l鏡下血尿： 20%55%；l 腎靜脈血栓形成： 10%60%， 出現(xiàn)腰痛

5、、血尿 腎功能突然惡化；l腎功能不全： 4%8%，但其余大部分腎功正常。 7 7疾病轉(zhuǎn)歸疾病轉(zhuǎn)歸蛋白尿持續(xù)蛋白尿持續(xù)腎功能穩(wěn)定腎功能穩(wěn)定1/31/31/3自發(fā)緩解自發(fā)緩解進行性發(fā)展進行性發(fā)展腎功能不全腎功能不全8 8診診 斷斷l(xiāng)腎活檢腎活檢 典型的腎小球上皮細胞下免疫復合物沉積，導致毛細血管基典型的腎小球上皮細胞下免疫復合物沉積，導致毛細血管基底膜彌漫性增厚；底膜彌漫性增厚；lM M型磷脂酶型磷脂酶A2A2受體（受體（PLA2RPLA2R）血清中檢測抗血清中檢測抗PLA2RPLA2R抗抗 體體; ;腎活檢標本腎活檢標本PLA2RPLA2R染色染色l1 1型血小板反應(yīng)蛋白型血小板反應(yīng)蛋白7A7A

6、域域（Thrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7ATHSD7A）預后差異？病理分期？預后差異？病理分期？.?9 9Beck LH Jr, et al. N Engl J Med. 2009; 361:11-21.20092009年由美國波士頓大學年由美國波士頓大學BeckBeck11等報道等報道M型抗磷脂酶A2受體（PLA2R1）抗體1010Weisong Qin, Zhihong Liu et al. J Am Soc Nephrol。2011；22: 1137114382%19% specificity 89%1111Beck LH J

7、r, et al.N Engl J Med. 2009; 361:11-21.PLA2R11212 PLA2RPLA2R抗體抗體 監(jiān)測蛋白尿變化和預測緩解率監(jiān)測蛋白尿變化和預測緩解率德國漢堡醫(yī)學中心德國漢堡醫(yī)學中心Elion Hoxha,Rolf A.K. Stahl，et al. J Am Soc Nephrol (2014)25: 1357136613131. Beck LH Jr,Bonegio RG,Lambeau G,et al.N Engl J Med.2009;361(1):11-21.2.Weisong Qin, Zhihong Liu et al. J Am Soc Neph

8、rol 22: 11371143, 2011PLA2RPLA2R抗體：抗體： 預測預測MNMN患者患者腎功能損傷腎功能損傷的獨立危險因素的獨立危險因素Elion Hoxha,Rolf A.K. Stahl，et al. Clin J Am Soc Nephrol(2014)9: 18831890Clin J Am Soc Nephrol(2014)9: 18831890德國漢堡醫(yī)學中心德國漢堡醫(yī)學中心prospective, open, multicenter studyprospective, open, multicenter study20142014（n=118n=118，血清，血清P

9、LA2RPLA2R抗體陽性抗體陽性MNMN患者）患者）n實驗終點：實驗終點：血清肌酐增長血清肌酐增長=25%=25%或血清肌酐或血清肌酐=1.3 mg/dl=1.3 mg/dln累計人數(shù)：累計人數(shù)：69% with high levels 69% with high levels ；25% with low levels. 25% with low levels. n平均時間：平均時間：17.7 months 17.7 months （high levelshigh levels） and 30.9 months and 30.9 months （low low levelslevels）.

10、. anti-PLA2Ranti-PLA2R抗體，可作為抗體，可作為MNMN患者疾病診斷、患者疾病診斷、病情監(jiān)測和轉(zhuǎn)歸預測的新型標志物病情監(jiān)測和轉(zhuǎn)歸預測的新型標志物。1414The rest 30%.?The rest 30%.?血清血清PLA2RPLA2R抗體抗體陰性陰性MNMN？1515 1 1型血小板反應(yīng)蛋白型血小板反應(yīng)蛋白7A7A域域 Thrombospondin type-1 domain-containing 7A （THSD7A）Markus G.del, Florian Grahammer,Markus G.del, Florian Grahammer,et al. N Eng

11、l J Med 2015;372:1073-75.原發(fā)性膜性腎病足細胞1616Nicola M. Tomas,Rolf A.K. Stahl，et al. N Engl J Med 2014;371:2277-87.原發(fā)性膜性腎病原發(fā)性膜性腎病新足細胞抗原靶點新足細胞抗原靶點循環(huán)循環(huán) 1 1型血小板反應(yīng)蛋白型血小板反應(yīng)蛋白7A7A域域 （THSD7A）抗體）抗體1717治治 療療 策策 略略 一般治療一般治療 分級治療原則分級治療原則 免疫抑制劑治療免疫抑制劑治療1818治治 療療 策策 略略分級評價原則分級評價原則Pei Y, Cattran D, Greenwood C. Kidney I

12、nt 1992; 42:960966.1919治治 療療 策策 略略分級治療原則分級治療原則2020治治 療療 策策 略略推薦初始治療采用隔月交替的靜推薦初始治療采用隔月交替的靜脈脈/ /口服口服糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素和口服和口服烷化劑，烷化劑，療程療程6 6個月。個月。(1B)(1B)建議選擇建議選擇環(huán)磷酰胺，環(huán)磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作為初始治而非苯丁酸氮芥作為初始治療。療。(2B)(2B)推薦初始方案治療推薦初始方案治療6 6個月個月后，再予評價是否緩解，后，再予評價是否緩解，除非期間出現(xiàn)腎功能惡化。除非期間出現(xiàn)腎功能惡化。(1C)(1C)持續(xù)（非周期性）使用烷化劑可能同樣有效，但持續(xù)（非周

13、期性）使用烷化劑可能同樣有效，但出現(xiàn)毒副作用的風險增加，尤其使用超過出現(xiàn)毒副作用的風險增加，尤其使用超過6 6個月時。個月時。初始治療初始治療對符合初始治療標準，但不愿接受糖皮質(zhì)激素對符合初始治療標準，但不愿接受糖皮質(zhì)激素/ /烷化劑周期治療方案或存在禁忌的病人使用烷化劑周期治療方案或存在禁忌的病人使用環(huán)孢素環(huán)孢素A A或他克莫司或他克莫司至少至少6 6個月。個月。(1C)(1C)建議建議6 6個月治療后仍未達到部分或完全緩解者個月治療后仍未達到部分或完全緩解者，停止使用，停止使用CNIs CNIs 。(2C)(2C)若達到完全或部分緩解，且沒有若達到完全或部分緩解，且沒有CNICNI相關(guān)腎毒

14、相關(guān)腎毒性發(fā)生，建議性發(fā)生，建議48 48 周內(nèi)將周內(nèi)將CNICNI的劑量減至初始的劑量減至初始劑量的劑量的50 % 50 % ，全療程至少，全療程至少1212個月個月。(2C)(2C)替代治療替代治療2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南免疫抑制治療免疫抑制治療Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.2121治治 療療 策策 略略不推薦單獨使用糖皮質(zhì)激素治療不推薦單獨使用糖皮質(zhì)激素治療； (1B)(1B)不建議單獨使用嗎替麥考酚酯（不建議單獨使用嗎替麥考酚酯（M M MF MF ）治療；）治療； (2C)(2C)

15、不建議使用利妥昔單抗作為初始不建議使用利妥昔單抗作為初始治療；治療； (2D)(2D)不建議使用促腎上腺皮質(zhì)激素（不建議使用促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTHACTH）作為初始治療。）作為初始治療。 (2C)(2C)對以烷化劑為基礎(chǔ)治療無效的初始對以烷化劑為基礎(chǔ)治療無效的初始IMNIMN，給予，給予CNICNI治療。治療。 (2C)(2C)對以對以CNICNI為基礎(chǔ)治療無效的初始為基礎(chǔ)治療無效的初始IMNIMN，給予烷化劑治療。，給予烷化劑治療。 (2C)(2C)治療無效治療無效2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南免疫抑制治療免疫抑制治療不推薦作為初始方案不推薦作為初始方案Eknoyan

16、G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.2222治治 療療 策策 略略一線治療一線治療 靜脈靜脈/ /口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.2323治治 療療 策策 略略免疫抑制治療免疫抑制治療替代方案替代方案 神經(jīng)鈣調(diào)素抑制劑神經(jīng)鈣調(diào)素抑制劑( CNI)( CNI)他克他克莫司莫司CsACsA：3.5 -3.5 - 5.0 mg/(kgd)5.0 mg/(kgd)，分兩次口服，每，分兩次口服，每1212小時小時1 1

17、次，次，與潑尼松與潑尼松0.15 mg/( kgd)0.15 mg/( kgd)合用，維持合用，維持6 6個月。個月。 建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量；建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量； 對于對于CsACsA療效敏感的患者，建議持續(xù)治療至少療效敏感的患者，建議持續(xù)治療至少1 1年；年； 對于完全或部分緩解的患者，尤其高復發(fā)率者，可考慮對于完全或部分緩解的患者，尤其高復發(fā)率者，可考慮長期低劑量維持用藥長期低劑量維持用藥1.5 mg/( kgd)1.5 mg/( kgd)； 建議常規(guī)監(jiān)測建議常規(guī)監(jiān)測CsA CsA 血藥濃度及腎臟功能，當血藥濃度在血藥濃度及腎臟功能，當

18、血藥濃度在104 - 146 nmol/L (104 - 146 nmol/L (谷水平谷水平) )或或333 -333 - 500 nmol/L(500 nmol/L(服藥服藥2h2h后水后水平平) )被視為無毒。被視為無毒。FK506FK506： 0.05 -0.05 - 0. 075 mg/( kgd)0. 075 mg/( kgd)，分兩次口服，每，分兩次口服，每1212小時小時1 1次，合用潑尼松，維持次，合用潑尼松，維持6 -6 - 1212個月。個月。 建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量2424B B細胞抑制劑細胞抑制劑

19、利妥昔單抗（利妥昔單抗（ Ritumximab ） 是針對是針對B細胞表面抗細胞表面抗原原CD20的人鼠嵌合型的人鼠嵌合型單克隆抗體單克隆抗體CD20抗原是信號傳抗原是信號傳導通道復合物的一部導通道復合物的一部分，參與調(diào)節(jié)分，參與調(diào)節(jié)B淋巴淋巴細胞的生長和分化細胞的生長和分化Ritumximab可以抑可以抑制細胞增殖，誘導制細胞增殖，誘導B淋巴細胞凋亡淋巴細胞凋亡2525利妥昔單抗（ Ritumximab ） 現(xiàn)有利妥昔單抗（現(xiàn)有利妥昔單抗（ Ritumximab Ritumximab ）治療）治療IMNIMN方案方案 非何杰金淋巴瘤非何杰金淋巴瘤(375mg/m(375mg/m2 2.w,.

20、w,共共4 4次次) ) 類風濕性關(guān)節(jié)炎（類風濕性關(guān)節(jié)炎（1g/2w,1g/2w,共共2 2次）次） B cell driven protocol(375mg/mB cell driven protocol(375mg/m2 2.w,.w,共共1 1次次) )治療治療IMNIMN的最佳方案？的最佳方案？n Waldman M, et al. Nat Rev Nephrol. 2009; 5:469-79.26262002-20122002-2012利妥昔單抗（利妥昔單抗（ Ritumximab ） 有效誘導緩解有效誘導緩解Ilse M, et al. Adv Chronic Kidney Di

21、s 2014 Mar;21(2):166-8127272015 Four doses protocol vs. B cell driven protocolPiero Ruggenenti,et al. J Am Soc nephrol;2015.復合終點（復合終點（complete or partial remission）單一終點（單一終點（complete remission）n132132名名IMNIMN患者（患者（2001-20132001-2013年）年）5年復發(fā)率年復發(fā)率2828On going利妥昔單抗（利妥昔單抗（ Ritumximab ）vs. vs. 環(huán)孢素（環(huán)孢素（Cy

22、closporineCyclosporine）2929利妥昔單抗利妥昔單抗+ +他克莫司他克莫司vs.vs.激素激素+ +環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺On going3030治治 療療 策策 略略促腎上腺皮質(zhì)激素（促腎上腺皮質(zhì)激素（ ACTH ）u主要有合成型的主要有合成型的ACTHACTH（歐洲）和純化的豬（歐洲）和純化的豬ACTHACTH制劑制劑（美國）；（美國）；u通過黑皮質(zhì)素通過黑皮質(zhì)素-1-1受體與足細胞直接作用受體與足細胞直接作用11, ,或誘導或誘導PLA2RPLA2R受體免疫抑制受體免疫抑制22, ,從而降低尿蛋白水平。從而降低尿蛋白水平。 1.Lindskog A, Ebefors K,

23、 Johansson ME, et al. J Am Soc Nephrol.2010;21(8):1290-1298.2.Bomback AS,Tumlin JA,Baranski J, et al.Drug Des Devel Ther. 2011;5:147-153.3131促腎上腺皮質(zhì)激素（促腎上腺皮質(zhì)激素（ ACTH ）.Claudio ponticelli et al. am j kidney dis.2006V47N2:233-4040 IU40 IU80 IU80 IUH.P. ActharH.P. Acthar Gel GelMichelle A. Hladunewich1, et al. Nephrol Dial Transplant (2014) 29: 15701577甲強龍甲強龍+ +細胞毒藥物細胞毒藥物合成合成ACTHACTH合成合成ACTHACTHn梅奧診所（梅奧診所（n=20n=20）n意大利（意大利（n=32n=32）3232雷公藤多苷雷公藤多苷(TW)(TW).左科左科,劉志紅等劉志紅等.腎臟病與透析腎移植雜志腎臟病與透析腎移植雜志.(2014)23:507-511.劉志紅劉志紅,李世軍等李