清潔驗(yàn)證方案

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機(jī)清潔驗(yàn)證方案2011 年 10 月 精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)驗(yàn)證方案的起草與審批驗(yàn)證方案的起草與審批驗(yàn)證小組成員驗(yàn)證小組成員部門人 員職 責(zé)粉針劑車間李海龍負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案組織與實(shí)施粉針劑車間黃仁春負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的擬定、驗(yàn)證報告的起草設(shè)備部霍育生負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需儀器、設(shè)備的正常運(yùn)行QA 部宋新莉負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中的監(jiān)控和取樣QC 部張 華負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中環(huán)境和樣品的檢測方案起草方案起草部門起草人日 期方案審核方案審核審核簽 名日 期驗(yàn)證委員會進(jìn)行審閱會簽方案批準(zhǔn)方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期方案實(shí)施日期：方案實(shí)施日期： 精選

2、優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)目目 錄錄1. 驗(yàn)證概述 .42. 驗(yàn)證目的 .43. 風(fēng)險評估 .44. 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn) .85. 驗(yàn)證范圍 .86. 驗(yàn)證周期 .87. 驗(yàn)證職責(zé) .88. 驗(yàn)證實(shí)施的前提條件 .99. 驗(yàn)證方案的起草與審批 .910. 驗(yàn)證時間安排.911. 驗(yàn)證.1011.1 本次驗(yàn)證具體措施及檢測項(xiàng)目.1011.2 取樣工具：.1011.3 取樣溶劑.1011.4 檢驗(yàn)儀器.1111.5 取樣和檢驗(yàn)方法.1111.6 取樣位置.1311.7 驗(yàn)證具體實(shí)施方法及可接受標(biāo)準(zhǔn).16（1）清潔效果驗(yàn)證 .16（2）確定設(shè)備存放時間 .1611.8 取樣計劃.1712 偏差處理

3、.2213 風(fēng)險的接收與評審.2214 驗(yàn)證結(jié)果評審和結(jié)論.2315.方案修改記錄.2416.附件.251. 驗(yàn)證概述本公司粉針劑車間生產(chǎn)設(shè)備 KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機(jī)，主要用于新產(chǎn)品注射用頭孢米諾鈉的分裝生產(chǎn), 該設(shè)備主要結(jié)構(gòu)、清潔方法及其所有接觸藥品零部件具體面積見附件。為了確保后續(xù)產(chǎn)品中精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)沒有帶入超過接受標(biāo)準(zhǔn)的污染物，避免產(chǎn)品的交叉污染，須對 KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機(jī)生產(chǎn)后的清潔進(jìn)行驗(yàn)證，測定驗(yàn)證對象清洗程度，并對設(shè)備清潔最終效果作出評價。確保藥品生產(chǎn)開始前設(shè)備表面的清潔程度符合要求。設(shè)備清潔:是擦拭清潔設(shè)備本身、拆洗設(shè)備關(guān)鍵零

4、部件和擦洗相關(guān)容器具等，其中主要是設(shè)備關(guān)鍵零部件的清洗，其清潔后隨時用隨時傳進(jìn)，不用時就傳出清潔滅菌。設(shè)備關(guān)鍵零部件、容器的滅菌效果已在兩個滅菌柜的驗(yàn)證中進(jìn)行，所以這里只需要對分裝機(jī)設(shè)備關(guān)鍵零部件、容器清潔效果以及待清潔、清潔后、滅菌后的最大存放時間進(jìn)行驗(yàn)證即可。本驗(yàn)證以產(chǎn)品生產(chǎn)后，按設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清洗，檢測設(shè)備清潔效果、主要活性成分的殘留量、微生物等，驗(yàn)證其結(jié)果均在規(guī)定的許可范圍之內(nèi)，不會對下一品種的質(zhì)量造成影響。2. 驗(yàn)證目的2.1 本次驗(yàn)證 KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機(jī)在頭孢米諾鈉分裝生產(chǎn)后按照KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（文件編號為 SOP-020

5、3-C-007/01）進(jìn)行清洗后，清潔效果能夠穩(wěn)定地達(dá)到預(yù)定要求。2.2 通過本次驗(yàn)證確定生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間（待清潔設(shè)備容器保留時間）。已清潔設(shè)備容器用于滅菌前的最長存放時間（設(shè)備清潔有效期）。已滅菌設(shè)備容器的存放有效期。2.3 驗(yàn)證 1%氫氧化鈉溶液滅活效果3. 風(fēng)險評估按照質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程，并從影響清潔的綜合因素出發(fā)，發(fā)現(xiàn)直接或間接影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素來確定風(fēng)險識別。3.1 經(jīng)驗(yàn)證小組人員共同結(jié)合設(shè)備結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品性質(zhì)對清潔程序驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險評估，對存在的質(zhì)量風(fēng)險提出了預(yù)防和糾正措施建議，具體見下表 1：表 1：FMEA 記錄風(fēng)險因素風(fēng)險影響現(xiàn)有控制措施可能性嚴(yán)重度檢測性風(fēng)險優(yōu)先數(shù)風(fēng)險級

6、別建議采取措施設(shè)備清潔程序設(shè)備清潔程序不完善設(shè)備污染、交叉污染已建立清潔規(guī)程53345高對程序進(jìn)行驗(yàn)證清潔劑清潔劑不適用，清潔效果設(shè)備上的產(chǎn)品或清潔溶劑本身不易被清潔除去造成殘留進(jìn)而污染下批生產(chǎn)產(chǎn)選用工藝用水和1%氫氧化鈉溶液53345高對清潔效果進(jìn)行目檢，并通過驗(yàn)證檢測產(chǎn)品和清潔劑的殘留精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè) 評估人：根據(jù)風(fēng)險評估，我們擬定了如下驗(yàn)證內(nèi)容。3.2 經(jīng)分析，對上一步判斷的關(guān)鍵性風(fēng)險和非關(guān)鍵性風(fēng)險應(yīng)采取初步風(fēng)險控制措施和驗(yàn)證，并在驗(yàn)證方案中綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏

7、度等因素，綜述如下：3.2.1 設(shè)備使用情況3.2.1.1 驗(yàn)證中使用的文件應(yīng)是最新版本并已生效，參與驗(yàn)證實(shí)施人員都已接受相應(yīng)的崗位培訓(xùn)和本方案的培訓(xùn)，粉針車間潔凈空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、公用系統(tǒng)及粉針車間相關(guān)設(shè)備已通過校驗(yàn)或驗(yàn)證，已具備工作能力；檢驗(yàn)方法已經(jīng)過驗(yàn)證合格（見附件 3、4、5）。不好品消毒劑消毒劑不適用，消毒效果不好未有效降低設(shè)備表面微生物增加滅菌殺滅難度或風(fēng)險75%乙醇33327中對消毒劑的驗(yàn)證文件和培訓(xùn)情況進(jìn)行檢查滅菌滅菌失效造成產(chǎn)品被微生物污染風(fēng)險危及用藥安全已建立其操作和維保規(guī)程，并進(jìn)行了培訓(xùn)33327高對兩臺滅菌柜的驗(yàn)證情況，計量情況，以及人員的相關(guān)培訓(xùn)

8、情況進(jìn)行確認(rèn)人員操作未按設(shè)備SOP清潔設(shè)備清潔不徹底、不同人員清潔效果無重現(xiàn)性造成交叉污染人員進(jìn)行操作培訓(xùn)43336高對培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)，要求清洗操作要有人復(fù)核至少進(jìn)行目視檢查衛(wèi)生工具未按文件規(guī)定使用、管理設(shè)備污染、交叉污染已建立文件生產(chǎn)區(qū)清潔工具管理規(guī)程42324中對文件和培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)生產(chǎn)后清潔前時間未能在所建立時間前進(jìn)行清潔產(chǎn)品清洗難度增加，可能原有程序已無法清潔干凈，產(chǎn)品殘留于設(shè)備中。交叉污染、微生物滋生已進(jìn)行了培訓(xùn)，并有待清潔標(biāo)識43336高對培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)，通過驗(yàn)證確認(rèn)時間設(shè)備清潔后滅菌前時間未能在所建立時間前進(jìn)行滅菌設(shè)備存放時，微生物滋生已進(jìn)行了培訓(xùn)，并有清潔標(biāo)識43336高

9、對培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)，通過驗(yàn)證確認(rèn)滅菌前時間環(huán)境環(huán)境控制失效環(huán)境對設(shè)備污染已建立檢驗(yàn)和儀器操作規(guī)程，定期維保43336高檢查公用系統(tǒng)的驗(yàn)證情況，并要求設(shè)備、工具清洗或滅菌后均應(yīng)干燥、密閉保存檢測檢測不可靠不能作出正確判斷建立相關(guān)文件，定期維保43336高檢查儀器、檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證情況和回收率試驗(yàn)設(shè)備內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜不易拆卸，且擦拭或刷洗、消毒不好操作清潔不徹底設(shè)為取樣點(diǎn)重點(diǎn)關(guān)注53345高對取樣點(diǎn)評估，驗(yàn)證時進(jìn)行檢測精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)3.2.1.2 列出目前我公司分裝設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、活性成分等相關(guān)信息（見表2），并對設(shè)備使用情況進(jìn)行簡單描述（見表 3）。因?yàn)樽?/p>

10、射用頭孢米諾鈉為新產(chǎn)品，故參照產(chǎn)品定為注射用頭孢米諾鈉中的頭孢米諾鈉，在生產(chǎn)該產(chǎn)品結(jié)束后，進(jìn)行設(shè)備清洗驗(yàn)證。表 2.使用分裝設(shè)備的產(chǎn)品相關(guān)信息注釋：以上產(chǎn)品溶解性資料均來自中國藥典2010 年版二部、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)表 3 設(shè)備使用情況（生產(chǎn)此類產(chǎn)品的關(guān)鍵設(shè)備僅為分裝機(jī)）目前共用產(chǎn)品生產(chǎn)流程關(guān)鍵設(shè)備設(shè)備面積（cm2）注射用頭孢米諾鈉 0.5g注射用頭孢米諾鈉 1.0g分裝KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機(jī)8130.91cm2注： 表示需要用此設(shè)備； 表示不需要用此設(shè)備3.2.2 所使用的清潔劑和消毒劑3.2.2.1 清潔劑：注射用水和 1%氫氧化鈉溶液。 消毒劑：75%（V/V）乙醇3.2.2.2

11、 清潔劑選擇的依據(jù)：頭孢米諾鈉易溶于水，我們選擇水為清潔劑。因頭孢米諾鈉是 -內(nèi)酰胺類抗生素藥物，為防止其隨清洗水進(jìn)入下水道帶來環(huán)保污染，故選擇 1%氫氧化鈉溶液做清洗溶劑，破壞頭孢米諾鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)。且氫氧化鈉易清洗，可采用檢測零部件的浸泡水電導(dǎo)率與沖洗用注射用水的電導(dǎo)率進(jìn)行對照，若無顯著區(qū)別，即可判斷氫氧化鈉無殘留。3.2.3 取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率3.2.3.1 粉針劑車間的 KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機(jī)是非整體密閉的，我們按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對設(shè)備進(jìn)行拆洗。驗(yàn)證過程中選擇擦拭取樣法，對清潔后設(shè)備零部件內(nèi)表面進(jìn)行理化檢測和微生物限度檢測取樣；取各個零部件的浸泡水進(jìn)行檢測細(xì)菌內(nèi)

12、毒素、電導(dǎo)率（清潔劑殘留）；并根據(jù)活性物質(zhì)頭孢米諾鈉的水溶解性將理化取樣的溶劑定為滅菌注射用水。由于上一產(chǎn)品生產(chǎn)對下一產(chǎn)品的污染并不是均勻分布在整個設(shè)備的接觸面上，所以我們采用對最難清潔部位直接取樣，通過考察有代品名活性成分活性成分水中溶解性能批量（萬支）單位劑量（g）標(biāo)準(zhǔn)裝量（）每次給藥劑量每天給藥次數(shù)MTDD（g）LDSD（g）注射用頭孢米諾鈉（0.5g）頭孢米諾鈉易溶3.0（20kg）0.5g0.6461.0-2.0 g2-32.07.752注射用頭孢米諾鈉（1.0g）頭孢米諾鈉易溶3.0（40kg）1.0g1.2911.0-2.0g2-32.07.752精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-

13、專注-專業(yè)表性的最難清潔部位的殘留物水平來評價整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。因此清潔驗(yàn)證的活性成分取樣計劃的確定必須先進(jìn)行風(fēng)險分析，且在風(fēng)險分析中確定清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵部位（風(fēng)險分析見附件 2），具體的取樣點(diǎn)位置見表 7。3.2.3.2 我們采用取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：以總回收率大于 70，多次取樣回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差小于 20為符合要求（相應(yīng)的取樣回收率驗(yàn)證情況見附件 5）。每個擦拭部位擦拭的面積應(yīng)以獲取的殘留物的量在檢測方法的線性范圍內(nèi)為原則。本次驗(yàn)證每個取樣點(diǎn)的面積為 25cm2。3.2.4 殘留物的性質(zhì)和限度3.2.4.1 本

14、次驗(yàn)證依據(jù)最低日治療劑量來確定殘留物限度，并結(jié)合殘留物濃度限度 10ppm（10-6）的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行比較，選擇最低值。在上述 3.2.1.2 項(xiàng)下，參照藥品 A 已確定為頭孢米諾鈉，因?yàn)槟壳肮井a(chǎn)品單一，只能自身對照，我們?nèi)越Y(jié)合“表 2”從以下幾個風(fēng)險因素分析：1）后續(xù)品種最大日劑量（安全性風(fēng)險）；2）后續(xù)品種的最小批量（殘留污染風(fēng)險）；則“表 3”中“LDSD/批量”其比值最大的僅為注射用頭孢米諾鈉 0.5g，因此將注射用頭孢米諾鈉 0.5g 作為下一批產(chǎn)品B。則本次驗(yàn)證中擦拭取樣法可接受的最高限度的計算公式如下：單位面積（cm2）最大允許殘留量（g）ARL 為： 最低日治療劑量（MTDD）的

15、 1/1000最小批量ARL = 最大日服用劑量設(shè)備內(nèi)表面積（設(shè)備與物料直接接觸的總面積） 2.0g1/100020kg= =634.61 ug /cm2 7.752g8130.91 cm2而按殘留物濃度限度 10ppm 標(biāo)準(zhǔn)計算得出：ARL=最小批量10ppm /設(shè)備內(nèi)表面積（設(shè)備與物料直接接觸的總面積）=20kg10ppm/8130.91 cm2=24.60 ug /cm2 634.61 ug /cm2故我們選擇化學(xué)殘留物濃度限度 10ppm（10-6）標(biāo)準(zhǔn)計算出的可接受的最高限度，即為 24.6ug /cm2 。3.2.4.2 微生物殘留量接受標(biāo)準(zhǔn)（清潔效果的驗(yàn)證）15cfu/25cm2

16、。因 2010 版 GMP 附錄要求 C 級區(qū)動態(tài)表面微生物接觸碟(55mm)法測試標(biāo)準(zhǔn)為25cfu/碟,計算出即為25cfu/23.75 cm2，本公司參照此標(biāo)準(zhǔn)和藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003）標(biāo)準(zhǔn)選擇可接受標(biāo)準(zhǔn)為15cfu/25cm2。3.2.5 殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度本次驗(yàn)證之前須確認(rèn)檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證（驗(yàn)證的參數(shù)有回收率、精密度、線性范圍、檢測限和定量限、系統(tǒng)適用性）和分析儀器設(shè)備及時有效的校準(zhǔn)，保證分析方法的真實(shí)可靠，具有可信度（殘留物檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證情況見附件 5）。精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)4. 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)中國藥典（2010 版二部）、藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003 年版）、藥

17、品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）5. 驗(yàn)證范圍 本方案主要適用于生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉時對分裝機(jī)的清潔操作及清潔效果的評價。方案中需要驗(yàn)證的設(shè)備清潔操作規(guī)程如下：（表 4）（注射用頭孢米諾鈉生產(chǎn)用）設(shè)備名稱設(shè)備編號清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程文件編號KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機(jī)SC-0203-003KFG300D 型抗生素瓶螺桿分裝機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-C-007/016. 驗(yàn)證周期在下列情況發(fā)生時，必須考慮是否要進(jìn)行再驗(yàn)證：清潔劑改變或清潔程序作重要修改；設(shè)備有重大變更；生產(chǎn)產(chǎn)品變化時；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析趨勢表明需要再驗(yàn)證時。7. 驗(yàn)證職責(zé)7.1 驗(yàn)證委員會7.1.1 負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件

18、格式、內(nèi)容的審核。7.1.2 負(fù)責(zé)對驗(yàn)證中出現(xiàn)的偏差和驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析討論，并作出評價，決定再驗(yàn)證周期。7.1.3 組織協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動，確保驗(yàn)證進(jìn)度。7.1.4 審批驗(yàn)證報告。7.1.5 驗(yàn)證委員會主任負(fù)責(zé)驗(yàn)證證書的簽字批準(zhǔn)。7.2 驗(yàn)證小組7.2.1 參與擬訂驗(yàn)證方案。7.2.2 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施。7.2.3 負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，并對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析后，起草驗(yàn)證報告，報驗(yàn)證委員會。7.3 設(shè)備部7.3.1 負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)證。7.3.2 負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。7.4 質(zhì)量管理部7.4.1 負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需的標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備。7.4.2 負(fù)責(zé)取樣及對樣

19、品的檢驗(yàn)。7.4.3 負(fù)責(zé)驗(yàn)證證書發(fā)放，驗(yàn)證的文檔管理。精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)7.5 粉針劑車間7.5.1 負(fù)責(zé)設(shè)備的清潔。7.5.2 負(fù)責(zé)根據(jù)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果，修改設(shè)備清潔規(guī)程。8. 驗(yàn)證實(shí)施的前提條件8.1 驗(yàn)證中使用的文件是最新版本并已生效。見附件 38.2 參與驗(yàn)證實(shí)施人員都已接受相應(yīng)的崗位培訓(xùn)和本方案的培訓(xùn)。見附件 4、附件 128.3 粉針車間潔凈空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、公用系統(tǒng)及粉針車間相關(guān)設(shè)備已通過校驗(yàn)或驗(yàn)證，已具備工作能力；檢驗(yàn)方法已驗(yàn)證合格。見附件 58.4 相關(guān)試驗(yàn)用儀器、培養(yǎng)基、試液的準(zhǔn)備。見附件 69. 驗(yàn)證方案的起草與審批 本次驗(yàn)證方

20、案由驗(yàn)證小組起草，驗(yàn)證委員會進(jìn)行審閱會簽，質(zhì)量副總進(jìn)行批準(zhǔn)。10. 驗(yàn)證時間安排 擬將生產(chǎn) 3 批注射用頭孢米諾鈉產(chǎn)品 1.0g 三批，待每批生產(chǎn)結(jié)束后按照KFG300D 型抗生素瓶螺桿分裝機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對分裝生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔，我們選擇最差條件（規(guī)格 1.0g）三批生產(chǎn)清潔結(jié)束后按照驗(yàn)證方案取樣進(jìn)行檢查。時間進(jìn)度如下（表 5）：ID任務(wù)名稱品種規(guī)格批號生產(chǎn)時間取樣時間1第一次驗(yàn)證注射用頭孢米諾鈉 1.0g-生產(chǎn)結(jié)束清場時2第二次驗(yàn)證注射用頭孢米諾鈉 1.0g-生產(chǎn)結(jié)束清場時3第三次驗(yàn)證注射用頭孢米諾鈉 1.0g-生產(chǎn)結(jié)束清場時11. 驗(yàn)證11.1 本次驗(yàn)證具體措施及檢測項(xiàng)目如下表：（表 6

21、）驗(yàn)證措施取樣方法檢測項(xiàng)目精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)擦拭取樣法微生物限度擦拭取樣法活性殘留物設(shè)備的清潔效果的驗(yàn)證浸泡水取樣細(xì)菌內(nèi)毒素、電導(dǎo)率待清潔設(shè)備保留時間的驗(yàn)證擦拭取樣法微生物限度設(shè)備清潔有效期的驗(yàn)證擦拭取樣法微生物限度已滅菌設(shè)備的存放有效期的驗(yàn)證擦拭取樣法微生物限度1%氫氧化鈉溶液滅活試驗(yàn)-活性成分檢測11.2 取樣工具：取樣工具按取樣管理規(guī)程（SOP-0101-ZL-002/01）準(zhǔn)備和處理。取樣工具有無菌棉簽(要求為脫脂棉球)（15cm）、帶螺旋蓋試管（15cm）、帶螺旋蓋無菌試管（15cm）、無菌剪刀、250 ml碘量瓶、無菌無熱原的 100 ml 具塞錐形瓶11.

22、3 取樣溶劑滅菌注射用水、0.9%無菌氯化鈉溶液。11.4 檢驗(yàn)儀器LC-20AT、SPD-M20A 島津高效液相色譜儀；檢測器為二極管整列檢測器。11.5 取樣和檢驗(yàn)方法根據(jù)活性物質(zhì)注射用頭孢米諾鈉的溶解性將理化取樣的溶劑定為滅菌注射用水。微生物取樣的擦拭溶劑定為 0.9%無菌氯化鈉溶液。擦拭取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證應(yīng)有驗(yàn)證證書（見附件 5 相關(guān)驗(yàn)證情況檢查表）。11.5.1 取樣方法11.5.1.1 擦拭取樣方法使用被核準(zhǔn)的棉簽（藥用棉簽供貨單位：南昌市康樂衛(wèi)生材料有限公司），使用清潔驗(yàn)證中指定的溶劑對活性成分取樣。將棉簽浸到指定的溶液中，飽和后靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑。注意避免操作中

23、棉簽被污染。（棉簽適用性要求：有一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌性，經(jīng)久耐用，棉簽的外觀和顏色沒有改變，預(yù)先用取樣用溶劑清洗后，沒有纖維脫落及沉淀產(chǎn)生，水的吸收能力滿足取樣回收率的要求）精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)戴上無菌手套后拿住棉簽，在取樣范圍內(nèi)，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲（使棉簽對設(shè)備產(chǎn)生一定的摩擦力），平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。在事先劃好面積的設(shè)備表面用力均勻的擦拭，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直。 將擦拭好的棉簽剪下放入標(biāo)記好的試管中，并用螺旋蓋旋緊密封，避免外來污染。取樣必須盡快

24、完成以免溶劑揮發(fā)和污染物沉積到樣品表面。對所有的取樣點(diǎn)進(jìn)行取樣，程序同上。微生物檢測取樣在理化檢測取樣之前進(jìn)行，再在周圍附近進(jìn)行理化取樣。每支棉簽擦拭取樣 25 cm2, 每個取樣點(diǎn)的微生物檢測取樣、理化檢測取樣各用1 支棉簽。將樣品送到 QC 部化驗(yàn)。11.5.1.2 浸泡水取樣方法：11.5.1.2.1 把分裝機(jī)全部零部件*放入已清潔的小不銹鋼桶中，加注射用水至剛浸沒零部件為止，蓋蓋，浸泡 0.5 小時后，先用無菌無熱原的 100 ml 具塞錐形瓶*取注射用水 50ml 作內(nèi)毒素檢查，再用普通 250 ml 碘量瓶*取注射用水 50ml 作電導(dǎo)率檢測。11.5.1.2.2 取完后，密封，及

25、時做好標(biāo)記，送化驗(yàn)室?！?注釋：分裝機(jī)全部零部件是指分裝機(jī)的兩個分裝頭的所有接觸藥品的零部件（具體包括 2 個進(jìn)粉蝶閥、2 個送粉計量室、2 個送粉螺桿、2 個攪粉計量室、2 個攪粉法蘭、2 個下粉斗、2 個下粉螺桿、2 個下粉嘴）；*注釋：無菌無熱原的 100 ml 具塞錐形瓶，用超純水沖瓶內(nèi)壁及外塞 3 次，將其于 250 烘箱內(nèi)烘 1 h，冷卻備用。*注釋：普通 250 ml 碘量瓶，用注射用水清洗干凈即可?！?1.5.2 檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法11.5.2.1 棉簽擦拭法理化檢測取樣：樣品用高效液相色譜法進(jìn)行檢測。生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉后，按各設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對設(shè)備進(jìn)行清潔后，取無菌棉簽用

26、滅菌注射用水濕潤后，將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，嚴(yán)格按照擦拭取樣方法，1 支棉簽擦拭一個取樣點(diǎn)，每支棉簽擦拭取樣 25 cm2 。將棉簽頭剪下放入標(biāo)記好的空試管中（樣品上標(biāo)簽應(yīng)注明產(chǎn)精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)品名稱、批號、樣品編號、取樣目的、取樣人及取樣日期）。供試品的制備：將粉針車間送來的裝有棉簽頭的空試管中加入 10mlpH=4.5 的醋酸銨緩沖液（取醋酸銨 7.7g，加水溶解，加冰醋酸 6ml 與適量的水使成 1000 ml）-甲醇（94：6）浸泡，超聲 10 分鐘，然后用 0.45m 的濾膜過濾，濾液即為供試品溶液。對照品的制備：取頭孢米諾對照品替代品適量，精密

27、稱定，置 50ml 容量瓶中，用流動相定容,混勻；再精密量取 10ml 置 50ml 容量瓶中，用流動相定容,混勻, 再精密量取 5ml 置 50ml 容量瓶中，用流動相定容,混勻即得 6g/ml 的對照品溶液。檢測方法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以 pH=4.5 醋酸銨緩沖液（取醋酸銨 7.7g，加水溶解，加冰醋酸 6ml 與適量的水使成 1000ml，搖勻,即得）甲醇（94:6）為流動相，流速為1.0ml/s；檢測波長 273nm；取供試品溶液與對照溶液各 20l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算供試品中 C16H21N7O7S3的殘留含量。11.5.2.2 棉簽

28、擦拭法微生物取樣：取樣液用菌落計數(shù)法進(jìn)行檢測。 生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉后，按設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對設(shè)備進(jìn)行清潔后（應(yīng)在化學(xué)殘留檢測取樣前取樣），取無菌棉簽 1 支，用滅菌注射用水濕潤后，并將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，嚴(yán)格按照擦拭取樣方法，1 支棉簽擦拭一個取樣點(diǎn)，每支棉簽分別擦拭取樣 25 cm 2。將棉簽頭剪下放入裝有 0.9%無菌氯化鈉溶液的無菌試管中（樣品上標(biāo)簽應(yīng)注明產(chǎn)品名稱、樣品編號、取樣目的、取樣人及取樣日期）。將取樣液超聲 2min 直接過濾入濾膜中，濾膜剪成兩份，一份放入營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基中，置 35培養(yǎng) 72h 計數(shù)，另一份放入玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基中，置 28培養(yǎng) 120h 計

29、數(shù)。11.6 取樣位置 棉簽擦拭法應(yīng)擦拭取樣最難清洗的部位（取樣點(diǎn)）。我們根據(jù)設(shè)備構(gòu)造、設(shè)備與物料接觸的表面以及實(shí)際經(jīng)驗(yàn)列出了風(fēng)險識別，并通過詳細(xì)的風(fēng)險風(fēng)析（附件 1），確定了設(shè)備最難清洗的部位。清潔效果驗(yàn)證取樣點(diǎn)的確認(rèn)表如下（表 7）。精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)設(shè)備名稱(所在房間)取樣部件名稱難清洗部位圖例（取樣點(diǎn)為箭頭位置）取樣點(diǎn)編號012 個進(jìn)粉蝶閥02032 個送粉計量室04KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機(jī)分裝間4 組觀察窗(濕熱滅菌)05062 個送粉螺桿07精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)2 個攪粉計量室08092 組攪粉法蘭、下粉斗(濕熱滅菌)102

30、組下粉螺桿、下粉嘴(濕熱滅菌)11精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)11.7 驗(yàn)證具體實(shí)施方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)（1）清潔效果驗(yàn)證 操作方法：當(dāng)驗(yàn)證批次生產(chǎn)結(jié)束時，操作人員按設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清潔，記錄清潔過程（見分裝崗位設(shè)備清潔記錄）。清潔結(jié)束后，目檢并記錄，再按取樣計劃進(jìn)行微生物限度和化學(xué)殘留取樣（先微生物取樣，再在周圍附近進(jìn)行理化取樣），檢測結(jié)果記錄見附件 8。并在擦拭取樣結(jié)束后，收集所有的直接接觸藥粉設(shè)備零部件，按浸泡水取樣方法操作，先用無菌無熱原的 100 ml 具塞錐形瓶取注射用水 50ml 作內(nèi)毒素檢查，再用普通 250 ml 碘量瓶取注射用水 50ml 作電導(dǎo)率檢測。驗(yàn)

31、證應(yīng)連續(xù)進(jìn)行 3 次。 清潔效果驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)：目測檢查，設(shè)備在清潔后，無可見的物質(zhì)殘留在設(shè)備表面，潔凈、干燥。化學(xué)檢測殘留物可接受限度標(biāo)準(zhǔn)：最大允許殘留量 ARL=24.6ug /cm2擦拭樣品微生物限度： 15 cfu / 25 cm2 內(nèi)毒素檢查結(jié)果、電導(dǎo)率檢測結(jié)果應(yīng)符合注射用水的標(biāo)準(zhǔn)。（2）確定設(shè)備存放時間生產(chǎn)結(jié)束至開始清洗的最長時間（待清潔設(shè)備保留時間）的驗(yàn)證 操作方法：每批注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格 1.0g）生產(chǎn)結(jié)束后，采用設(shè)備零部件 11、膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶、盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）、不銹鋼瓢（一）為檢測對象，使用后不進(jìn)行清潔，在器具清洗間存放六個小時，在存放期間內(nèi)采用棉簽擦拭法取

32、樣，于 1、2、4、6 小時各取樣一次，進(jìn)行微生物限度檢查。本試驗(yàn)進(jìn)行 3 次監(jiān)測，以確定未清潔零部件、容器具能存放的最長時間。下次生產(chǎn)時準(zhǔn)備替代品備用，檢測結(jié)果記錄見附件 8。 待清潔時間驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)：若微生物檢查結(jié)果均不大于 25cfu/25cm2，則確定最大待清潔時間為 4 小時。已清洗設(shè)備零部件用于滅菌前的最長存放時間（設(shè)備清潔有效期）的驗(yàn)證 操作方法：注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格 1.0g）每批生產(chǎn)后，對設(shè)備零部件進(jìn)行清洗，存放至容器具存放間。我們選擇取樣點(diǎn)鋁蓋轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶、不銹鋼盤、不銹鋼飯盒（二）、不銹鋼鑷子（一）為檢測對象，分別在 1 小時、 2 小時、4 小時、6 小時采用棉簽擦

33、拭法取樣，進(jìn)行微生物限度檢查，每個時間只取一個取樣點(diǎn)。本試驗(yàn)進(jìn)行 3 次監(jiān)測，以確定已清洗的設(shè)備零部件、容器具在滅菌前能存放的最長時間。檢測結(jié)果記錄見附件 8。設(shè)備零部件、容器具清潔有效期驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)：精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)若微生物檢查結(jié)果均不大于 15cfu/25cm2，則確定清洗后 A/B 級區(qū)設(shè)備零部件、容器具有效期為 4小時。已滅菌設(shè)備的存放有效期驗(yàn)證 操作方法：以每批注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格 1.0g）生產(chǎn)后的盛污粉容器具不銹鋼瓢（二）、不銹鋼桶、不銹鋼鑷子（二）為檢測對象，通過清洗、滅菌后，取出，密閉存放至 A 級區(qū)下。將其存放至 0 小時、36 小時、48 小

34、時時采用擦拭取樣法取樣檢測微生物限度，下次生產(chǎn)使用替代品。本試驗(yàn)進(jìn)行 3 次監(jiān)測，以確定清潔滅菌后的設(shè)備零部件能存放的最長時間。微生物檢測結(jié)果記錄見附件 8。設(shè)備零部件、容器具清潔有效期驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)：若微生物檢查結(jié)果均小于 1cfu/25cm2，則確定清潔滅菌后設(shè)備零部件使用有效期為 36 小時。（3）1%氫氧化鈉溶液滅活效果驗(yàn)證在 QC 部理化室稱取 10g 頭孢米諾鈉，放入準(zhǔn)備好的 200ml1%氫氧化鈉溶液中，即為樣品 H；樣品用高效液相色譜法檢測。若經(jīng)檢測無活性成份，則 1%氫氧化鈉溶液滅活效果可行。檢測結(jié)果記錄見附件 8。1%氫氧化鈉溶液滅活效果驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)：所檢測的對象：無化學(xué)

35、活性成份（頭孢米諾）殘留。11.8 取樣計劃在注射用頭孢米諾鈉生產(chǎn)后按清潔規(guī)程實(shí)施清潔。取樣前應(yīng)對整個設(shè)備、零部件、容器具的清潔情況進(jìn)行目測檢查。目測合格的才能繼續(xù)取樣，并按擦拭取樣位置圖的指示取表面理化殘留物樣和表面微生物樣，應(yīng)先取微生物樣，后在鄰近位置取殘留物樣。且標(biāo)識明確。取樣計劃如下表8（取樣記錄填寫見附件 7）。表 8：粉針車間第一次清潔效果驗(yàn)證擦拭取樣計劃設(shè)備編號設(shè)備型號名稱取樣點(diǎn)（編號）樣品編號（A 表示微生物樣、B 表示殘留物樣）取樣日期SC-0203-003KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機(jī)2 個進(jìn)粉蝶閥01、022 個送粉計量室03、04觀察窗 052 個送粉螺桿06、07

36、2 個攪粉計量室 082 組攪粉法蘭、下01-1A02-1A03-1A04-1A05-1A06-1A07-1A01-1B02-1B03-1B04-1B05-1B06-1B07-1B精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)表 8.粉針車間第二次清潔效果驗(yàn)證擦拭取樣計劃表 8.粉針車間第三次清潔效果驗(yàn)證擦拭取樣計劃粉斗 09、102 組下粉螺桿、下粉嘴 1108-1A09-1A10-1A11-1A08-1B09-1B10-1B11-1B設(shè)備編號設(shè)備型號名稱取樣點(diǎn)（編號）樣品編號（A 表示微生物樣、B 表示殘留物樣）取樣日期SC-0203-003KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機(jī)2 個進(jìn)粉蝶閥01

37、、022 個送粉計量室03、04觀察窗 052 個送粉螺桿06、072 個攪粉計量室 082 組攪粉法蘭、下粉斗 09、102 組下粉螺桿、下粉嘴 1101-2A02-2A03-2A04-2A05-2A06-2A07-2A08-2A09-2A10-2A11-2A01-2B02-2B03-2B04-2B05-2B06-2B07-2B08-2B09-2B10-2B11-2B設(shè)備編號設(shè)備型號名稱取樣點(diǎn)（編號）樣品編號（A 表示微生物樣、B 表示殘留物樣）取樣日期精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)表 8.粉針車間清潔效果驗(yàn)證浸泡水取樣SC-0203-003KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機(jī)2

38、個進(jìn)粉蝶閥01、022 個送粉計量室03、04觀察窗 052 個送粉螺桿06、072 個攪粉計量室 082 組攪粉法蘭、下粉斗 09、102 組下粉螺桿、下粉嘴 1101-3A02-3A03-3A04-3A05-3A06-3A07-3A08-3A09-3A10-3A11-3A01-3B02-3B03-3B04-3B05-3B06-3B07-3B08-3B09-3B10-3B11-3B驗(yàn)證次數(shù)S 表示內(nèi)毒素樣D 表示電導(dǎo)率樣取樣日期第一次1S1D第二次2S2D第三次3S3D精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)表 8.粉針車間設(shè)備待清潔時間驗(yàn)證取樣計劃設(shè)備編號、名稱驗(yàn)證次數(shù)取樣點(diǎn)（存放于器具

39、清洗間）樣品編號（A 表示微生物樣，下標(biāo) 1、2、4、6 表示存放 1、2、4、6 小時）取樣日期設(shè)備零部件 1112-1A1膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶13-1A2盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）14-1A41不銹鋼瓢（一）15-1A6設(shè)備零部件 1112-2A1膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶13-2A2盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）14-2A42不銹鋼瓢（一）15-2A6設(shè)備零部件 1112-3A1膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶13-3A2盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）14-3A4SC-0203-003 KFG300D 抗生素瓶螺桿分裝機(jī)3不銹鋼瓢（一）15-3A6精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)表 8.設(shè)備清潔保留時間（清潔有效期）驗(yàn)證取樣計劃設(shè)備編號、名稱驗(yàn)證次數(shù)取樣點(diǎn)（存放于器具存放間）樣品編號（ A 表示微生物樣，下標(biāo)1、2、4、6 表示存放1、