繼續(xù)伊馬替尼治療對(duì)轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)的胃腸道間質(zhì)瘤患者安全有效

1、繼續(xù)伊馬替尼治療對(duì)轉(zhuǎn)移性或不可手繼續(xù)伊馬替尼治療對(duì)轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)的胃腸道間質(zhì)瘤患者安全有效術(shù)的胃腸道間質(zhì)瘤患者安全有效 蔣健蔣健 2014年01月內(nèi)容提綱研究背景研究背景1研究?jī)?nèi)容研究?jī)?nèi)容2研究結(jié)論研究結(jié)論3v目前從全世界范圍來看，胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的年發(fā)病率在10-20/100萬，這相當(dāng)于20年前報(bào)道數(shù)據(jù)的23倍。這其中將近30%的患者無明顯臨床癥狀，而20%-30%的患者在初次診斷時(shí)就已經(jīng)合并了轉(zhuǎn)移病灶。盡管目前學(xué)者普遍認(rèn)為，GIST與上皮來源的惡性腫瘤相比，其惡性程度低且預(yù)后好，但不可否認(rèn)的是，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST仍然預(yù)后不佳，這是導(dǎo)致GIST患者死亡的最主要原因，應(yīng)當(dāng)?shù)玫街匾?胃腸

2、間質(zhì)瘤（GIST）v 是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤v 由突變的c-kit（CD117）或血小板源性生長(zhǎng)因子受體a（PDCFRA）基因驅(qū)動(dòng)v 組織學(xué)上多由梭形細(xì)胞（70%）、上皮樣細(xì)胞（20%）、偶或多形性細(xì)胞（10%），排列成束狀或彌漫狀圖像v 免疫組化檢測(cè)CD117(95%陽性)，DOG-1(98%陽性)研究背景原生型GIST具有C-kit或PDGFRA基因突變和干細(xì)胞因子受體KIT蛋白（CD117）或PDGFR（血小板衍生生長(zhǎng)因子）表達(dá)的生物學(xué)特征 。 GIST分型野生型GIST是指占10%15%的GIST，未檢測(cè)到c-kit或PDGFRA突變，但卻高表達(dá)c-kit并表現(xiàn)出與GIST 一致

3、的臨床特征。實(shí)際上，野生型GIST是一大類散發(fā)突變而引起GIST的總稱。 研究背景免疫組化檢測(cè)局限性局限性GIST危險(xiǎn)度的評(píng)估危險(xiǎn)度的評(píng)估 手術(shù)適應(yīng)證（1）對(duì)于腫瘤最大徑線超過2 cm的局限性GIST，原則上可行手術(shù)切除：而不能切除的局限性GIST，或臨界可切除.但切除風(fēng)險(xiǎn)較大或嚴(yán)重影響臟器功能者，宜先行術(shù)前藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)。（2）對(duì)于腫瘤最大徑線小于或等于2 cm的可疑局限性GIST，有癥狀者應(yīng)進(jìn)行手術(shù) 手術(shù)適應(yīng)證（3）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST應(yīng)區(qū)別對(duì)待應(yīng)區(qū)別對(duì)待：未經(jīng)分子靶向藥物治療，但估計(jì)能完全切除且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大，可推薦藥未經(jīng)分子靶向藥物治療，但估計(jì)能完全切除且手

4、術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大，可推薦藥物治療或考慮手術(shù)切除全部病灶。物治療或考慮手術(shù)切除全部病灶。分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，估計(jì)在，估計(jì)在所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術(shù)切除全部病灶。所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術(shù)切除全部病灶。局限性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性局限性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，鑒于分子靶向藥物治療后總體控制比較，鑒于分子靶向藥物治療后總體控制比較滿意，常常只有單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)病灶進(jìn)展，可以考慮謹(jǐn)慎選擇全身情況滿意，常常只有單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)病灶進(jìn)展，可以考慮謹(jǐn)慎選擇全身情況良好的患者行手術(shù)切除。術(shù)中將

5、進(jìn)展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)良好的患者行手術(shù)切除。術(shù)中將進(jìn)展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)移灶，完成較為滿意的減瘤手術(shù)。移灶，完成較為滿意的減瘤手術(shù)。分子靶向藥物治療下廣泛性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性分子靶向藥物治療下廣泛性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，原則上不考慮手術(shù)，原則上不考慮手術(shù)治療。治療。姑息減瘤手術(shù)只限于患者能耐手術(shù)并預(yù)計(jì)手術(shù)能改善患者生活質(zhì)量的情姑息減瘤手術(shù)只限于患者能耐手術(shù)并預(yù)計(jì)手術(shù)能改善患者生活質(zhì)量的情況況。 對(duì)于復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移GIST患者的治療，單純外科手術(shù)可能已遜色于靶向治療v 伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GIST的一線治療藥物。B2222研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果提示伊馬替尼治療存在長(zhǎng)期療

6、效，至疾病進(jìn)展的中位時(shí)間為2年，中位總體生存期約為5年。v 舒尼替尼用于二線治療對(duì)伊馬替尼耐藥或難以耐受伊馬替尼不良反應(yīng)的GIST患者v 瑞戈非尼（Regorafenib）被批準(zhǔn)稱為伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗患者的三線治療方案。 分子靶向治療 v 雖然針對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤患者的治療方案得到了一定改善，但是由于多克隆性病變所導(dǎo)致的疾病的進(jìn)展仍然使得患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案無效，表現(xiàn)為對(duì)酪氨酸激酶抑制劑治療的耐藥。對(duì)于這些患者而言，經(jīng)常會(huì)采用伊馬替尼再次進(jìn)行治療，并且在很多治療指南中都推薦上述治療方案（通過）以延緩疾病的進(jìn)展和減輕癥狀 。分子靶向治療 v 這一治療策略是基于無對(duì)照的研究結(jié)果，即在對(duì)于伊馬替

7、尼難治性患者中停用伊馬替尼治療會(huì)誘導(dǎo)急性癥狀的加重或癥狀的出現(xiàn)，在1F脫氧葡萄糖PET掃描中出現(xiàn)所謂的耀斑現(xiàn)象（如在先前處于休眠狀態(tài)的腫瘤病灶中出現(xiàn)代謝活動(dòng)的增加）。然而，目前還沒有臨床隨機(jī)對(duì)照研究來系統(tǒng)性的評(píng)價(jià)在這種情況下再次使用伊馬替尼治療的有效性 。分子靶向治療 對(duì)于轉(zhuǎn)移性或不可經(jīng)手術(shù)治療的胃腸道間質(zhì)瘤患者而言，如果其接受了酪氨酸激酶抑制劑治療之后仍然出現(xiàn)病情進(jìn)展的話，那么對(duì)于他們而言，其可接受的治療選擇近乎為零。 為了評(píng)估在上述患者人群中，再次應(yīng)用伊馬替尼治療對(duì)疾病的控制效果，來自于韓國(guó)蔚山大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Yoon-Koo Kang等進(jìn)行了相關(guān)研究，并將其研究結(jié)果發(fā)表在Lancet Onc

8、ol的在線期刊上 。研究背景研究?jī)?nèi)容目的方法結(jié)果結(jié)論目的 探討既往獲益于伊馬替尼治療但之后雖然仍然接受伊馬替尼和舒尼替尼治療仍然出現(xiàn)病情進(jìn)展的患者再次使用伊馬替尼治療的有效性前瞻性、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究 病例滿足條件： 年齡在18歲及以上的成年人 既往從一線伊馬替尼治療中獲益（對(duì)初始治療的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間在6個(gè)月及以上，或者病情穩(wěn)定時(shí)間超過6個(gè)月） 但是之后即使在聯(lián)合了伊馬替尼和舒尼替尼治療后，其病情仍然出現(xiàn)進(jìn)展受試者采集方法研究者將符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者按照1:1的比例隨機(jī)分為2組，隨機(jī)化分組方法為采用中央電腦隨機(jī)生成的序列研究者根據(jù)患者既往所接受的治療方案和東部腫瘤協(xié)作組織（ECOG）一般狀態(tài)

9、分級(jí)對(duì)受試者進(jìn)行分層，兩組受試者在接受最好的支持性治療的基礎(chǔ)上，一組受試者每日接受400mg伊馬替尼治療，另一組受試者則接受安慰劑治療 方法v在經(jīng)研究者判定病情出現(xiàn)進(jìn)展之后，受試者可接受開放式標(biāo)簽伊馬替尼治療。本研究的主要終點(diǎn)事件為無進(jìn)展生存期，研究終點(diǎn)事件的判斷由外部的放射學(xué)家進(jìn)行判斷（不知曉受試者所接受的治療方案）。研究者在至少接受過一個(gè)研究劑量的受試者中進(jìn)行分析。 在2010年7月20日至2013年1月17日之間，研究者將41名受試者隨機(jī)納入了伊馬替尼組，另有40名受試者納入了安慰劑對(duì)照組。在經(jīng)過了為期5.2月的中位隨訪期之后，中位無進(jìn)展生存期在伊馬替尼組和安慰劑組中分別為1.8月和0.9月，HR為0.46，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 結(jié)果在屏蔽中心放射學(xué)審查預(yù)先設(shè)定的亞組分析表明，伊馬替尼在無進(jìn)展生存率的好處被指出在所有亞組和入選患者的特征并沒有顯著影響伊馬替尼的療效 結(jié)果結(jié)果v在安慰劑組中有37名受試者在病情出現(xiàn)進(jìn)展之后轉(zhuǎn)入了伊馬替尼組進(jìn)行治療，3例患者未進(jìn)入（2例未進(jìn)展期即死亡，1例安慰劑病情無惡化）；其中8例還服用尼洛替尼，多韋替尼 ，索拉非尼，和瑞戈非尼 。 結(jié)果最常見的