黑色素瘤診斷與治療

1、中國黑色素瘤診斷與治療郭盛虎河北省腫瘤醫(yī)院主要內(nèi)容黑色素瘤疾病概況黑色素瘤治療概況黑色素瘤輔助治療靶向治療的現(xiàn)狀及進展免疫治療的現(xiàn)狀及進展2022-3-27黑色素瘤概況 黑色素瘤 Melanomal大部分由皮膚的痣發(fā)展而來l本質(zhì)是黑色素細胞惡變l有轉(zhuǎn)移傾向，俗稱癌中之王概念怎樣判斷黑色素瘤 ABCDE法A：（ asymmetry） 非對稱； 一條直線不能分成對稱的兩部分B：（border irregularity） 邊緣不規(guī)則C：（color variation） 顏色改變；D： (diameter) 直徑5mm 短期內(nèi)明顯增大；E： (elevation) 局部隆起發(fā)病率白種人黃種人位置白種

2、人黃種人黑色素瘤分型l CTLA-4 CTLA-4單抗（單抗（IpilimumabIpilimumab）臨床研究已于）臨床研究已于2015.122015.12開始開始IIIIII期隨機、開放、對照研究（期隨機、開放、對照研究（VS DTICVS DTIC）180180例患者例患者lPD-1PD-1單抗臨床研究單抗臨床研究PemboPembo明年年底開始明年年底開始國產(chǎn)的如江蘇恒瑞、神州百濟的國產(chǎn)的如江蘇恒瑞、神州百濟的PD-1PD-1單抗明年上半年有望批準單抗明年上半年有望批準l CTLA-4 CTLA-4和和PD-1PD-1單抗效果如何？單抗效果如何？ 目前無報道，由于患者使用較晚，總體療效

3、不佳目前無報道，由于患者使用較晚，總體療效不佳五年生存率90%60%30%3%疾病分期疾病分期黑色素瘤治療皮膚黑色素瘤總體治療原則I-II期III期IV期擴大切除SLNB？擴大切除淋巴結(jié)清掃孤立轉(zhuǎn)移灶手術(shù)輔助治療靶向治療+/-基因檢測免疫治療化療放療綜合治療皮膚黑色素瘤手術(shù)第一步：活檢可疑黑色素瘤活檢切緣2-3mm窄緣深切l(wèi)報告內(nèi)容三必須：深度潰瘍情況切緣分期檢查 首選PET-CT皮膚黑色素瘤手術(shù)第二步：擴大切除深度深度擴大切除范圍擴大切除范圍原位癌原位癌1cm4mm2cml切忌：一不準：范圍過大（截肢）二不準：范圍過小（不擴切）Adapted from 2015 NCCN melanoma

4、Guidelinesl 特殊部位（如臉、耳）等位置盡量保證切緣陰性即可，兼顧美容和功能要求；l 切緣按照外科醫(yī)師在術(shù)中測量為準；第三步：判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否3種方法l 前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）（清潤深度1mm，且存在潰瘍） 準確分期 減少盲目的預(yù)防性淋巴結(jié)清掃手術(shù)（SLN-患者不需行淋巴結(jié)清掃）及早治療（如SLN+，則應(yīng)盡快行淋巴結(jié)清掃）l淋巴結(jié)超聲診斷（經(jīng)驗豐富的醫(yī)生）l超聲引導(dǎo)下的細針穿刺活檢（國際上的熱點？）經(jīng)驗豐富的操作者的敏感性可達97.9-98.2%，特異性達96.1%-100黑色素瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移易合并壞死，導(dǎo)致穿刺失敗皮膚黑色素瘤前哨淋巴結(jié)活檢（+ +）清掃）清掃1mm1mm潰瘍潰

5、瘍核素注射核素注射體外掃描體外掃描藍染料注射藍染料注射活檢活檢術(shù)中術(shù)中/ /術(shù)后術(shù)后l前哨淋巴結(jié)（前哨淋巴結(jié)（Sentinel Lymph nodesSentinel Lymph nodes）原發(fā)腫瘤發(fā)生原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所必經(jīng)的第一批淋巴結(jié)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所必經(jīng)的第一批淋巴結(jié)阻止腫瘤細胞從淋巴道擴散的第一道屏障阻止腫瘤細胞從淋巴道擴散的第一道屏障輔助治療黑色素瘤輔助治療（皮膚或肢端）l IA期: 觀察隨訪l IB-IIA期: 白種人經(jīng)驗: High-dose Interferon a-2b*1 year(2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) 中國

6、經(jīng)驗: High-dose Interferon a-2b*1 year or 1 month(1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)l IIB-IIIC期: 白種人經(jīng)驗: High-dose Interferon a-2b*1 year(2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) 中國經(jīng)驗: High-dose Interferon a-2b*1 year(1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelinesMao L

7、, et al. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503.干擾素治療的問題l 骨髓抑制l 肝功能損傷l 全身癥狀：發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛 l 神經(jīng)精神改變：抑郁或亢奮l 化療（粘膜黑色素瘤）:p Temozolomide+cisplatinp 4-6cycles黑色素瘤輔助治療（粘膜）Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelinesBin L, et al. Clin Can Res. 2013,19(16):4488-4498.結(jié)論：替莫唑胺+順鉑的化療優(yōu)于大劑量干擾素（RFS：20.8Vs9.4，OS：49.6Vs41.1）中國晚期

8、黑色素瘤治療策略突變突變lBRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi lAnti-PD-1lAnti-PD1+anti-CTLA4lChemo+anti-Angiogenesis (Clinical trials)快速進展快速進展慢速進展lAnti-PD-1lAnti-CTLA4lBRAFi+MEKi or BRAFi or CKITilChemo+anti-AngiogenesislHD-IL2 (Clinical trials)野生野生lChemo+anti-AngiogenesislAnti-PD1+anti-CTLA4lAnti-PD-1 (Clinical trials

9、)快速進展快速進展慢速進展lAnti-PD-1lAnti-CTLA4lAnti-PD1+anti-CTLA4lChemo+anti-AngiogenesislHD-IL2 (Clinical trials)基因檢測基因檢測Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines個體化靶向治療現(xiàn)狀及進展晚期黑色素瘤的個體化靶向治療現(xiàn)狀l個體化靶向治療和免疫治療使個體化靶向治療和免疫治療使1 1年生存率由化療時代的年生存率由化療時代的30%30%提高到了提高到了7375%7375%！l在免疫治療時代，黑色素瘤是第一個拿出出色的二年和三年生存數(shù)據(jù)的腫瘤在免疫治療時代，黑色

10、素瘤是第一個拿出出色的二年和三年生存數(shù)據(jù)的腫瘤BRAF基因IF=5.53l 中國人BRAF基因突變率：25%l 白種人BRAF基因突變率：4060% Dong J, et al. Cancer Res. 2003;63:3883-3885.不同BRAF抑制劑療效比較l BRAF抑制劑單藥療效相仿：有效率50%，PFS時間56m有效率較DTIC提高了將近9倍，PFS時間延長了近4倍CKIT基因IF=7.74l C-KIT基因總體變異率為17%；l 肢端和粘膜黑色素瘤亞型變異率分別高達34%和32%CKITi治療晚期CKIT突變黑色素瘤的療效l 一項國內(nèi)多中心II期臨床研究 國際首宗大規(guī)模研究 1

11、1和13號外顯子突變的患者更為獲益，有效率35%，PFS6m 增量不增效，主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)Guo J, et al. J Clin Oncol.2011, 29 (21):2904-9小結(jié)l對于BRAF-V600突變的患者，BRAFi+MEKi優(yōu)于BRAFi單藥l對于CKIT突變的患者，伊馬替尼仍然是金標準，但療效不如BRAFi免疫靶向治療現(xiàn)狀及進展Dendritic cellT cellMHCTCRCD28B7CTLA4Melanoma CellActivation(cytokines, lysis, proliferation, migration)抗腫瘤免疫過程Dendritic c

12、ellMHCB7TCRCD28CTLA4T cellMelanoma cellT cellMHCTCRPD-L1(B7-H1)PD-1Melanoma cellT cellMHCTCR3220132013年科學(xué)突破年科學(xué)突破瘤種瘤種客觀應(yīng)答率客觀應(yīng)答率 CR+PR黑色素瘤32% (n=120)非小細胞肺癌20% (n=217)腎細胞腎癌22% (n=168)胃癌31% (n=39)膀胱癌24% (n=33)三陰乳腺癌18% (n=32)霍奇金淋巴瘤87% (n=23)頭頸癌20% (n=104)其他早期臨床其他早期臨床: NHL, AML, CML, Prostate, Liver, Ovar

13、ian, Pancreatic, Colorectal, Multiple Myeloma, Sarcoma and Glioblastoma 黑色素瘤中療效最佳，最早獲得批準黑色素瘤中療效最佳，最早獲得批準相繼獲批的有肺癌、腎癌相繼獲批的有肺癌、腎癌可能還有乳腺癌，膀胱癌可能還有乳腺癌，膀胱癌 黑色素瘤-吹響PD-1抑制劑應(yīng)用的號角療效及維持時間（Pemb，2016ASCO update）l 3-y的OS率40%（初治45%），3年觀察期間：66%所有患者，69%的初治患者療效持續(xù)l 97%的CR患者停藥后仍然維持療效不進展 療效維持時間（Nivo）l 中位療效維持時間22.9ml 停用藥物

14、的患者仍能維持療效6-12月2016年ASCO-免疫聯(lián)合治療update Nivo+Ipi Nivo+Ipi VSVS Nivo Nivo VSVS Ipi Ipi （PFSPFS：11.5m vs 6.9m vs 2.9m11.5m vs 6.9m vs 2.9m）l 聯(lián)合組的聯(lián)合組的G3/4G3/4免疫相關(guān)副反應(yīng)高達免疫相關(guān)副反應(yīng)高達56.5%56.5%l 因副反應(yīng)導(dǎo)致停藥達因副反應(yīng)導(dǎo)致停藥達38.7%38.7%l 更安全的聯(lián)合：更安全的聯(lián)合：Keynote029Keynote029研究研究 ：Pembro 2mg/Kg Q3w+IpiPembro 2mg/Kg Q3w+Ipi 1mg/K

15、g Q3w1mg/Kg Q3wl 所有G3/4免疫相關(guān)副反應(yīng)為25%aRegardless of attribution by the investigator. bAfter completion or discontinuation of ipilimumab. cIncludes 1 patient who discontinued ipilimumab for colitis and later discontinued pembrolizumab for increased lipase. Data cutoff date: Mar 17, 2016.l總體來說免疫靶向治療的聯(lián)合的療效優(yōu)于單藥組總體來說免疫靶向治療的聯(lián)合的療效優(yōu)于單藥組l總體療效約總體療效約56-57%56-57%l有效患者都能長期維持療效有效患者都能長期維持療效l與與PD-L1PD-L1的表達與否仍有爭議，高表達時聯(lián)合組的優(yōu)勢減少的表達與否仍有爭議，高表達時聯(lián)合組的優(yōu)勢減少lG3/4G