培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)驗(yàn)證設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)方案.doc

1、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)驗(yàn)證方案（10ml）培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)驗(yàn)證方案（10ml） 驗(yàn)證方案的起草與審批驗(yàn)證小組成員方案起草驗(yàn)證委員會(huì)審閱會(huì)簽方案批準(zhǔn)目 錄1概述32.驗(yàn)證目的33風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 34驗(yàn)證參考標(biāo)準(zhǔn)55 .驗(yàn)證范圍46 .驗(yàn)證職責(zé) 47驗(yàn)證前提條件58驗(yàn)證批次和時(shí)間79驗(yàn)證步驟810培養(yǎng)基的培養(yǎng)和檢查 1411試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià) 1412試驗(yàn)結(jié)果分析 1513風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估與接受 1514驗(yàn)證結(jié)果評(píng)審和結(jié)論 1515方案修改記錄 1416再驗(yàn)證周期1417附件141概述本次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)驗(yàn)證是以滅菌的乳糖粉末分裝到10ml西林瓶中，整個(gè)過程模擬正常的粉針劑品種的分裝狀態(tài)， 在蓋塞前將胰蛋白月東大豆

2、肉湯培養(yǎng)基灌入瓶內(nèi)，壓塞軋蓋后進(jìn)行培養(yǎng)，確認(rèn)無菌分裝工藝的無菌可靠性。2.驗(yàn)證目的在各種干擾和最差條件下，評(píng)估滅菌工藝、人員更衣、行為習(xí)慣、A/B級(jí)氣流模式、無菌環(huán)境的建立、消毒維持方法和物料的傳遞控制等整個(gè)流程的無菌保證水平。3風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估經(jīng)驗(yàn)證小組人員共同對(duì)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出了預(yù)防和糾正措施建議，具體見下表:風(fēng)險(xiǎn) 因素風(fēng)險(xiǎn)影響現(xiàn)有控制措施可 能 性 P嚴(yán) 重 性 S檢 測 性 D風(fēng)險(xiǎn) 優(yōu)先 數(shù)RPN風(fēng) 險(xiǎn) 級(jí) 別建議采取措施人員未按更衣程 序更衣及不 規(guī)范動(dòng)作。污染無菌環(huán) 境，使產(chǎn)品 受到污染按相應(yīng)SOP進(jìn)行培 訓(xùn)。人員進(jìn)行更衣試 驗(yàn)。34224中人員定期

3、進(jìn)行相關(guān) 培訓(xùn)并進(jìn)行更衣 確認(rèn)。分裝線 生產(chǎn)前 檢查及 準(zhǔn)備滅菌設(shè)備故 障，人員操 作不當(dāng)。所滅菌部件 滅菌不徹 底， 污染產(chǎn)品設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證且定期 維護(hù)，人員培訓(xùn)。34224中人員進(jìn)行相關(guān)設(shè)備 操作培訓(xùn)。滅菌設(shè) 備定期驗(yàn)證。無菌生 產(chǎn)中的 正常干 擾人員無菌操 作不規(guī)范。無菌操作失 敗，使產(chǎn)品 受到污染進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的操 作人員經(jīng)培養(yǎng)基灌裝 試驗(yàn)確認(rèn)。34448高人員無菌培訓(xùn)，人 員經(jīng)培養(yǎng)基灌裝試 驗(yàn)確認(rèn)。A級(jí)區(qū)沉降 菌采樣無菌操作 失敗在A級(jí)區(qū)放置的沉降 碟的操作平面低于產(chǎn) 品的操作平面，避免對(duì) 產(chǎn)品的影響。23318低取樣人員進(jìn)行相關(guān)SOP及無菌操作 培訓(xùn)。原料進(jìn) 入A/B 級(jí)區(qū)未按SOP

4、要求清潔、消 毒污染無菌環(huán) 境，間接污 染到產(chǎn)品嚴(yán)格執(zhí)行SOP 人員培訓(xùn)33212低定期監(jiān)測， 加強(qiáng)監(jiān)控環(huán)境環(huán)境未得到 控制環(huán)境對(duì)產(chǎn)品 產(chǎn)生污染檢查相關(guān)驗(yàn)證情況，控 制關(guān)鍵操作區(qū)人數(shù)，定 期監(jiān)測23318低定期監(jiān)測， 定期消毒。時(shí)限性設(shè)備、器具、 環(huán)境未及時(shí) 清潔、未確 定有效期微生物滋 生，產(chǎn)品殘 留于設(shè)備 中，導(dǎo)致交 叉污染制定相應(yīng)SOP,人員 培訓(xùn)34336高SOP規(guī)定清潔時(shí) 間、方法和有效期， 人員培訓(xùn)到位。評(píng)估人年 月日4 .驗(yàn)證參考標(biāo)準(zhǔn)4.1 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）4.2 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）指南4.3 中國藥典2010年版（二部）4.4 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證

5、指南（2003年版）5 .驗(yàn)證范圍本方案適用粉針車間生產(chǎn)的全過程。包括：人員更衣、各房間的清潔消毒、物料傳遞、容器 工具的處理、內(nèi)包材的處理、中控取樣、動(dòng)態(tài)下環(huán)境監(jiān)測、無菌分裝、軋蓋過程，并在分裝過程 中模擬正常與非正常干擾活動(dòng)。方案中還規(guī)定瓶子、膠塞和鋁蓋滅菌后存放有效期的驗(yàn)證。6 .驗(yàn)證職責(zé)6.1 驗(yàn)證委員會(huì)6.1.1 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審批，質(zhì)量副總進(jìn)行批準(zhǔn)。6.1.2 負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗(yàn)證方案的順利實(shí)施。6.1.3 負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。6.1.4 負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審批。6.1.5 驗(yàn)證證書由驗(yàn)證委員會(huì)主任批準(zhǔn)后，由質(zhì)量管理部發(fā)放，驗(yàn)證文件由質(zhì)量管理部歸檔保存。6.1.6 負(fù)

6、責(zé)再驗(yàn)證周期的確認(rèn)。6.2 驗(yàn)證小組6.2.1 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的起草和驗(yàn)證實(shí)施。6.2.2 負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)、記錄及結(jié)果的收集、整理。6.2.3 負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)批準(zhǔn)。6.3 設(shè)備部6.3.1 負(fù)責(zé)組織所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)證。6.3.2 責(zé)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)。6.3.3 負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需設(shè)備和 HVAC系統(tǒng)、水系統(tǒng)及其他公用工程系統(tǒng)正常運(yùn)行。6.3.4 負(fù)責(zé)生產(chǎn)輔助設(shè)施和公用工程系統(tǒng)的操作和清潔。6.4 質(zhì)量管理部6.4.1 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審核。6.4.2 負(fù)責(zé)生產(chǎn)過程的監(jiān)控和取樣計(jì)劃的制訂。6.4.3負(fù)責(zé)取樣及對(duì)樣品的檢驗(yàn)并發(fā)放檢驗(yàn)報(bào)告。6.4.4 負(fù)責(zé)收集驗(yàn)證記錄，并加以分析。6.5 粉針車

7、間6.5.1 負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證方案的實(shí)施。6.5.2 負(fù)責(zé)合理安排驗(yàn)證生產(chǎn)人員。7驗(yàn)證前提條件7.1驗(yàn)證中使用的文件是最新版本并已生效（見下表）。文件名稱文件編號(hào)驗(yàn)證總計(jì)劃管理規(guī)程SOP-0101-ZL-025 /01確認(rèn)與驗(yàn)證管理規(guī)程SOP-0101-ZL-019 /01人員進(jìn)出生廣車同營埋規(guī)程SOP-02-SC-014 /01生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生管理規(guī)程SOP-02-SC-001 /01無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)人員行為規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-02-SC-037 /00一般區(qū)物料傳遞崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-PS-001 /01火菌崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-PS-002 /01DMH-百級(jí)凈化雙扉干

8、熱滅菌柜標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-001 /01XG1.D型機(jī)動(dòng)門脈動(dòng)真空滅菌器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-002 /01洗瓶崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-PS-004 /01KQCL60抗生素瓶立式超聲波清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-003 /01KSZ620/60型隧道式滅菌干燥機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-006 /01膠塞清洗滅菌崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-PS-005 /01KJCS-10ES全自動(dòng)濕法超聲波膠塞清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-005 /01鋁蓋清洗滅菌崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-PS-006 /01KJSL-12

9、ES全自動(dòng)濕法鋁蓋清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-004 /01FILGUARD-212A 型完整性測試儀操作規(guī)程SOP-0203-E-002 /01分裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-PS-007 /01KFG300D型抗生素瓶螺桿分裝機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-007 /01軋蓋崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-PS-008 /01ZG300C型抗生素瓶軋蓋機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-008 /01中間產(chǎn)品傳遞崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-PS-009 /01燈檢崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-PS-010 /01表面微生物監(jiān)測操作規(guī)程SOP-0102-T-

10、047/00沉降菌監(jiān)測操作規(guī)程SOP-0102-T-006/01浮游菌監(jiān)測操作規(guī)程SOP-0102-T-005/01懸浮粒子監(jiān)測操作規(guī)程SOP-0102-T-007/01培養(yǎng)基適用性檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP -0102-T-009/01潔凈區(qū)監(jiān)測管理規(guī)程SOP-0101-ZL-028/01偏差處理管理規(guī)程SOP-0101-ZL-016/01變更管埋規(guī)程SOP-0101-ZL-017/017.2 參與驗(yàn)證實(shí)施人員都已接受相應(yīng)的培訓(xùn)和本方案的培訓(xùn)，并考核合格。7.3 粉針車間潔凈空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣、車間生 產(chǎn)設(shè)備、稱量衡器及培養(yǎng)室溫度分布等已經(jīng)過驗(yàn)證。7.4

11、相關(guān)物料的準(zhǔn)備。名稱規(guī)格（編號(hào)）生產(chǎn)廠家胰蛋白月東大豆肉湯培養(yǎng)基250g /瓶北京陸橋技術(shù)有限公司尢國乳糖200目廣州天潤藥業(yè)有限公司注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞20-B2江陰蘭陵瓶塞后限公司抗生素瓶用鋁塑組合蓋620X7.1煙臺(tái)福山區(qū)譽(yù)興制蓋有限公司低硼硅管制注射劑瓶10ml江蘇潮華玻璃制品有限公司白色念珠菌98 001湖北省食品藥品監(jiān)督管理局檢驗(yàn)研究院枯草芽抱桿菌63 501湖北省食品藥品監(jiān)督管理局檢驗(yàn)研究院銅綠假單抱菌10 104湖北省食品藥品監(jiān)督管理局檢驗(yàn)研究院金黃色葡萄球菌26 003湖北省食品藥品監(jiān)督管理局檢驗(yàn)研究院大腸埃布國64 941湖北省食品藥品監(jiān)督管理局檢驗(yàn)研究院注：乳糖

12、經(jīng)過輻射滅菌。8驗(yàn)證批次和時(shí)間按本方案連續(xù)進(jìn)行三批培養(yǎng)基模擬灌裝，每批灌裝的數(shù)量大于5000瓶。序號(hào)批號(hào)模擬試驗(yàn)時(shí)間第1批20110901第2批20110902第3批201109039驗(yàn)證步驟9.1 模擬灌裝試驗(yàn)前確認(rèn)9.1.1 模擬灌裝用無菌乳糖溶解性試驗(yàn)稱取模擬灌裝用乳糖10g,于含胰蛋白月東大豆肉湯培養(yǎng)基為 3%的100ml溶液中，在201.1.1 c的溫度條件下，經(jīng)輕微地振搖應(yīng)全部溶解。1.1.2 模擬灌裝用乳糖微生物生長性試驗(yàn)的確認(rèn)。1.1.3 胰蛋白月東大豆肉湯培養(yǎng)基的 無菌試驗(yàn)的確認(rèn)。1.1.4 胰蛋白月東大豆肉湯培養(yǎng)基的 靈敏度試驗(yàn)的確認(rèn)。9.2 灌裝前準(zhǔn)備9.2.1 培養(yǎng)基灌

13、裝試驗(yàn)生產(chǎn)操作流程9.2.2工衣清洗滅菌，瓶子、膠塞、 鋁蓋、分裝機(jī)部件和器具按相應(yīng)崗位SOP的要求進(jìn)行清洗滅菌后進(jìn)入分裝間。9.2.3 培養(yǎng)基配制：培養(yǎng)基由操作人員按一般區(qū)物料傳遞崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP -0203-ps-001/01）傳至器具清洗間，取胰蛋白月東大豆肉湯培養(yǎng)基5瓶（250g/瓶），分成兩桶配制，先量取10000ml的注射用水（約 70 C）加入潔凈的密封桶（65L）,緩慢加入培養(yǎng)基1000g ,攪 拌10分鐘，再量取15000ml的注射用水（約70 C）加入密封桶中，再攪拌 10分鐘。取第二只 潔凈的密封桶（65L）,先加入6700ml的注射用水（約 70 C）,緩慢加入

14、培養(yǎng)基 750g ,攪拌10 分鐘，再量取10000ml的注射用水（約70 C）攪拌10分鐘。配制后培養(yǎng)基pH值應(yīng)在7.3 S.2之間。將胰蛋白月東大豆肉湯培養(yǎng)基溶解完全稀釋至濃度為30g/L溶液。按XG1.D脈動(dòng)真空滅菌器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sop-0203-E-002/01）操作，121 C、20分鐘滅菌后，傳入分裝間A級(jí)區(qū)。9.3 模擬灌裝過程9.3.1 培養(yǎng)基冷卻至室溫后，按分裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP -0203-ps-007/01）和KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP -0203-E-007/01）進(jìn)行操作，將無菌乳糖按每支 0.5g分裝于10ml西林瓶中，按BT300

15、-1F蠕動(dòng)泵標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP -0203-E-010/01）進(jìn)行操作，將滅菌的胰蛋白月東大豆肉湯培養(yǎng)基按每支灌裝7ml ,扣好膠塞后按 ZG300C型抗生素瓶軋蓋機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP -0203-E-008/01 ）軋蓋密封，在軋蓋后緩沖間收集到不銹鋼盤中（每個(gè)收集 盤裝載200支左右）。按分裝時(shí)間對(duì) 每個(gè)盛裝培養(yǎng)基小瓶的托盤編號(hào)，并記錄每盤的分裝時(shí)間。9.3.2 模擬最差生產(chǎn)條件：人數(shù)最多，時(shí)間最長。分裝人數(shù)為8人，軋蓋4人；為加大操作人員疲勞程度和考察對(duì)產(chǎn)品的影響，模擬灌裝超過工藝規(guī)程規(guī)定時(shí)限，時(shí)間為 8小時(shí)，正常生產(chǎn)中午 休息1小時(shí)。9.3.3 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)操作過程9.3.3

16、.1 7: 30 至 8: 30 裝機(jī)。9.3.3.2 灌裝量：每支西林瓶分裝無菌乳糖0.5g ,灌裝培養(yǎng)基7ml。9.3.3.3 8:30裝機(jī)后裝原粉桶，按照分裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和BT300-1F蠕動(dòng)泵標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程調(diào)節(jié)裝量 0.5小時(shí)。9.3.3.4 9 : 00開始以2000支/小時(shí)速度分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基30分鐘。9.3.3.5 軋蓋爆瓶停機(jī)15分鐘。9.3.3.6 中間模擬運(yùn)行1小時(shí)。9.3.3.7 以2000支/小時(shí)分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基30分鐘。9.3.3.8 拆裝原粉桶0.5小時(shí)。9.3.3.9 以2000支/小時(shí)分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基30分鐘。9.3.3.10 12:

17、15至13: 15操作人員出來吃飯 。9.3.3.11 模擬設(shè)備維修1小時(shí)，之后用消毒劑對(duì)分裝機(jī)臺(tái)面上各部件進(jìn)行擦拭10分鐘，調(diào)整裝量5分鐘，自凈15分鐘，繼續(xù)分裝。9.3.3.12 以2000支/小時(shí)分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基30分鐘。9.3.3.13 分裝機(jī)撥瓶盤錯(cuò)位調(diào)整15分鐘。9.3.3.14 模擬運(yùn)行0.5小時(shí)。9.3.3.15 以3000支/小時(shí)分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基至結(jié)束。9.3.4 灌裝培養(yǎng)基的過程中進(jìn)行各種正常干擾和非正常干擾的模擬。9.3.4.1 正常干擾因素序號(hào)因素次數(shù)具體實(shí)施1裝機(jī)1分裝機(jī)分裝部件的組裝2膠塞轉(zhuǎn)移3膠塞清洗機(jī)出料，轉(zhuǎn)移至分裝機(jī)旁的隔離器內(nèi)3裝原粉桶，調(diào)裝

18、量2裝原粉桶和換原粉桶4灌裝速度42000支/小時(shí)分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基5灌裝速度13000支/小時(shí)分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基6模擬運(yùn)行21次1小時(shí)、1次0.5小時(shí)7裝量檢查10每次分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基檢查2次8處理膠塞軌道堵塞5每次分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基處理一次9處理掉塞5每次分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基處理一次10空瓶扶瓶5每次分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基扶瓶一次11軋蓋爆瓶1停機(jī)15分鐘12中間休息1中午休息、吃飯13膠塞上料25每次分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基上料5次14環(huán)境監(jiān)測1分裝過程中15分裝機(jī)操作工穿越軌道8生產(chǎn)過程中 分裝機(jī)操作工穿越軌道次數(shù)為 8次。16人員式卸微生物2中午休息出

19、去時(shí)、使用結(jié)束時(shí)9.3.4.1非正常干擾因素序號(hào)因素次數(shù)具體實(shí)施1出軌后倒瓶5每次分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基倒瓶一次2設(shè)備維修1第三次灌裝結(jié)束后，停止灌裝60分鐘，打開分裝機(jī)臺(tái)面下控制箱，模擬檢查維修。維修時(shí)間約60分鐘，之后用消毒劑對(duì)分裝機(jī)臺(tái)面上各部件進(jìn)行擦拭，調(diào)整裝量，繼續(xù)灌裝3分裝爆瓶1爆瓶，停機(jī)處理4撥瓶盤調(diào)整1擠瓶導(dǎo)致?lián)芷勘P錯(cuò)位9.4 試驗(yàn)過程監(jiān)測9.4.1 西林瓶的無菌檢查及有效期驗(yàn)證西林瓶按KQCL60抗生素瓶立式超聲波清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP -0203-E-003/01）進(jìn)行清洗，按KSZ620/60型隧道式滅菌干燥機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP -0203-E-006/01）進(jìn)行滅

20、菌后進(jìn)入分裝間。9.4.1.1 測試方法：每次取 6只西林瓶按直接接種法，其中 3支放入300ml硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng) 基中、3支放入300ml改良馬丁培養(yǎng)基中，同時(shí)做陰性對(duì)照，分別在 23-28 C和30-35 C培養(yǎng) 14天；逐日觀察并記錄。9.4.1.2 .判定標(biāo)準(zhǔn)：全部樣品和陰性對(duì)照管培養(yǎng)14天后液體澄清，不得有菌生長。9.4.1.3 取樣時(shí)間：試驗(yàn)前（9點(diǎn)取樣，存放8h）、試驗(yàn)中（12點(diǎn)取樣，存放 6h）、試驗(yàn)后（16 點(diǎn)取樣，存放4h）。9.4.2 .膠塞的無菌檢查及有效期驗(yàn)證膠塞按KJCS-10ES 全自動(dòng)濕法超聲波膠塞清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP -0203-E-005/01）清洗

21、、滅菌后出料存放于分裝間A級(jí)區(qū)。9.4.2.1 測試方法：每次取 20只膠塞按直接接種法，其中10只放入100ml硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng) 基中、10只放入100ml改良馬丁培養(yǎng)基中，同時(shí)做陰性對(duì)照，分別在 23-28 C和30-35 C培養(yǎng) 14天；逐日觀察并記錄。9.422.判定標(biāo)準(zhǔn)：全部樣品和陰性對(duì)照管培養(yǎng)14天后液體澄清，不得有菌生長。9.4.2.3取樣時(shí)間為：試驗(yàn)前（8點(diǎn)取樣，存放36h）、試驗(yàn)中（11點(diǎn)取樣，存放40h）、試驗(yàn)后（15 點(diǎn)取樣，存放44h）。9.4.3鋁塑蓋的無菌檢查 及有效期驗(yàn)證鋁塑蓋按KJSL-12ES 全自動(dòng)濕法鋁蓋清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP -0203-E-004

22、/01）清洗、滅菌后出料存放于軋蓋間A級(jí)區(qū)。9.4.3.1.測試方法：每次取 20只鋁塑蓋按 直接接種法，其中10支放入300ml硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基中、10支放入300ml改良馬丁培養(yǎng)基中，同時(shí)做陰性對(duì)照，分別在 23-28 C和30-35 C培養(yǎng)14天；逐日觀察并記錄。9.4.32判定標(biāo)準(zhǔn)：全部樣品和陰性對(duì)照管培養(yǎng)14天后液體澄清，不得有菌生長。9.4.3.3取樣時(shí)間為：試驗(yàn)前（8點(diǎn)半取樣，存放36h）、試驗(yàn)中（11點(diǎn)半取樣，存放40h）、試驗(yàn)后（15點(diǎn)半取樣，存放44h ）。9.4.4生產(chǎn)過程環(huán)境監(jiān)測及表面微生物監(jiān)測9.4.4.1測試方法：參見浮游菌測試標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-0102-T

23、-005/01 ）、沉降菌測試標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-0102-T-006/01 ）、懸浮粒子測試標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-0102-T-007/01）、表面微生物監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-0102-T-047/00 ）。9.4.42判定標(biāo)準(zhǔn)9.4.4.2.1懸浮粒子潔凈度級(jí)別靜態(tài)動(dòng)態(tài)> 0.5um> 5.0um> 0.5um> 5.0umA級(jí)352020352020B級(jí)3520293520002900C級(jí)35200029003520000290009.4.4.2.2微生物動(dòng)態(tài)監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別浮游菌cfu/m 3沉降菌cfu/4小時(shí)（9 90mm表向微生物接觸（0 55mm

24、 cfu/碟5指手套cfu/手套A級(jí)V 1V 1V 1V 1B級(jí)10555C級(jí)10050259.4.4.3取樣計(jì)劃及取樣點(diǎn)取樣點(diǎn)見下表。取樣操作參見潔凈區(qū)監(jiān)測管理規(guī)程（SOP-0101-ZL-028/01 ）。分裝流程圖：進(jìn)瓶轉(zhuǎn)盤（處理倒瓶）分裝（上料、裝量檢查、添加膠塞、卡瓶、堵塞、停機(jī)維修、人員進(jìn)出、環(huán)境監(jiān)測）一軋蓋（添加鋁塑蓋、堵蓋、環(huán)境監(jiān)測）風(fēng)險(xiǎn)因素取樣位置級(jí)別監(jiān)測項(xiàng)目取樣方法取樣頻率1 .人員操作及數(shù)量、著裝更換。2 .裝量檢查。人員五指手套、手肘、胸部、腹部、頭部、口罩、護(hù)目鏡A/B級(jí)表面微生物0 55mml觸碟中途更衣前試驗(yàn)結(jié)束后3 .物料轉(zhuǎn)運(yùn)操作。4 .各種尢菌操作。進(jìn)瓶轉(zhuǎn)盤A

25、M懸浮粒子沉降菌浮游菌粒子傳感器0 90m祁皿浮游菌采集器在線監(jiān)測實(shí)時(shí)監(jiān)控試驗(yàn)結(jié)束后分裝頭AM懸浮粒子沉降菌浮游菌粒子傳感器0 90mrflF皿浮游菌采集器在線監(jiān)測實(shí)時(shí)監(jiān)控試驗(yàn)結(jié)束后膠塞振蕩器AM懸浮粒子沉降菌浮游菌粒子傳感器0 90mrflF皿浮游菌采集器在線監(jiān)測實(shí)時(shí)監(jiān)控試驗(yàn)結(jié)束后分裝機(jī)隔離器表向、隔離器手套AM表面微生物0 55mml觸碟試驗(yàn)結(jié)束后分裝間墻面、門把手、地面B級(jí)表面微生物0 55mml觸碟試驗(yàn)結(jié)束后軋蓋機(jī)操作臺(tái)面AM懸浮粒子沉降菌浮游菌粒子傳感器0 90mrflF皿浮游菌采集器在線監(jiān)測實(shí)時(shí)監(jiān)控試驗(yàn)結(jié)束后軋蓋機(jī)隔離器表向、隔離器手套AM表向微生物0 55mml觸碟試驗(yàn)結(jié)束后軋蓋

26、間墻面、地面B級(jí)表向微生物0 55mml觸碟試驗(yàn)結(jié)束后10 .試驗(yàn)樣品的培養(yǎng)和檢查10.1 將試驗(yàn)正常樣品和不良樣品先置2328c培養(yǎng)7天，再置3035c培養(yǎng)7天，培養(yǎng)時(shí)一半 正立，另一半倒置，第 7天后交換；第7天觀察培養(yǎng)基灌裝品的微生物生長情況，并對(duì)污染的瓶中的微生物進(jìn)行總結(jié)其特點(diǎn)。若發(fā)現(xiàn)污染應(yīng)明確記錄樣品灌裝時(shí)間及數(shù)量，若有破損情況應(yīng)記錄并檢查其破損原因。對(duì)于微生物污染的樣品應(yīng)進(jìn)行鑒別試驗(yàn)。10.2 如果培養(yǎng)基灌裝產(chǎn)品存在污染，將污染瓶中的污染菌在營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基或玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基上劃線和分離培養(yǎng)，挑取單個(gè)菌落形態(tài)進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察、革蘭染色等初步鑒別。11 .試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)11.1 樣品可接

27、受標(biāo)準(zhǔn)11.1.1 所有樣品均進(jìn)行培養(yǎng)，全部樣品無渾濁出現(xiàn)，則為陰性，合格。11.1.2 若有1支出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象需進(jìn)行調(diào)查，并記錄污染產(chǎn)生的原因。11.1.3 有2支污染則視為驗(yàn)證失敗。需進(jìn)行調(diào)查，填寫異常情況報(bào)告， 根據(jù)調(diào)查所確定的或可能發(fā)生的原因制定糾正或改進(jìn)方案并實(shí)施，在調(diào)查結(jié)束并采用相應(yīng)的措施后重復(fù)進(jìn)行無菌模擬分裝試驗(yàn)。11.1.4 出現(xiàn)陽性的樣品應(yīng)進(jìn)行密封性檢查，剔除所有滲漏的樣品。11.1 . 5物料平衡的統(tǒng)計(jì)培養(yǎng)基灌裝記錄物料平衡部分應(yīng)包括完整的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和對(duì)該批丟棄的數(shù)量的描述。此外，根據(jù)無菌灌裝驗(yàn)證的具體情況，采用分灌裝瓶數(shù)進(jìn)行物料平衡計(jì)算。合格標(biāo)準(zhǔn)為100%。11.2 最終判斷

28、標(biāo)準(zhǔn)：11.2.1 無菌灌裝驗(yàn)證判定為合格必須滿足以下三條：所有樣品均為陰性（無渾濁現(xiàn)象）樣品的促生長試驗(yàn)合格（都有渾濁）物料平衡結(jié)果符合要求（為100%）11.2.2 如果其中的任何一項(xiàng)不合格則表明無菌模擬灌裝試驗(yàn)不合格。12.驗(yàn)證結(jié)果分析驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)、記錄及驗(yàn)證結(jié)果的收集、整理，做驗(yàn)證總結(jié)，包括對(duì)驗(yàn)證過程的審核：12.1 驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏。12.2 驗(yàn)證實(shí)施過程中對(duì)驗(yàn)證方案有無修改，修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)。12.3 驗(yàn)證記錄是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求。12.4 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，偏差及對(duì)偏差的說明是否合理，是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試 驗(yàn)。13風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估與接受通過對(duì)培養(yǎng)基模擬

29、灌裝試驗(yàn)結(jié)果的分析和判斷，對(duì)關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)和非關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)所采取的初步 風(fēng)險(xiǎn)控制措施進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)是否降至為可接受風(fēng)險(xiǎn)。14驗(yàn)證結(jié)果評(píng)審和結(jié)論驗(yàn)證委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審，做出驗(yàn)證結(jié)論，驗(yàn)證委員會(huì)主任批準(zhǔn)后由質(zhì)量管 理部發(fā)放驗(yàn)證證書，確認(rèn)再驗(yàn)證周期。對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)審應(yīng)包括：（1）驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？驗(yàn)證記錄是否完整？（2）驗(yàn)證過程中驗(yàn)證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)?(3)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對(duì)偏差的說明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充 試驗(yàn)？(4)有無需要改進(jìn)的設(shè)備、生產(chǎn)條件、操作步驟?15方案修改記錄在執(zhí)行過程中，本方案若有必要修改，應(yīng)由驗(yàn)證小組提出，經(jīng)驗(yàn)證

30、委員會(huì)批準(zhǔn)后方可執(zhí)行, 并記錄在案。修改章節(jié)名稱修改結(jié)果提出人提出日期批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期16 .再驗(yàn)證16.1 每半年進(jìn)行一次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。16.2 空調(diào)系統(tǒng)、設(shè)備及生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化。16.3 定期環(huán)境監(jiān)測出現(xiàn)異常，尤其是微生物超標(biāo)時(shí)，通過質(zhì)量管理部評(píng)估，需進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。16.4 改變內(nèi)包裝材料供應(yīng)商。16.5 分裝崗位新進(jìn)操作人員。17 .附件(附件1至附件17為相關(guān)記錄與表格)18 .培養(yǎng)基模擬灌裝批記錄。附件1.人員培訓(xùn)及考核確認(rèn)記錄參加驗(yàn)證人員是否參加培訓(xùn)培訓(xùn)考核結(jié)果是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不

31、合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口是口含口合格口不合格口確認(rèn)人確認(rèn)日期年 月日附件2.衡器、量具校驗(yàn)記錄衡器、量具名稱規(guī)格型號(hào)編R校驗(yàn)日期后效期年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日

32、年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日年 月日確認(rèn)人確認(rèn)日期年 月日附件3.相關(guān)設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證報(bào)告編號(hào)驗(yàn)證結(jié)果潔凈廠房合格口不合格口空調(diào)系統(tǒng)合格口不合格口純化水系統(tǒng)合格口不合格口注射用水系統(tǒng)合格口不合格口純烝汽系統(tǒng)合格口不合格口壓縮空氣系統(tǒng)合格口不合格口機(jī)動(dòng)門脈動(dòng)真空滅菌器合格口不合格口百級(jí)凈化雙扉干熱火菌柜合格口不合格口全自動(dòng)濕法超聲波膠塞清洗機(jī)合格口不合格口全自動(dòng)濕法鋁蓋清洗機(jī)合格口不合格口無菌分裝聯(lián)動(dòng)線合格口不合格口培養(yǎng)室溫度分布驗(yàn)證合格口不合格口確認(rèn)人確認(rèn)日期年 月日附件4.乳糖溶解性試驗(yàn)試驗(yàn)乳糖批號(hào)試

33、驗(yàn)培養(yǎng)基批號(hào)試驗(yàn)過程結(jié)果取乳糖10g,加入到20Cl00ml3 %的胰蛋白月東大豆肉湯培養(yǎng)基溶液，輕微地振搖。試驗(yàn)人：年 月日確認(rèn)人：年 月日附件5.試驗(yàn)乳糖微生物生長性試驗(yàn)確認(rèn)試驗(yàn)乳糖批號(hào)試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)人試驗(yàn)日期確認(rèn)人確認(rèn)日期附件6.試驗(yàn)培養(yǎng)基無菌試驗(yàn)確認(rèn)試驗(yàn)培養(yǎng)基批號(hào)試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)人試驗(yàn)日期確認(rèn)人確認(rèn)日期附件7.試驗(yàn)培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)確認(rèn)試驗(yàn)培養(yǎng)基批號(hào)試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)人試驗(yàn)日期確認(rèn)人確認(rèn)日期附件8.西林瓶無菌檢查結(jié)果用樣頻次標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果批次試驗(yàn)前試驗(yàn)中試驗(yàn)后2011090120110902不得有菌生長20110903檢查人日期年 月日復(fù)核人日期年 月日附件9.膠塞的無菌檢查結(jié)果里J羊頻次標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果批次 &

34、#39;、試驗(yàn)前試驗(yàn)中試驗(yàn)后2011090120110902不得有菌生長20110903檢查人日期年 月日復(fù)核人日期年 月日附件10.鋁塑蓋的無菌檢查結(jié)果題芝頻次標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果批次試驗(yàn)前試驗(yàn)中試驗(yàn)后2011090120110902不得用菌生長20110903檢查人日期年 月日復(fù)核人日期年 月日附件11.環(huán)境懸浮粒子及微生物監(jiān)測結(jié)果批號(hào)201109012011090220110903懸浮粒子檢測結(jié)果確認(rèn)合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口沉降菌監(jiān)測結(jié)果確認(rèn)合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口浮游菌監(jiān)測結(jié)果確認(rèn)合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口確認(rèn)人日期年 月日附檢測記錄附件12.設(shè)

35、備表面微生物監(jiān)測結(jié)果設(shè)備名稱；取樣部位201109012011090220110903合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口監(jiān)測人年 月日確認(rèn)人年 月日附件13.墻壁、門把手及地面微生物監(jiān)測結(jié)果取樣部位201109012011090220110903合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合

36、格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口監(jiān)測人年 月日確認(rèn)人年 月日附件14.人員微生物監(jiān)測結(jié)果驗(yàn)證批號(hào):部位 人鏟、五指手套手肘胸部腹部頭部口罩護(hù)目鏡合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不

37、合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口不合格 合格口