ASCO早期腸癌進(jìn)展

1、2015 ASCO輔助治療熱點(diǎn)及進(jìn)展輔助治療熱點(diǎn)及進(jìn)展2015 ASCO新輔助新輔助治療熱點(diǎn)及進(jìn)展治療熱點(diǎn)及進(jìn)展指南中推薦的輔助化療策略指南中推薦的輔助化療策略均強(qiáng)調(diào)了III期患者需要接受輔助化療，建議高危II期患者接受輔助化療高危II期的定義參數(shù)參數(shù)ASC0 ASC0 20042004NCCNNCCN 20132013ESMOESMO20122012T4腫瘤+ + + +組織學(xué)分化差 (3/4級(jí))+ + + +淋巴結(jié)數(shù)量不足 6612121290%dMMR = MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR = MSS/MSI-L=正常的蛋白表達(dá)MSI-H在、期結(jié)腸中的比例分別是22、12和3.

2、5% 4MMR蛋白檢測(cè)應(yīng)強(qiáng)烈建議在所有50歲以下的結(jié)腸癌患者中開展5CRC的的2種致癌通路種致癌通路85%15%微衛(wèi)星穩(wěn)定（微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）pMMR微衛(wèi)星微衛(wèi)星不不穩(wěn)定（穩(wěn)定（MSI）dMMR散發(fā)型病例散發(fā)型病例MLH1后生失活后生失活（MLH1啟動(dòng)子甲基化啟動(dòng)子甲基化）家族型家族型病例病例Lynch綜合征綜合征胚系突變：胚系突變：MLH1，MSH2等等2/31/3BRAF突變突變50%無無BRAF V600E突變突變Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506MSI-H對(duì)對(duì)III期結(jié)腸癌的影響期結(jié)腸癌的影響 以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療 MSI-H是預(yù)后良好的

3、指標(biāo) MMR缺陷機(jī)制可能影響對(duì)5-FU的有效性 FOLFOX方案輔助化療 加用奧沙利鉑后的生存獲益與微衛(wèi)星狀態(tài)無關(guān) 初步研究提示MSI是預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)需證實(shí) MMR缺陷機(jī)制對(duì)預(yù)后的影響尚不明確Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506PETACC8、NCCTG N0147研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 兩項(xiàng)研究均修正入組標(biāo)準(zhǔn)為KRAS外顯子2野生型 治療組的DFS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 N0147研究：HR=1.210.98-1.49, p=0.08 PETACC8研究：HR=1.050.85-1.29,p=0.66Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3

4、506散發(fā)型散發(fā)型&家族型家族型MSI的定義的定義Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506Flow chartAziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506臨床及病理特征臨床及病理特征Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506Clinical and Pathological Characteristics臨床及病理特征臨床及病理特征Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506DFSOSMSI vs MSSMSI患者的患者的DFS及及OS較較MSS患者患者有延長(zhǎng)的

5、趨勢(shì)有延長(zhǎng)的趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506預(yù)后分析預(yù)后分析DFS according to MMR status Subgroup analysesMMR狀態(tài)與狀態(tài)與DFS亞組分析亞組分析Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506OS according to MMR status Subgroup analysesMMR狀態(tài)與狀態(tài)與OS亞組分析亞組分析Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506家族型家族型vs散發(fā)型散發(fā)型 DFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異異

6、家族家族型型OS顯著顯著長(zhǎng)于散發(fā)型長(zhǎng)于散發(fā)型DFSOSAziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506預(yù)后分析預(yù)后分析研究結(jié)論研究結(jié)論 MMR狀態(tài)與預(yù)后 總?cè)巳篗SI不是有效的預(yù)后指標(biāo) 亞組分析在單用FOLFOX輔助化療的人群中，MSI是預(yù)后良好的指標(biāo)。但加用Cet的人群中則不是。Cet是否有衰減MSI影響的作用？需證實(shí) MSI人群散發(fā)性病例的臨床結(jié)局顯著差于家族型病例Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506BRAF V600E及及KRAS第二外顯子突變?cè)谖⑿l(wèi)星第二外顯子突變?cè)谖⑿l(wèi)星穩(wěn)定的接受穩(wěn)定的接受FOLFOX+/-cet輔助治療

7、輔助治療III期結(jié)腸癌期結(jié)腸癌患者中的預(yù)后價(jià)值分析患者中的預(yù)后價(jià)值分析PETACC8、N0147研究中研究中3934例患者的薈例患者的薈萃分析萃分析Julien Taieb. Oral Abstract #3507研究背景研究背景 KRAS KRAS突變?cè)趍CRC被證實(shí)為預(yù)測(cè)EGFR抑制劑耐藥的指標(biāo) 但對(duì)切除后的、無轉(zhuǎn)移的CRC的預(yù)測(cè)價(jià)值不明 BRAF mCRC的重要預(yù)后指標(biāo)之一 BRAF V600E突變與切除后的、無轉(zhuǎn)移的CRC的不良預(yù)后是否相關(guān)仍有爭(zhēng)議Julien Taieb. . ASCO 2015 Oral Abstract #3507研究目的研究目的 匯總兩項(xiàng)大型研究PETACC8、

8、N0147的數(shù)據(jù)，探討在MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）（微衛(wèi)星穩(wěn)定）的III期結(jié)腸癌術(shù)后患者中，KRAS及BRAF 600E突變突變對(duì)下列生存數(shù)據(jù)的影響： 1. 疾病復(fù)發(fā)時(shí)間（time to recurrence TTR) 2. 復(fù)發(fā)后生存時(shí)間（survival after relapse SAR) 3. 總生存時(shí)間（overall survival OS)Julien Taieb. . ASCO 2015 Oral Abstract #3507Julien Taieb. . ASCO 2015 Oral Abstract #3507TTR:KRAS 外顯子外顯子2及及BRAF突變突變OS:KRAS 外

9、顯子外顯子2及及BRAF突變突變SAR:KRAS 外顯子外顯子2及及BRAF突變突變研究結(jié)論研究結(jié)論 MSS狀態(tài)狀態(tài)的的III期期結(jié)腸癌術(shù)結(jié)腸癌術(shù)后患者接受后患者接受FOLFOX輔助化療時(shí)，輔助化療時(shí)，BRAF V600E或或KRAS外顯子外顯子2突變（包括突變（包括12,13密碼子），密碼子），是是TTR、SAR、OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因子。 未來輔助治療的臨床研究應(yīng)將基因突變考慮為重要的分層未來輔助治療的臨床研究應(yīng)將基因突變考慮為重要的分層因素。因素。 III期結(jié)腸癌的期結(jié)腸癌的MSI、RAS及及BRAF檢測(cè)應(yīng)考慮列進(jìn)未來的指南檢測(cè)應(yīng)考慮列進(jìn)未來的指南中。中。2015 ASCO C

10、RC輔助治療熱點(diǎn)及進(jìn)展輔助治療熱點(diǎn)及進(jìn)展 預(yù)后預(yù)后/療效預(yù)測(cè)因子療效預(yù)測(cè)因子 MSI與預(yù)后（ABS 3506） KRAS、BRAF與預(yù)后（ABS 3507） 輔助治療方案輔助治療方案 S-1相關(guān)的III期臨床研究（ABS 3512） 輔助輔助治療治療周期周期 SCOT研究（ABS 3514）S-1對(duì)比對(duì)比Cap輔助治療輔助治療III期結(jié)腸癌的期結(jié)腸癌的隨機(jī)對(duì)照隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究：期臨床研究：JCOG0910Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：OS、安全性等、安全性等Tetsuya, et al.

11、ASCO 2015 (Abstrat 3512).III期結(jié)直腸腺癌除外低位直腸癌R0切除20-80歲(N=1564)Cap2500mg/m2/day, d1-14, q3w8 courses(N=782)S-180mg/m2/day, d1-28, q6w4 courses(N=782)RJCOG0910研究研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)非劣效性檢驗(yàn)：非劣效性檢驗(yàn)：DFS HR 1.24（3年年DFS差值為差值為5%）JCOG0910研究結(jié)果研究結(jié)果Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).JCOG0910研究結(jié)果研究結(jié)果Tetsuya, et al. ASCO 201

12、5 (Abstrat 3512). 研究的第2次中期分析后，考慮藥物無效，數(shù)據(jù)及安全性監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議提前公布研究數(shù)據(jù) 此研究對(duì)S-1對(duì)比Cap輔助治療的DFS非劣性檢驗(yàn)失敗 Cap使用人群的副反應(yīng)以手足綜合癥為主，S-1則為胃腸道毒性 S-1不應(yīng)使用于不應(yīng)使用于III期結(jié)腸癌的輔助治療期結(jié)腸癌的輔助治療JCOG0910研究結(jié)論研究結(jié)論Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).2015 ASCO CRC輔助治療熱點(diǎn)及進(jìn)展輔助治療熱點(diǎn)及進(jìn)展 預(yù)后預(yù)后/療效預(yù)測(cè)因子療效預(yù)測(cè)因子 MSI與預(yù)后（ABS 3506） KRAS、BRAF與預(yù)后（ABS 3507） 輔

13、助治療方案輔助治療方案 S-1相關(guān)的III期臨床研究（ABS 3512） 輔助輔助治療治療周期周期 SCOT研究（ABS 3514）奧沙利鉑輔助化療周期奧沙利鉑輔助化療周期3個(gè)月對(duì)比個(gè)月對(duì)比6個(gè)月的個(gè)月的非劣性國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照非劣性國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究：期臨床研究：SCOT研究的毒性與生活質(zhì)量數(shù)據(jù)研究的毒性與生活質(zhì)量數(shù)據(jù)Yusuke Timothy I, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3514).研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 高危II期及III期結(jié)直腸癌患者，接受FOLFOX或XELOX方案化療3個(gè)月的效果是否等同于6個(gè)月，毒性更小？ 2008.5 2013.11 納

14、入6國(guó)，237個(gè)中心，6087例患者 評(píng)估量表 毒性：NCI-CTACAE 生活質(zhì)量：EORTC QLQ-C30/EQ-5D 神經(jīng)毒性：GOG-Ntx4 以3年DFS為主要終點(diǎn)的非劣性研究 3年DFS的HR設(shè)計(jì)為1.13，3y DFS為2.5%Timothy I, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3514).研究結(jié)論研究結(jié)論 FOLFOX及XELOX均為安全、可耐受的輔助化療方案。 毒性反應(yīng)譜的主要區(qū)別與氟尿嘧啶類藥物有關(guān) 盡管神經(jīng)毒性持續(xù)存在，量表顯示降低的生活質(zhì)量將在1年后獲得改善，提示目前的生活質(zhì)量評(píng)估工具可能無法對(duì)毒性相關(guān)的不良狀態(tài)進(jìn)行全面有效的捕捉Timothy

15、I, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3514).如何在更好的療效、更好的生活質(zhì)量和健康狀態(tài)之間獲如何在更好的療效、更好的生活質(zhì)量和健康狀態(tài)之間獲得平衡，仍需等待得平衡，仍需等待SCOT研究的生存數(shù)據(jù)更新！研究的生存數(shù)據(jù)更新！2015 ASCO輔助治療熱點(diǎn)及進(jìn)展輔助治療熱點(diǎn)及進(jìn)展2015 ASCO新輔助新輔助治療熱點(diǎn)及進(jìn)展治療熱點(diǎn)及進(jìn)展中國(guó)中國(guó)FOWARC研究研究-mFOLFOX6加或不加放療術(shù)前新輔加或不加放療術(shù)前新輔助治療局部進(jìn)展期直腸癌的多中心隨機(jī)對(duì)照研究助治療局部進(jìn)展期直腸癌的多中心隨機(jī)對(duì)照研究Wang J, et al. ASCO 2015 (Abstrat 35

16、00)FOWARC研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)局部進(jìn)展期直腸癌，距離肛緣3b或或N+或血管外浸或血管外浸潤(rùn)）；病灶可潤(rùn)）；病灶可R0切除切除n=57mFOLFOX62個(gè)月個(gè)月術(shù)前短程放療術(shù)前短程放療25Gy/5daily fraction手術(shù)手術(shù)mFOLFOX6或或CapOX4個(gè)月個(gè)月研究結(jié)果研究結(jié)果1mFOLFOX62個(gè)月手術(shù)術(shù)前短程放療25Gy/5daily fraction14天內(nèi)1周內(nèi)mFOLFOX6或CapOX4個(gè)月60 人 57人 58人 58人 57人 20人減量 全部患者全劑量 1名拒絕手術(shù) 22人延期 1名放療后失訪 1名NAC時(shí)賁門痙攣43人（57%）經(jīng)腹骶直腸切除術(shù)，11（19%）行腹會(huì)陰切除，3名（5%）行hartmanns 手術(shù)中位間隔10天中位間隔10天研究結(jié)果研究結(jié)果2T0T1T2T3xT3aT3bT3cT3d