血液科IA流行病學(xué)和診療面臨的挑戰(zhàn)

1、12021/4/26侵襲性曲霉病（IA）概述 侵襲性曲霉?。↖A）屬于侵襲性真菌?。↖FD）的一種，系指曲霉菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導(dǎo)致組織損傷及炎癥反應(yīng)的疾病。 IA是一種嚴(yán)重的感染性疾病，主要累及肺，且也可侵犯其他器官。 IA的患者人群：急性白血病/骨髓增生異常綜合征患者、異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）受者等1. 中華內(nèi)科雜志. 2013;52(8):704-709.2. 胡炯. 上海醫(yī)藥. 2014;35(9):11-14.3. 陳晨, 等. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報. 2015;28(9):944-948高發(fā)性危重性隱蔽性22021/4/26血液科IA發(fā)病率高達(dá)58%，死

2、亡率高達(dá)42%*IFI：侵襲性真菌感染惡性血液病患者中IFI的發(fā)病率和IFI相關(guān)死亡率（538例確診或臨床診斷IFI患者的致病菌分析及相關(guān)死亡率）1990-2003年在意大利18個血液中心進(jìn)行的回顧性隊列研究，其包括11802名新診斷的惡性血液病患者：急性白血?。ㄋ栊裕簄=3012，淋巴性：n=1173）、慢性白血?。ㄋ栊裕簄=596，淋巴性：n=1104 ）、淋巴瘤（霍奇金氏：n=844，非霍奇金氏：n=3457）、多發(fā)性骨髓瘤（n=1616）曲霉菌曲霉菌 10 20 30 40 50 60 70 706050403020100百分比（%所有 IFI*）發(fā)病率 58%死亡率 42%念珠菌發(fā)病

3、率 33%死亡率 33%歸因死亡率（%）鐮刀菌接合菌4. Pagano L, Haematologica. 2006 Aug;91(8):1068-75.32021/4/26IA在血液系統(tǒng)疾病中的發(fā)生率逐年增加來自美國MD Anderson醫(yī)院1989-2003年惡性血液病患者IFD的1027例尸檢結(jié)果顯示，2003年曲霉菌的感染發(fā)生率由10年前的16%增加至19%。（1989-1993：n=466；1994-1998：n=283；1999-2003：n=268）1989-1993年, 曲霉菌, 16%1989-1993年, 念珠菌, 13%1994-1998年, 曲霉菌, 19%1994-1

4、998年, 念珠菌, 10%1999-2003年, 曲霉菌, 19%1999-2003年, 念珠菌, 9%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%曲霉菌念珠菌1989-1993年1994-1998年1999-2003年19%16%19%13%10%9%感染發(fā)生率5. Chamilos G, et al. Haematologica. 2006;91(7):986-9.42021/4/26但臨床中IA的治療常常面臨“兩難”晚早低高及時性精準(zhǔn)性目標(biāo)治療精準(zhǔn)度高不夠及時l 真菌培養(yǎng)耗時較長，敏感性和特異性也不夠1l 組織病理活檢也因病情危重，難以廣泛開展1經(jīng)驗治療治療提前但缺乏精準(zhǔn)l

5、 經(jīng)驗性治療是在缺乏有效診斷工具及治療藥物情況下產(chǎn)生的2l 以缺乏特異性的持續(xù)發(fā)熱作為起始標(biāo)志26. 翁心華, 等. 中華內(nèi)科雜志. 2013;52(8):634-635.7. Aqrawal S, et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66.52021/4/26診斷驅(qū)動治療可同時兼顧精準(zhǔn)性和及時性1. 中華內(nèi)科雜志. 2013;52(8):704-709.驅(qū)動診斷 治療精準(zhǔn)性及時性62021/4/262017年血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則（第五次修訂版）進(jìn)一步明確了診斷驅(qū)動治療的概念1,2血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治

6、療原則（第五次修訂版）無臨床感染癥狀或廣譜抗菌藥物治療無效的持續(xù)性粒缺發(fā)熱+IFD微生物學(xué)標(biāo)志：如GM/G試驗陽性IFD影像學(xué)標(biāo)志：如肺部影像學(xué)檢查提示IFD相關(guān)影像學(xué)改變+尚未達(dá)到確診或臨床診斷診斷驅(qū)動治療優(yōu)點：避免單純依據(jù)發(fā)熱而進(jìn)行的經(jīng)驗性抗真菌治療的 過度應(yīng)用、盡早開展抗真菌治療以保證療效1IFD：侵襲性真菌病或1. 中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志, 2017;56(6): 453-459.2. 胡炯. 上海醫(yī)藥. 2014;35(9):11-1472021/4/26診斷驅(qū)動治療同時兼顧及時性與精準(zhǔn)性1,3晚早低高及時性精準(zhǔn)性l 根據(jù)微生物學(xué)相關(guān)敏感標(biāo)志（如GM/G試驗陽性等）

7、可盡早開展抗真菌治療以保證療效1l 診斷驅(qū)動治療啟動抗真菌治療的時機(jī)早于目標(biāo)治療1l 診斷驅(qū)動治療策略的原理是精準(zhǔn)和快速的評估侵襲性霉菌病的可能性，只有存在疾病證據(jù) （發(fā)熱以外）的患者給予治療3診斷驅(qū)動治療目標(biāo)治療經(jīng)驗治療GM試驗：半乳甘露聚糖抗原檢測；G試驗：1-3-D葡聚糖檢測1. 中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志, 2017;56(6): 453-459.3. Aqrawal S, et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66 Suppl 1: i4553.82021/4/26肺部CT是診斷驅(qū)動治療策略中重要的診斷手段4l 肺部是侵襲性曲霉病最主要

8、的感染部位，占所有感染部位的80%以上6l 高分辨率CT（HRCT）能夠顯示次級肺小葉水平的病變，因此被認(rèn)為在病變細(xì)節(jié)的識別上幾乎接近病理學(xué)7l 肺部CT征象是中性粒細(xì)胞減少患者感染的最早表現(xiàn)，擬診、臨床診斷或確診侵襲性曲霉病的首個征象是早期CT掃描新出現(xiàn)的浸潤影8l HRCT檢查應(yīng)整合入持續(xù)性發(fā)熱待查患者的管理流程4l 在疑似侵襲性霉菌病診斷中，肺部CT檢查已被廣泛應(yīng)用3肺部CT同時具有可靠性和可行性53. Aqrawal S, et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66 Suppl 1: i45534. Morrissey CO. Intern Med J

9、. 2008;38(6b):477-95.5. de Pauw BE. Clin Infect Dis. 2005;41(9):1251-1253.6. Steinbach WJ. J Infect. 2012;65(5):453-64.7. 何禮賢. 臨床肺科雜志. 2010;15(1):1-48. Weisser M. Clin Infect Dis. 2005;41(8):1143-992021/4/26CT的特征和非特征性改變均可提示罹患曲霉感染的可能9銷售額, 第一季度, 33.60%銷售額, 第二季度, 66.40%66.4%33.6%CT的特征性改變 致密、邊界清楚病灶，伴或不伴

10、暈征 空氣新月征 空洞形成CT的非特征性改變 實變 毛玻璃浸潤 胸腔積液非特征性改變的患者中有26例后續(xù)復(fù)查了肺部CT，其中42.3%患者變?yōu)樘卣餍愿淖?003年1月-2009年12月，巴西某轉(zhuǎn)診癌癥研究所的125例侵襲性曲霉病感染病理評估：根據(jù)EORTC-MSG診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為確診或臨床診斷的侵襲性曲霉感染（對照組，N=83）及非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)的臨床診斷侵襲性曲霉感染（病例組，N=42）。后者與前者不同，盡管存在肺浸潤，有浸潤性曲霉菌感染的表現(xiàn)，但不滿足EORTC-MSG的侵襲性曲霉病診斷標(biāo)準(zhǔn)。9. Nucci M. Clin Infect Dis. 2010 Dec 1;51(11)

11、:1273-80.102021/4/269、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。22.3.2822.3.28Monday, March 28, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。21:10:5021:10:5021:103/28/2022 9:10:50 PM11、人總是珍惜為得到。22.3.2821:10:5021:10Mar-2228-Mar-2212、人亂于心，不寬余請。21:10:5021:10:5021:10Monday, March 28, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。22.3.2822.3.2821:10:5021:10:50March 28, 202

12、214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年3月28日星期一下午9時10分50秒21:10:5022.3.2815、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。2022年3月下午9時10分22.3.2821:10March 28, 202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022年3月28日星期一21時10分50秒21:10:5028 March 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。下午9時10分50秒下午9時10分21:10:5022.3.282017中國指南（血液病/惡性腫瘤患者IFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則）CT的特征和非特異性改變均可驅(qū)動臨床抗真菌治療2,10無或非特征性臨床或

13、影像學(xué)改變特征性臨床或影像學(xué)改變（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶、伴或不伴暈癥；空氣新月征和空洞形成）臨床、影像學(xué)特征GM/G試驗陰性陰性或陽性陰性陽性未確定擬診臨床診斷診斷級別抗真菌治療診斷驅(qū)動治療目標(biāo)治療PCR：聚合酶鏈反應(yīng)1. 中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志, 2017;56(6): 453-459.2. 胡炯. 上海醫(yī)藥. 2014;35(9):11-1410. 胡炯. 中華內(nèi)科雜志. 2013;52(8):710-7112宿主因素陽性陰性確診IFD微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)122021/4/26早期常規(guī)進(jìn)行CT檢查顯著縮短IPA診斷時間，降低死亡率11法國某醫(yī)院對37名血液病患者進(jìn)行的回

14、顧性研究：其中23名組織學(xué)證實，另有14名臨床診斷為侵襲性肺曲霉病。該醫(yī)院在1991年10月以后，對肺部X線檢查有浸潤表現(xiàn)的中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者全部早期進(jìn)行肺部CT檢查，比較不同診斷策略對患者生存率的影響。86420首次診斷IPA的時間（天）非常規(guī)進(jìn)行CT檢查（1991年前）常規(guī)進(jìn)行CT檢查（1991年后）7天1.9天早期常規(guī)進(jìn)行CT檢查顯著縮短IPA的診斷時間6050403020100因IPA死亡的患者比例（%）非常規(guī)進(jìn)行CT檢查（1991年前）常規(guī)進(jìn)行CT檢查（1991年后）50%16.7%早期常規(guī)進(jìn)行CT檢查顯著降低IPA的死亡率*IPA（Invasive pulmonary asp

15、ergillosis）：侵襲性肺曲霉病P=0.01P=0.0411. Caillot BD. J Clin Oncol. 1997 Jan;15(1):139-47.132021/4/26伏立康唑：國內(nèi)外指南一致推薦的治療IA的首選用藥1-81. 中華內(nèi)科雜志. 2013;52(8):704-709.2. Mousset S, et al. Ann Hematol. 2014;93(1):13-32. 3. Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis. 2008;46(3):327-60.4. ECIL-3. Herbrecht R, et al. 2009.2008 2

16、009 2013 2014 2016 2017 IDSA曲霉病治療臨床實踐指南3熱病抗微生物治療指南（第43版）5IDSA曲霉病治療臨床實踐指南6德國血液病和腫瘤協(xié)會感染性疾病工作組癌癥患者侵襲性真菌感染治療指南2歐洲白血病感染會議ECIL-3白血病患者抗真菌治療指南更新4中國侵襲性真菌感染工作組白血病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則（第4次修訂版）15. 桑福德. 抗微生物治療指南（第43版）.6. IDSA. Patterson TF, et al. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1-e60.7.中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志, 2017

17、;56(6): 453-459.8. ECIL-6. Tissot F, et al. Haematologica. 2017;102(3): 433-444.歐洲白血病感染會議ECIL-6白血病患者抗真菌治療指南更新8中國侵襲性真菌感染工作組血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第五次修訂版）7142021/4/26威凡：在肺泡上皮襯液有較高的穿透率9肺組織的藥物濃度/血漿藥物濃度（穿透率）威凡911*伊曲康唑100.92.4卡泊芬凈111*：肺泡上皮襯液藥物濃度/血漿藥物濃度9. Capitano B, et al. Antimicrob Agents Chemother.

18、 2006;50(5):1878-80.10. Grant SM, et al. Drugs. 1989;37(3):310-44.11 Keating GM, et al. Drugs. 2001;61(8):1121-9.12. Crandon JL, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(12):5102-7. 肺泡上皮襯液穿透率=肺泡上皮襯液藥物濃度/血漿藥物濃度12152021/4/26伏立康唑：有效治療惡性血液病患者侵襲性真菌感染一項在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院進(jìn)行的研究：69例血液病（其中17例接受過造血

19、干細(xì)胞移植治療）并發(fā)IFI的患者，給予伏立康唑為主的抗真菌治療，從臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病原學(xué)等三方面綜合評價療效。伏立康唑治療中國血液病患者IFI有效率高達(dá)67.3%1313. 黃勇, 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(3):190-194.806040200治療有效率（%）伏立康唑67.3%162021/4/26伏立康唑：有效治療惡性血液病患者侵襲性曲霉病一項全球多中心隨機(jī)、非盲法研究，共計納入277名侵襲性曲霉病患者，伏立康唑組144名，惡性血液病患者占82%；兩性霉素B組133名，惡性血液病患者占85.7%，比較兩組治療侵襲性曲霉病的臨床療效及耐受性。伏立康唑組與兩性霉素B組相比顯

20、著提高臨床治療有效率1414. Herbrecht R, et al. N Engl J Med. 2002;347(6):408-15.6040200治療有效率（%）伏立康唑組兩性霉素B組52.8%31.6%P0.05172021/4/26伏立康唑：顯著提高惡性血液病患者侵襲性曲霉病的生存率15. Nivoix Y. et al. Clin Infect Dis. 2008;47(9):1176-84.法國一項回顧性研究：分析了1997年2月至2006年4月，在腫瘤-血液科住院或因癌癥在ICU住院的385名臨床診斷或確診的侵襲性曲霉病患者，應(yīng)用抗真菌藥物治療12周的總體生存率。Amb d：兩

21、性霉素B-脫氧膽酸L-AmB：兩性霉素B脂質(zhì)體生存率（%）時間（周）P=0.016伏立康唑69.4%其他49%Amb d 47.2%L-Amb 47.1%182021/4/26總結(jié)國內(nèi)外指南推薦伏立康唑為IA的初始治療首選用藥1-8伏立康唑具有較高的肺泡上皮襯液穿透率9-12伏立康唑可有效治療惡性血液病患者侵襲性曲霉病，并顯著提高生存率13-151. 中華內(nèi)科雜志. 2013;52(8):704-709.2. Mousset S, et al. Ann Hematol. 2014;93(1):13-32. 3. Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis. 2008;46

22、(3):327-60.4. ECIL3. Herbrecht R, et al. 2009.5. 桑福德. 抗微生物治療指南（第43版）.6. IDSA. Patterson TF, et al. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1-e60.7.中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志, 2017;56(6): 453-459.8. ECIL-6. Tissot F, et al. Haematologica. 2017;102(3): 433-444.9. Capitano B, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(5):1878-80.10. Grant SM, et al. Drugs. 1989;37(3):310-44.11. Keating GM, et al. Drugs. 2001;61(8):1121-9.12. Crandon JL, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(12):5102-7. 13. 黃勇, 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(3):190-194.14. Herbrec