抗動脈粥樣硬化藥

1、抗動脈粥樣硬化藥抗動脈粥樣硬化藥 血脂與脂蛋白血脂與脂蛋白 血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱，廣泛存在于人體中。它們是生命細胞的基礎(chǔ)代謝必需物質(zhì)。 載脂蛋白)(甘油三酯磷脂膽固醇酯游離膽固醇非極性脂類核心參與合成細胞漿膜、類固醇、膽汁酸參與能量代謝 血脂組成中性脂肪類脂甘油三酯 膽固醇磷脂、糖脂、固醇、類固醇血 脂血漿中所含的脂類膽固醇（Ch） 膽固醇酯（CE）三酰甘油（TG） 磷脂（PL）載脂蛋白（apo）脂蛋白系統(tǒng)（LPs） 血漿血漿血漿脂蛋白血漿脂蛋白 乳糜微粒 （chylomicron, CM） 極低密度脂蛋白（very low den

2、sity lipoprotein, VLDL） 中間密度脂蛋白 （intermediate density lipoprotein, IDL） 低密度脂蛋白 （low density lipoprotein, LDL） 高密度脂蛋白 （high density lipoprotein, HDL） 脂蛋白a （lipoprotein a, Lp a） 脂蛋白的代謝與血漿脂蛋白的水平及AS的形成密切相關(guān)6名名 稱稱 主要脂質(zhì)主要脂質(zhì) 主要主要apo 來源來源 功功 能能CM TG(80%-95%) B, C, A 小腸小腸 轉(zhuǎn)運外源性轉(zhuǎn)運外源性TG，ChVLDL TG(55%-80%) B, C,

3、 E 肝臟肝臟 轉(zhuǎn)運內(nèi)源性轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TGIDL TG, CE B, E VLDL 轉(zhuǎn)運內(nèi)源性轉(zhuǎn)運內(nèi)源性ChLDL CE(40%-50%) B100 IDL 轉(zhuǎn)運內(nèi)源性轉(zhuǎn)運內(nèi)源性ChHDL CE, Ch A, C, E 肝臟、小腸肝臟、小腸 逆向轉(zhuǎn)運逆向轉(zhuǎn)運ChTG:甘油三酯 CE：膽固醇酯 高血脂的危害高血脂的危害 一、高血脂會導(dǎo)致肝功能損傷 二、高血脂會導(dǎo)致高血壓三、高血脂會導(dǎo)致冠心病四、高血脂會形成粥樣硬化 動脈粥樣硬化(簡稱AS)是指在動脈及其分支的動脈壁內(nèi)膜及內(nèi)膜下有脂質(zhì)沉著(主要是膽固醇及膽固醇脂)，同時伴有中層平滑肌細胞移行至內(nèi)膜下增殖，使內(nèi)膜增厚，形成黃色或灰黃色狀如粥樣物質(zhì)的斑

4、塊。 病病 理理 動脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，單核細胞和淋巴細胞浸潤及血管平滑肌細胞增生等，形成泡沫細胞、脂紋和纖維斑塊，引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成，從而導(dǎo)致冠心病、腦血管病和周圍血管病。 動脈粥樣硬化是動脈硬化中常見而重要的類型，為一種進展緩慢的慢性動脈疾病，是心肌梗死和腦梗死的主要病因。 多數(shù)心梗的發(fā)生和動脈粥樣斑塊的破裂有關(guān)；穩(wěn)定斑塊可減少心梗的發(fā)生。 AS引起的冠心病、腦卒中的發(fā)病率和死亡率逐年上升。 動粥植根于青少年，發(fā)展在中年，發(fā)生在老年人。動脈粥樣硬化的動脈粥樣硬化的期期期: 動脈纖維變內(nèi)膜黃色條紋期: 條紋增大，變軟形成斑塊 期: 斑塊表面化，斑塊發(fā)展進入中層 期：斑塊表面壞變脫

5、落，有鈣鹽沉著 及血栓形成。 AS的發(fā)病機制的發(fā)病機制高血脂、高血壓、吸煙等高血脂、高血壓、吸煙等內(nèi)皮損傷內(nèi)皮損傷PtPt聚集、聚集、血栓形成血栓形成血漿成分通血漿成分通透性增加透性增加單核細胞、淋巴細胞激活單核細胞、淋巴細胞激活平滑肌細胞平滑肌細胞移行增生移行增生淋巴循環(huán)淋巴循環(huán)泡沫細胞泡沫細胞脂蛋白變性脂蛋白變性HDLHDL異常異常纖維肌性內(nèi)膜增生纖維肌性內(nèi)膜增生粥樣硬化灶粥樣硬化灶動脈狹窄、阻塞、痙攣動脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死冠心病、腦梗死臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)一般表現(xiàn)：腦力和體力衰退，體表動脈可發(fā)現(xiàn)變寬、變長、迂曲和變硬主動脈粥樣硬化冠狀動脈粥樣硬化 腦動脈粥樣硬化 腎動脈粥樣硬化

6、腸系膜動脈粥樣硬化四肢動脈粥樣硬化抗動脈粥樣硬化藥分類抗動脈粥樣硬化藥分類一、調(diào)血脂藥一、調(diào)血脂藥 二、抗氧化劑二、抗氧化劑三、多烯脂肪酸三、多烯脂肪酸 四、黏多糖和多糖類四、黏多糖和多糖類一、一、調(diào)血脂藥 調(diào)血脂藥按其藥理作用可以分為以下三類 1.降低TC和LDL的藥物。主要有他汀類、膽汁酸 2.降低TG及VLDL的藥物。主要有貝特類、煙酸、 阿昔莫司 3.降低LP（a）的藥物。主要有煙酸、阿昔莫司主要降低主要降低TCTC和和LDLLDL的藥物的藥物 （一）他汀類 他汀類的藥理作用機制在于抑制羥甲基戊二酸酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，故又稱HMG-CoA抑制劑。 本類藥主要有阿伐他汀、氟

7、伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀?！敬x過程】 他汀類藥物一般吸收較好大部分在肝代謝經(jīng)膽汁由腸道出，少分由腎排出?！舅幚碜饔谩?調(diào)血脂作用及作用機制 他汀類與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和HMG-CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA數(shù)千倍，對該酶發(fā)生競爭性的抑制作用，抑制膽固醇合成，繼而起到降低TC和LDL的作用。 2非調(diào)血脂作用 改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對擴血管物質(zhì)的反應(yīng)性 抑制血管平滑肌細胞（VSMCs）的增殖和遷移,促進VSMCs凋亡 減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成，使動脈 粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小 降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng) 抑制單核細胞-巨噬細胞的黏附

8、和分泌功能 抑制血小板聚集和提高纖溶活性等 作用機制圖【臨床應(yīng)用】1.主要用于雜合子家族性和非家族性a、b 和型高脂蛋白血癥，也可用于2型糖尿病和 腎病綜合征引起的高TC血癥。 2.用于腎病綜合征3.預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄 4.預(yù)防心腦血管急性事件【不良反應(yīng)及注意事項】 較少而輕。大劑量應(yīng)用時，患者偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時性反應(yīng)；轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK） 升高；偶有橫紋肌溶解癥,與貝特類（如吉非貝特）、煙酸類、紅霉素、環(huán)孢素等合用可加重，應(yīng)引起重視。孕婦及有活動性肝?。ɑ蜣D(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高）者禁用?！舅幬锵嗷プ饔谩?與膽汁酸結(jié)合樹脂類合用，可增強降低血清TC 及LDL

9、的效應(yīng)，與貝特類或煙酸聯(lián)合應(yīng)用可增 強降低TG的效應(yīng)；與環(huán)孢素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等伍用，能增加肌病的危險性。與香豆素類抗凝藥同時應(yīng)用，使凝血酶原時間延長。 （二）膽汁酸結(jié)合樹脂 膽汁酸結(jié)合樹脂進入腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結(jié)合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，從而大量消耗膽固醇，使血漿TC和LDL-C水平降低。 本類藥有考來烯胺和考來替泊?！舅幚碜饔谩?能降低TC和LDL-C，HDL幾無改變，對TG和VLDL的影響較小?！九R床應(yīng)用】 適用于a及b，用于b型高脂血癥患者時，應(yīng)與降TG和VLDL藥物配合使用。 對家族性雜合子高脂蛋白血癥有效，但對純合子家族性高膽固醇血癥無效。 作用機理作用機理【不

10、良反應(yīng)】 不良反應(yīng)較輕且少由于應(yīng)用劑量較大，考來烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹脹、噯氣和食欲減退等；偶可出現(xiàn)短時的轉(zhuǎn)氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等。 【藥物相互作用】 在腸腔內(nèi)與他汀類、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素、口服抗凝藥、脂溶性維生素（A、D、E、K）、葉酸及鐵劑等結(jié)合，影響這些藥物的吸收。（三）?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（ACAT）抑制藥 甲亞油酰胺能抑制?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT)，阻滯細胞內(nèi)膽固醇向膽固醇酯的轉(zhuǎn)化，減少外源性膽固醇的吸收，阻滯膽固醇在肝形成VLDL，并且阻滯外周組織膽固醇酯的蓄積和泡沫細胞的形成，有利于膽固醇的逆化轉(zhuǎn)運

11、，使血漿及組織膽固醇降低。 適用于型高脂蛋白血癥。 不良反應(yīng)輕微。（四）新型膽固醇吸收抑制藥-依折麥布 它能作用于小腸細胞刷狀緣，抑制腸內(nèi)膽固醇的吸收，從而達到降低血中TC、LDL的目的。該藥主要應(yīng)用于-各型高脂血癥，以及原發(fā)性高膽固醇血癥等。不良反應(yīng)較輕微。 臨床應(yīng)用小結(jié) 1、該類藥物都可應(yīng)用于高脂血癥，他汀類 還可用于，新型藥可用于所有類型。2、該類藥物不良反應(yīng)輕微。主要降低主要降低TGTG及及VLDLVLDL的藥物的藥物（一）貝特類 (苯氧芳酸衍生物） 貝特類藥物的作用機制尚不明確。 目前常用的貝特類：吉非貝齊、苯扎貝特、非諾貝特等。 【體內(nèi)過程】 口服吸收快而完全，在血液中與血漿蛋白結(jié)

12、合，不易分布到外周組織。最后大部分在肝與葡萄糖醛酸結(jié)合，少量以原形經(jīng)腎排出。 【藥理作用】 貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降低血漿TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。 【作用機制】 * 抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進入 肝合成TG及VLDL * 增強LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝 * 增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進膽固醇逆化轉(zhuǎn)運 * 促進LDL顆粒的清除。研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特能激活類固醇 激素受體類的核受體-過氧化物酶體增殖激活受體， 調(diào)節(jié)LPL、apoC、apoAI等基因的表達，降低apo C

13、轉(zhuǎn)錄、增加LPL和apoAI的生成。 【臨床應(yīng)用】 型高脂蛋白血癥、混合型高脂血癥、原發(fā)性高TG血癥【不良反應(yīng)及注意事項】 主要為消化道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、腹脹等。其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。偶有肌痛、尿素氮加、轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)。 貝特類增強口服抗凝藥的抗凝活性。與他汀類藥合應(yīng)用，可能增加肌病的發(fā)生。 患肝膽疾病、孕婦、兒童及腎功不全者禁用。（二）煙酸（nicotinic acid）【體內(nèi)過程】 口服吸收迅速而完全，生物利用度95%tpeak3060分。血漿蛋白結(jié)合率低,迅速被肝、腎和脂肪組織攝取，代謝物及原形經(jīng)腎排出t1/22045分?！舅幚碜饔眉白饔脵C制】 煙酸能降低

14、血漿TG和VLDL，降低LP（a) ，其機制在于降低細胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解出FFA, 肝合成TG的原料不足，減少VLDL以及TG的合成與釋放。【臨床應(yīng)用】 廣譜調(diào)血脂藥，對b和型最好。適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL血癥及高LP（a）血癥?！静涣挤磻?yīng)及注意事項】 皮膚潮紅及瘙癢，刺激胃黏膜，加重或引起消化道潰瘍，偶有肝功 異常血尿酸增多、糖耐量降低等。 潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。 阿西莫司（acipimox） 化學(xué)結(jié)構(gòu)類似煙酸，體內(nèi)過程、藥理作用均與煙酸類似。為廣譜調(diào)血脂藥。臨床應(yīng)用小結(jié)臨床應(yīng)用小結(jié)1、都可用于混合型高脂血癥，以及高脂蛋

15、白血癥。2、煙酸及阿昔莫司為廣譜調(diào)血脂藥。降低降低 LPLP（a a）的藥物）的藥物 該類藥物有煙酸、煙酸戊四醇酯、煙酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等。臨床應(yīng)用：該類藥物能降低血漿 LP（a）水平，可防治動脈粥樣硬化 。二、抗氧化劑二、抗氧化劑 氧自由基（oxygen free radical）在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。1）氧自由基可使血管內(nèi)皮損傷；已經(jīng)證明Ox-LDL影響動脈粥樣硬化病變發(fā)生和發(fā)展的多個過程，2）LP（a）和VLDL也可被氧化增強致動脈粥樣硬化作用；3）具抗動脈粥樣硬化效應(yīng)的HDL也可被氧化，轉(zhuǎn)化為致動脈粥樣硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾

16、，已成為阻止動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要措施。一、一、 常用抗氧化劑有普羅布考、維生素E及維生素C 、普羅布考（丙丁酚）【體內(nèi)過程】 口服吸收不規(guī)則，飯后服可增加吸收?！舅幚碜饔眉皺C制】 阻斷脂質(zhì)過氧化，減少脂質(zhì)過氧化物（LPO）的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)血脂、減緩動脈粥樣硬化。作用機制多而復(fù)雜，與其抗氧化作用、調(diào)血脂作用及影響動脈粥樣硬化病變等有關(guān)?！九R床應(yīng)用】 用于各型高膽固醇血癥（包括純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥），繼發(fā)于腎病綜合征、尿病的型脂蛋白血癥等。【不良反應(yīng)】 不良反應(yīng)少而輕，以胃腸道反應(yīng)為主，如腹瀉、腹脹、腹痛、惡心等，偶有嗜酸性細胞增多、肝功異常、高尿酸血癥、高血糖、血小板減少、肌病、

17、感覺異常等。 三、多烯脂肪酸三、多烯脂肪酸 多烯脂肪酸又稱多不飽和脂肪酸，按其結(jié)構(gòu)分為n-3型多烯脂肪酸和n-6型多烯脂肪酸（一）n-3型多烯脂肪酸n-3型多烯脂肪酸有二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、和-亞麻酸。主要用于防治心腦血管疾病、治療高TG型高脂血癥、改善心?；颊哳A(yù)后狀態(tài)。（二）、n-6型多烯脂肪酸 主要來源于植物油，有亞油酸（LA )和-亞麻酸（- LNA）。常用月見草油（evening primrose oil）和亞油酸。用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用較弱。 四、黏多糖和多糖類四、黏多糖和多糖類 主要有低分子量肝素、天然類肝素（如硫酸乙酰肝素）酸性糖酯類（如糖

18、苷酯），臨床主要用于缺血性心腦血管疾病。 調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥小結(jié)調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥小結(jié)降低降低TCTC和和LDL LDL 降低降低TGTG及及VLDL VLDL 降低降低L L（a a）他汀類 膽汁酸結(jié)合樹脂 貝特類 煙酸 煙酸洛伐他汀洛伐他汀 考來烯胺考來烯胺 吉非貝齊吉非貝齊 阿昔莫司阿昔莫司 阿昔莫司阿昔莫司辛伐他汀辛伐他汀 考來替泊考來替泊 非諾貝特非諾貝特氟伐他汀氟伐他汀 苯扎貝特苯扎貝特阿伐他汀阿伐他汀抗氧化劑抗氧化劑 多烯脂肪酸多烯脂肪酸 粘多糖與多糖類粘多糖與多糖類普羅布考 EPA、DHA 低分子量肝素Vit E、Vit C 亞油酸、-亞麻酸 天然類肝素 指南信

19、息指南信息 2011年歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）和歐洲心臟病學(xué)學(xué)會（ESC）聯(lián)合發(fā)布的血脂異常治療指南結(jié)合了歐洲人群風(fēng)險評估體系和研究證據(jù)。 2013年美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國心臟協(xié)會(AHA）發(fā)布了治療血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化心血管疾病風(fēng)險指南。（新指南） 新指南公布后引起廣泛爭議我國有關(guān)學(xué)術(shù)機構(gòu)和專家也對“新指南”展開了討論和質(zhì)疑，意見基本一致，“新指南”不完全適用于我國臨床實踐。 2014-07-11北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心胡大一在中華心血管病雜志發(fā)表文章EAS指南委員會對美國治療膽固醇“新指南”相關(guān)評論的解讀1、一級預(yù)防過度擴大他汀類藥物應(yīng)用的劑量和范圍，帶來安全性隱患

20、。 “新指南”建議，無論低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平如何，10年動脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)風(fēng)險達7.5%的患者，應(yīng)使用中等或大劑量他汀類藥物治療。如此之大比例的人群從40歲開始需要終生使用較大劑量他汀類藥物，必須充分考慮潛在的他汀類藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險。在我國大劑量他汀類藥物安全性風(fēng)險更為嚴(yán)重。在心臟保護研究中，使用相同劑量他汀類藥物的中國患者藥物不良反應(yīng)是歐洲患者的11倍。與歐美國家相比，我國大劑量他汀類藥物成本也是無法承受之重。 不同點2不同意取消LDL-C治療目標(biāo) AHA/ACC只推薦大中強度兩個他汀類藥物劑量，而取消了LDL-C的治療目標(biāo)。EAS認(rèn)為，對于每一個患者，ASCVD風(fēng)險降低應(yīng)當(dāng)個體化，確定LDL-C的治療目標(biāo)更具有可操作性。 EAS指南專家委員會也提出了EAS/ESC與AHA/ACC指南的類似之處：(1)他汀類藥物二級預(yù)防使用范圍從單一的冠心病擴大到ASCVD，包括了缺血性卒中和外周動脈粥樣硬化性疾病。(2)他汀類藥物改善預(yù)后主要歸因于LDL-C的降幅，而非其以外的作用，尤其曾被片面渲染的抗炎癥作用。(3)ASCVD越高危的患者越需要強化降LDL-C。 相同點 生活方式是降低ASCVD風(fēng)險努力的基礎(chǔ)，必須強調(diào)，生活方式轉(zhuǎn)變（即，堅持心臟健康飲食，定期鍛煉習(xí)慣，避免煙草制品，保持健康的體重）仍然是健康促進和減