一致性評價過程輔料選擇及質(zhì)量標準制定

1、日期：2017.07.081、輔料在制劑中的意義2、輔料在一致性評價中的選擇依據(jù)及量的測定3、輔料的種類及作用4、輔料的選擇和一致性評價的關(guān)鍵影響因素5、仿制藥一致性評價對藥用輔料行業(yè)的影響6、藥用輔料企業(yè)迎來的機遇與挑戰(zhàn)輔料關(guān)注的主要因素輔料定義2010版和2015版藥典對輔料的定義藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面已進行了合理的評估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑，包括那些具有控制藥物釋放、傳遞功能的物質(zhì)和可能在制劑工藝過程中加入但標明要求去除的物質(zhì);是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進行

2、了合理的評估，并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。在一定的情況下，某些藥用輔料可以成為活性成分，此時應(yīng)符合藥物要求。（甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯醇）輔料定義在作為非活性物質(zhì)時，藥用輔料除了賦形、充當載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能會影響到制劑的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。因此應(yīng)關(guān)注藥用輔料本身的安全性以及藥物-輔料相互作用及其安全性。2015版藥典對輔料的要求 中國藥典2015版四部中對于輔料的要求新增了輔輔料功能性指標、料功能性指標、GMP管理、安全性評價、實行分級管管理、安全性評價、實行分級管理。所以尤其一些國家局認為的一些矯味劑，香精，理。所以尤其一些國家局認為的

3、一些矯味劑，香精，香料，色素，香料，色素，pH調(diào)節(jié)劑，無機鹽等應(yīng)增加供應(yīng)商的調(diào)節(jié)劑，無機鹽等應(yīng)增加供應(yīng)商的審計，審計，GMP管理的審查等等。管理的審查等等。9 6 0 1 藥用輔料功能性指標研究指導(dǎo)原則 0 2 5 1 藥用輔料 輔料在一致性評價中選擇的依據(jù)一致性評價要求自制品和原研制劑達到質(zhì)量和療效一致，其中療效一致最終體現(xiàn)在BE一致。一般情況下需要體外溶出曲線一致，才能最終試驗療效一致。想要達到溶出曲線一致首先要求自制品和原研的輔料種類乃至用量一致。 原研制劑的輔料種類可以通過查詢原研說明書獲得。說明書中介紹了輔料的種類以及個別輔料的型號，不同型號的輔料功能差距很大，需要特殊注意。輔料在一

4、致性評價中用量的依據(jù) 原研制劑中的輔料用量一般采用原研逆拆方或者查詢相關(guān)文獻獲得。 文獻獲取方式一般采用查詢原研專利獲得部分有用信息。個別品種如果在阿根廷上市可以通過查詢阿根廷相關(guān)網(wǎng)站（ .ar/principal.asp）獲取輔料用量。 對于一些無法通過文獻獲取的輔料可以嘗試采用逆拆方的方式進行測定。伊馬替尼相關(guān)文獻查詢 說明書：可通過FDA官網(wǎng)，EMC,日本相關(guān)網(wǎng)站進行檢索。當然國內(nèi)做的比較好的藥智，drugfuture均可以查到。FDA官網(wǎng)： /scripts/cder/daf/index.cf

5、m歐盟官網(wǎng)：.uk/emc/search日本官網(wǎng)：http:/www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/伊馬替尼FDA相關(guān)文獻查詢伊馬替尼相關(guān)文獻查詢（說明書及審評報告）伊馬替尼相關(guān)說明書輔料查詢伊馬替尼相關(guān)專利查詢美國橙皮書：/scripts/cder/ob/patent_info.cfm?Product_No=001&Appl_No=021588&Appl_type=N伊馬替尼相關(guān)專利查詢伊馬替尼相關(guān)專利查詢https:/ 在原研擬拆方中

6、重點關(guān)注輔料測定的準確性以及專屬性。 擬拆方在實際操作中需要綜合考慮原研制劑的特點進行方法篩選。比如原輔料的溶解度差異，結(jié)構(gòu)差異等。 我公司在一致性評價的過程中及美國ANDA藥品的申報過程中對一些輔料的測定，積累了一些豐富的經(jīng)驗。 輔料在一致性評價中用量的依據(jù)液相檢測滴定減重法顯色反應(yīng)傅里葉紅外輔料的種類以及作用輔料在制劑中按照作用共分為66種。常用的輔料種類共計十幾種，我們按照功能分類將其中一致性評價常用的幾種類型輔料進行簡述。第一種：稀釋劑 稀 釋 劑 也 稱 填 充 劑 ，指制劑中用來增加體積或重量的成分 。常 用 的 稀 釋 劑包 括淀 粉、蔗 糖 、乳 糖 、預(yù) 膠 化 淀 粉 、微

7、晶 纖 維 素 、無 機 鹽 類 和 糖 醇 類 等 。 稀 釋 劑 可 以 影 響 制 劑 的 成 型 性 和 制 劑 性 能 （如粉末流動性 、濕 法 顆 粒 或 干 法 顆 粒 成 型 性 、含 量 均 一 性 、崩 解 性 、溶出 度 、片 劑 外 觀 、片 劑 硬 度 和 脆 碎 度 、物 理 和 化 學(xué) 穩(wěn) 定 性等 ） 。一 些 稀 釋 劑 （如 微 晶 纖 維 素 ） 常 被 用 作 干 黏 合 劑 ，因為它 們在 最終 壓片 的時 候能 賦予 片 劑 很髙 的強 度。 輔料的種類以及作用第二種：黏合劑 黏合劑是指一類使無黏性或黏性不足的物料粉末聚集成顆 粒 ，或壓 縮 成 型

8、 的 具黏 性 的 固體 粉末 或溶 液。 黏 合 劑 通 過 改 變 微 粒 內(nèi) 部 的 黏 附 力 生 成 了 濕 顆 粒 （ 聚集 物 ） 。它 們 可 能 還 會 改 變 界 面 性 質(zhì) 、黏 度 或 其 他 性 質(zhì) 。在 干 燥 過 程 中 ，它 們 可 能 產(chǎn) 生 固 體 橋 ，賦 予 干 顆 粒 一 定 的機 械 強 度 。 輔料的種類以及作用第三種：崩解劑崩解劑是加人到處方中促使制劑迅速崩解成小單元并使藥 物 更 快 溶 解 的 成 分 。 不同崩解劑發(fā)揮作用的機制主要 有 四 種 ：膨 脹 、變 形 、毛 細管 作 用 和 排 斥 作 用 。在片劑處方 中 ，崩 解 劑 的

9、功 能 最好 能具 兩種 以上 。 輔料的種類以及作用第四種：潤滑劑潤 滑 劑 的 作用 為減小顆粒間 、顆粒和固體制劑制造設(shè)備如片劑沖頭和沖模的金 屬 接 觸 面 之間 的摩 擦力 。 潤 滑 劑可 以分 為界面潤滑劑 、流體薄膜潤滑劑和液體潤滑 劑 。 輔料的種類以及作用第五種：助流劑和抗結(jié)塊劑助 流 劑 和 抗 結(jié) 塊 劑 的 作 用 是 提 高 粉 末 流 速 和 減 少 粉 末聚 集 結(jié) 塊 。 助 流 劑 和 抗 結(jié) 塊 劑 通 常 是 無 機 物 質(zhì) 細 粉 。它們不 溶 于 水 但 是 不 疏 水 。 輔料的種類以及作用第六種：空心膠囊膠 囊 作 為 藥 物 粉 末 和 液 體

10、 的 載 體 可 以 保 證 劑 量 的 準 確和 運 輸 的 便 利 。 根 據(jù) 原 料 不 同 空 心 膠 囊 可 分 為 明 膠 空 心 膠 囊 和 其 他 膠囊 。明 膠空 心膠囊由源于豬、牛 、或 魚 的 明膠 制備 ；其他類型膠囊 由 非動 物 源 的纖 維 素 、多 糖 等 制 備 。 比如植物類膠囊殼主要成分是羥丙甲纖維素。需要根據(jù)原研制劑的特點綜合膠囊殼的特點進行篩選。明膠膠囊殼和植物性膠囊殼在吸水性、溶解性和防腐性等多個方面均各不相同。輔料的種類以及作用第七種：包衣材料包衣 可以 掩蓋 藥物 異味、改 善 外 觀 、保 護 活 性 成 分 、調(diào)節(jié)藥 物釋放 。包衣 材料 包

11、 括 天 然、半 合成 和合 成材 料。 輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價的關(guān)鍵影響因素獲得原研制劑輔料的種類以及用量后對于輔料廠家和質(zhì)量的篩選成為了一致性評價中的關(guān)鍵因素。首先通過檢索文獻、分析原研制劑特點初步確定制劑的工藝方向（濕法制粒、干法制粒、直接壓片等）。比如可以通過觀察原研的崩解速度，直接壓片的崩解速度一般情況要比濕法制粒的速度快。某些原料濕熱不穩(wěn)定就可以采用干法制?；蛘咧苯訅浩?。根據(jù)輔料的可壓性可以選擇干法制粒或者直接壓片。等等輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價的關(guān)鍵影響因素確定工藝方向后分析各輔料在處方中的作用。針對有多種型號的輔料根據(jù)其作用選擇適合的型號。輔料型號確定后通過篩選輔料廠家

12、，對比每個廠家的化學(xué)指標以及輔料功能性指標選擇符合要求的廠家。輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價的關(guān)鍵影響因素 輔料的相容性研究主要根據(jù)原料藥的性質(zhì)確定能影響物料性質(zhì)的原因，包括水分的影響，這里面主要是微晶纖維素，淀粉，乳糖等等水分對穩(wěn)定性的影響。還有不同廠家的工藝生產(chǎn)出的產(chǎn)品對原料藥的有關(guān)物質(zhì)的影響，這些主要是針對的一些不穩(wěn)定的物料.輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價的關(guān)鍵影響因素輔料廠家主要有國內(nèi)生產(chǎn)廠家和進口輔料兩種。國內(nèi)外廠家的部分輔料質(zhì)量相差較大，在輔料廠家的篩選中要尤為注意。在我公司以往的項目經(jīng)驗中經(jīng)常有因為國內(nèi)外輔料質(zhì)量的差距造成制劑體外溶出行為差距巨大的例子。輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價的

13、關(guān)鍵影響因素輔料型號的選擇也是一致性評價工作中的難點：輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價的關(guān)鍵影響因素輔料型號的選擇也是一致性評價工作中的難點：輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價的關(guān)鍵影響因素 輔料的選擇要了解原料藥的特性，輔料的特性及可能對制劑穩(wěn)定性和功能性指標的影響。上述的例子也是我們在實際工作中遇到的問題，所以一些東西的全面思考也是一致性評價工作中的全面考量。仿制藥一致性評價對藥用輔料行業(yè)的影響國內(nèi)藥用輔料企業(yè)與國外藥用輔料企業(yè)的差距主要在于，產(chǎn)品質(zhì)量(主要是指功能性指標)持續(xù)穩(wěn)定有待提高，藥用輔料應(yīng)用的技術(shù)服務(wù)較少，注射用輔料品種短缺，多陷于價格競爭，集中于中低端客戶的爭奪?？蛻粢蟛桓?，多以是否具有藥用輔料批準文號為優(yōu)先選擇的前提，對藥用輔料與藥物制劑的相容性、制劑安全性等內(nèi)在質(zhì)量概念缺位，缺乏藥品安全責(zé)任感等少有為制藥企業(yè)與藥用輔料供應(yīng)商關(guān)注。仿制藥一致性評價對藥用輔料行業(yè)的影響 可以推測，只有小部分仿制藥企業(yè)的品種能夠通過一致性評價，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有大部分客戶的原有需求將消亡。仿制藥一致性評價時間緊、要求高、投入大，對于多品種的仿制藥企業(yè)必然會選擇主要品種進行研究，對于實力較弱的仿制藥企業(yè)，面臨淘汰。藥用輔料企業(yè)迎來機遇與挑戰(zhàn)一致性評價中，藥用輔料不再是簡單地唱配角。一致性評價的核心工作之