術(shù)前新輔助化療在期

1、姚繼方 王瑞 平育敏 張澤峰河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院目目 的的 目前，外科手術(shù)治療期非小細(xì)胞肺癌的療效不理想，而術(shù)后輔助治療亦對(duì)患者生存無(wú)明顯改善。本研究旨在探討以鉑類藥物為主的新輔助化療治療期非小細(xì)胞肺癌的可行性和毒性反應(yīng)，同時(shí)評(píng)價(jià)其有效性，分析病期下調(diào)率及組織緩解率，以及在提高切除率和患者生存率中的作用。方方 法法 從河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科2006年1月-2009年8月收治的期非小細(xì)胞肺癌患者中，隨機(jī)抽取144例進(jìn)行前瞻性對(duì)照試驗(yàn)病例選擇病例選擇病例選擇病例選擇期非小細(xì)胞肺癌期非小細(xì)胞肺癌（144例）例）試驗(yàn)組試驗(yàn)組7272例例對(duì)照組對(duì)照組7272例例術(shù)前術(shù)前2 2個(gè)周期化療，個(gè)周期化療，

2、化療后化療后3-43-4周實(shí)施手術(shù)治療周實(shí)施手術(shù)治療直接行手術(shù)治療直接行手術(shù)治療比較方法比較方法治療前試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的性別和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的比較采用構(gòu)成比的2檢驗(yàn)?zāi)挲g間的比較采用u檢驗(yàn)；組織學(xué)類型、原發(fā)腫瘤大小、及臨床TNM分期的比較采用構(gòu)成比比較的確切概率法試驗(yàn)組和對(duì)照組的手術(shù)切除率、完全手術(shù)切除率的比較采用2檢驗(yàn)試驗(yàn)組和對(duì)照組接受手術(shù)治療時(shí)失血量、手術(shù)后胸腔引流量的比較采用u檢驗(yàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組手術(shù)后并發(fā)癥構(gòu)成比的比較采用確切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比較采用Log-rank法數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)處理用SPSS12.5和STATA10.0治療方法治療方法實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)組

3、對(duì)照組對(duì)照組化療化療2 2次次病灶縮小病灶縮小病情穩(wěn)定病情穩(wěn)定病情進(jìn)展病情進(jìn)展其他方式治療其他方式治療手術(shù)治療手術(shù)治療術(shù)后化療術(shù)后化療放療放療病例病例 新輔助化療組術(shù)后病理組織學(xué)評(píng)價(jià)新輔助化療組術(shù)后病理組織學(xué)評(píng)價(jià) 新輔助化療組術(shù)后病理組織學(xué)評(píng)價(jià)參照新輔助化療組術(shù)后病理組織學(xué)評(píng)價(jià)參照J(rèn)unker等并結(jié)合陸等并結(jié)合陸舜等的標(biāo)準(zhǔn)分為：舜等的標(biāo)準(zhǔn)分為： 級(jí)：病理切片鏡下無(wú)腫瘤組織存在，可見(jiàn)纖維組織級(jí)：病理切片鏡下無(wú)腫瘤組織存在，可見(jiàn)纖維組織增生；增生； 級(jí)：鏡下可見(jiàn)大片腫瘤細(xì)胞變性壞死和肉芽及纖維組級(jí)：鏡下可見(jiàn)大片腫瘤細(xì)胞變性壞死和肉芽及纖維組織增生，殘留的少量腫瘤組織范圍織增生，殘留的少量腫瘤組織范

4、圍20%； 級(jí)：鏡下見(jiàn)有多灶性腫瘤細(xì)胞變性壞死，但殘留腫瘤級(jí)：鏡下見(jiàn)有多灶性腫瘤細(xì)胞變性壞死，但殘留腫瘤組織范圍組織范圍20%； 級(jí)：無(wú)明顯的腫瘤細(xì)胞變性壞死，或僅有小灶性變性級(jí)：無(wú)明顯的腫瘤細(xì)胞變性壞死，或僅有小灶性變性壞死。壞死。 -級(jí)為組織學(xué)有效。級(jí)為組織學(xué)有效。新輔助化療前后影像學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)組術(shù)前2周期化療后，影像學(xué)完全緩解（CR）5 例（6.9%）、部分緩解（PR）30例（41.7%）、病情穩(wěn)定（SD）37例（51.4%）、病情進(jìn)展（PD）0例。術(shù)前新輔助化療的有效率（CR+PR）為48.6%TumorCasePercent (%)Complete response (CR) 5 6.

5、9Partial response (PR)3041.7Stable disease (SD)3751.4Progressive disease (PD) 00total7272結(jié)結(jié) 果果試驗(yàn)組化療后不良反應(yīng)試驗(yàn)組化療后不良反應(yīng) 新輔助化療組主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和肝腎功能損害。胃腸反應(yīng)包括惡心41.7%（30/72）、嘔吐31.9%（23/72）。骨髓抑制主要為白細(xì)胞和血小板減少，其中，5例為度白細(xì)胞減少，給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療后恢復(fù)正常。肝腎功能損害均為度，未作特殊治療，化療后2周3周可自行恢復(fù)?；熎陂g無(wú)死亡。結(jié)結(jié) 果果 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前一般資料比較試驗(yàn)組與對(duì)照組治療

6、前一般資料比較經(jīng)比較均兩組間各項(xiàng)均無(wú)顯著性差異（P0.05），兩組患者具有較好的可比性臨床臨床TNMTNM分期分期淋巴結(jié)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況轉(zhuǎn)移情況腫瘤腫瘤大小大小組織學(xué)組織學(xué)類型類型年齡年齡性別性別病例數(shù)病例數(shù)試驗(yàn)組試驗(yàn)組對(duì)照組對(duì)照組手術(shù)情況對(duì)比手術(shù)情況對(duì)比Operative typesNeoadjuvant chemotherapy groupSurgeryalone groupn=72n=72Lobectomy3935Double lobectomy76Bronchoangio plasty21Sleeve lobectomy65Pneumonectomy1314Partial pericar

7、dium resection33Partial chest wall resection10Exploratory thoracotomy18Surgical resection71 (98.6%)64 (88.9%)Complete resection68 (94.4%)60 (83.3%)結(jié)結(jié) 果果 試驗(yàn)組的手術(shù)切除率為98.6%（71/72），對(duì)照組為88.9%（64/72）。兩組間手術(shù)切除率的比較經(jīng)2檢驗(yàn)得：2=4.267，P=0.039，兩組間手術(shù)切除率有顯著性差異 試驗(yàn)組的完全手術(shù)切除率為94.4%（68/72），對(duì)照組為83.3%（60/72）。兩組間完全手術(shù)切除率的比較經(jīng)2檢驗(yàn)

8、得：2=4.500，P=0.034，兩組間完全手術(shù)切除率存在顯著性差異試驗(yàn)組和對(duì)照組的手術(shù)切除率、試驗(yàn)組和對(duì)照組的手術(shù)切除率、完全手術(shù)切除率的比較完全手術(shù)切除率的比較結(jié)結(jié) 果果 試驗(yàn)組平均失血量31318.5ml；對(duì)照組平均失血量30917.3ml。經(jīng)比較兩組在接受手術(shù)治療時(shí)失血量的比較無(wú)顯著性差異。 手術(shù)后胸腔引流量：試驗(yàn)組43038.7ml；對(duì)照組34224.6ml。經(jīng)比較，試驗(yàn)組與對(duì)照組的胸腔引流量有特別顯著性差異，試驗(yàn)組手術(shù)后胸腔引流量比對(duì)照組高。試驗(yàn)組和對(duì)照組接受手術(shù)治療時(shí)失血量試驗(yàn)組和對(duì)照組接受手術(shù)治療時(shí)失血量與手術(shù)后胸腔引流量的比較與手術(shù)后胸腔引流量的比較結(jié)結(jié) 果果 試驗(yàn)組72例

9、患者經(jīng)術(shù)前新輔助化療后有34例患者病期下調(diào)，病期下調(diào)率為47.2%（34/72） 術(shù)后病理學(xué)檢查：原發(fā)腫瘤灶組織學(xué)改變達(dá)級(jí)者2例（2.8%）；達(dá)級(jí)32例（44.4%）；達(dá)級(jí)30例（41.7%）；達(dá)級(jí)8例（11.1%）原發(fā)腫瘤組織學(xué)有效率（+級(jí)）為47.2%試驗(yàn)組新輔助化療后病期試驗(yàn)組新輔助化療后病期下調(diào)率和組織學(xué)緩解率下調(diào)率和組織學(xué)緩解率結(jié)結(jié) 果果 新輔助化療后組織脆弱、充血水腫明顯，術(shù)中操作更應(yīng)仔細(xì)，手術(shù)時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)。 新輔助化療組肺感染、肺不張等并發(fā)癥有增多趨勢(shì)，尤其是肺部真菌感染。試驗(yàn)組的3例肺部感染中就有2例為真菌（念珠菌）感染，應(yīng)引起臨床工作者注意。試驗(yàn)組與對(duì)照組手術(shù)后并發(fā)癥構(gòu)成比的

10、比較，兩組間并發(fā)癥的構(gòu)成比無(wú)顯著性差異。新輔助化療對(duì)手術(shù)和新輔助化療對(duì)手術(shù)和圍手術(shù)期的影響圍手術(shù)期的影響Operative complicationTrial groupControl groupPulmonary infection32Pulmonary atelectasis53Cardiac arrhythmias66Incision infection01Total1412結(jié)結(jié) 果果兩組患者總隨訪時(shí)間2-34個(gè)月， 采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。生存率曲線分布的比較采用Log Rank法：2=14.72，P=0.000，說(shuō)明兩組患者的生存率曲線分布差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 兩組

11、患者總隨訪時(shí)間2-34個(gè)月，新輔助化療組1年、2年生存率分別為96.6%、75.0%。單純手術(shù)組1年、2年生存率分別為87.7%、66.7%。 大部分病例仍處于隨訪中。生存分析的結(jié)果生存分析的結(jié)果結(jié)結(jié) 果果 經(jīng)分析表明，非小細(xì)胞肺癌的TNM分期、淋巴結(jié)分期與生存有關(guān)，經(jīng)新輔助化療后獲得淋巴結(jié)降期、病期下調(diào)的患者存活時(shí)間比未降期者長(zhǎng)。試驗(yàn)組中試驗(yàn)組中N1N1和和N2N2的預(yù)后生存分析的預(yù)后生存分析Survival FunctionsT403020100Cum Survival1.21.0.8.6.4.2X 2.00 2.00-censored 1.00 1.00-censored討討 論論 有研

12、究表明：新輔助化療組術(shù)后心律失常及切口感染的發(fā)生率高于對(duì)照組。 本實(shí)驗(yàn)新輔助化療組發(fā)生肺部感染3例（4.2%），但有2例混有真菌感染，而對(duì)照組未見(jiàn)真菌感染。 另外2例患者術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)低鈉血癥。 從現(xiàn)有資料并結(jié)合本組經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為在肺癌患者新輔助化療期間，應(yīng)重視對(duì)病人的對(duì)癥支持治療，減輕化療毒副作用。選擇恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)，是取得良好效果的關(guān)鍵。 討討 論論 對(duì)原發(fā)肺癌和區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)癌細(xì)胞的細(xì)胞減滅作用（cytoreduction）增加肺癌根治切除的機(jī)會(huì)，減少手術(shù)所致醫(yī)源性腫瘤細(xì)胞的播散 可以使原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)病期降低、提高肺癌切除率、降低剖胸探查率； 能向腫瘤組織輸送更多的化療藥物； 較術(shù)后化療，可早期消滅微小轉(zhuǎn)移灶，從而提高患者生存率和生活質(zhì)量； 指導(dǎo)術(shù)后用藥，同時(shí)還可防止耐藥； 患者術(shù)前身體狀況、對(duì)化療的耐受性較好，計(jì)劃的化療劑量比較容易達(dá)到。期非小細(xì)胞肺癌新輔助治療的臨床療效期非小細(xì)胞肺癌新輔助治療的臨床療效討討 論論 新輔助化療的目的之一是使肺癌患者的局部病灶和淋巴結(jié)縮小或消失。新輔助化療最大受益者是那些處于可切除邊緣的期非小細(xì)胞肺癌患者，經(jīng)過(guò)2個(gè)周期的術(shù)前化療，對(duì)化療敏感的原發(fā)灶和淋巴結(jié)體積縮小，增加了手術(shù)完全切除的機(jī)會(huì)，最大限度的保留了健康的肺組織。新輔助化療后，腫瘤獲得緩解，手術(shù)切除徹底，術(shù)后病理淋巴結(jié)降期的肺癌病