UbiquitinProteasome Pathway 泛素途徑

1、Sometimes chicken , sometimes eggs：Ubiquitin Proteasome Pathway真核細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的兩條途徑1、不依賴(lài)ATP的溶酶體途徑（無(wú)需能量，無(wú)選擇性降解） 外來(lái)蛋白質(zhì)、膜蛋白、胞內(nèi)長(zhǎng)壽蛋白質(zhì) 組織蛋白酶 肽酶 肽 游離氨基酸2、 依賴(lài)ATP的蛋白酶體途徑（需能、高效、指向性很強(qiáng)） ATP 泛素化短壽蛋白或異常蛋白+泛素 標(biāo)記蛋白 蛋白酶體 肽酶 識(shí)別并降解蛋白質(zhì) 肽鏈 游離氨基酸泛素-蛋白酶體（UPP）的組成 UPP由泛素和四種酶組成 泛素 泛素活化酶（ubiquitin-activating enzyme,E1） 泛素偶聯(lián)酶（ubiqu

2、itin-conjugation enzyme,E2s） 泛素蛋白連接酶（ubiquitin-ligating enzyme,E3s） 蛋白酶體（proteasome）1.1.組成：組成： 泛素分子是由76個(gè)a.a組成的小蛋白，分子量為8600，等電點(diǎn)PI為6.7。2.2.結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)： Ub分子大約87%的肽鏈通過(guò)氫鍵形成二級(jí)結(jié)構(gòu)，二級(jí)結(jié)構(gòu)包括3個(gè)-螺旋，5個(gè)-折疊（-sheet），7個(gè)-轉(zhuǎn)角（-turn）。（一）泛素（一）泛素（Ubiquitin Ubiquitin 簡(jiǎn)稱(chēng)簡(jiǎn)稱(chēng)UbUb）蛋白酶體 一個(gè)細(xì)胞大約含30000個(gè)細(xì)胞廢棄物處理裝置即蛋白酶復(fù)合體蛋白酶體，這些桶狀結(jié)構(gòu)可以幾乎將所有蛋白

3、質(zhì)分解為7-9個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的縮氨酸，蛋白酶體的活性表面在桶狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)部。蛋白酶體能辨別出與泛素結(jié)合的蛋白質(zhì)，一旦作為標(biāo)簽的泛素脫離蛋白質(zhì)，即可利用三磷酸腺苷提供的能量改變蛋白質(zhì)的性質(zhì)使其從一端進(jìn)入蛋白酶復(fù)合體內(nèi)發(fā)生降解，并最終以縮氨酸的形式從另一端釋放出來(lái)。這一過(guò)程如此復(fù)雜，需要消耗能量。然而蛋白酶體并不能選擇待降解的蛋白質(zhì)，細(xì)胞內(nèi)主要是通過(guò)E3類(lèi)酶的特異性選擇并利用泛素加以標(biāo)簽，從而選擇正確的待降解蛋白質(zhì)。蛋白酶體：蛋白酶體：黑點(diǎn)表示活性區(qū)域，蛋白質(zhì)降解的場(chǎng)所由泛素介導(dǎo)的蛋白降解的過(guò)程 第一階段：多個(gè)泛素分子與靶細(xì)胞蛋白共價(jià)結(jié)合。 首先，泛素活化酶（E1）水解ATP并將一個(gè)泛素分子腺苷酸。泛

4、素被轉(zhuǎn)移到E1的活性中心的半胱氨酸殘基上。 接著，被腺苷酸化的泛素分子接著被轉(zhuǎn)移到第二個(gè)酶上E2的半胱氨酸殘基上。 最后，高保守的泛素連接酶（E3）家族中的一員識(shí)別特定的需要被泛素化的靶蛋白，并催化泛素分子從E2上轉(zhuǎn)移到靶蛋白上。 靶蛋白在被蛋白酶體識(shí)別之前，必須被標(biāo)記上至少四個(gè)泛素單體分子（以多泛素鏈的形式）。第二階段：靶蛋白被26s蛋白酶體識(shí)別、降解。 靶蛋白在26s蛋白酶體的作用下，由泛素介導(dǎo)的蛋白水解過(guò)程。泛素在這一過(guò)程中釋放出訊號(hào)，讓蛋白酶體分辨出有待降解的蛋白質(zhì)。 過(guò)程：進(jìn)入26s蛋白酶體的底物蛋白質(zhì)被多次切割， 最終，被標(biāo)記的蛋白質(zhì)被蛋白酶分解為322個(gè)氨基酸殘基的小肽、氨基酸以

5、及可重復(fù)利用的泛素。 Plus：多泛素化后的蛋白質(zhì)是如何被蛋白酶體所識(shí)別的，還沒(méi)有完全弄清。UPP與疾病 UPP與許多人類(lèi)疾病有關(guān)。與泛素相關(guān)的疾病可分為兩種： 一種是泛素體系酶的突變導(dǎo)致的功能喪失或者目標(biāo)底物蛋白識(shí)別基序的改變，而導(dǎo)致某種蛋白的穩(wěn)定。 另一種是目標(biāo)蛋白功能不正?；蚣铀俳到獾慕Y(jié)果。泛素蛋白酶體途徑是細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，細(xì)胞的許多重要蛋白都在此通路的調(diào)控之下。 泛素蛋白酶體通路對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控是一個(gè)很重要的調(diào)節(jié)因素,并與許多生理及病理過(guò)程密切相關(guān)。腫瘤發(fā)病機(jī)制中的作用腫瘤發(fā)病機(jī)制中的作用 泛素蛋白酶體通路在腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。腫瘤可以起因于癌基因蛋白生長(zhǎng)促進(jìn)因子的穩(wěn)定或由于腫瘤抑癌基因的不穩(wěn)定。某些常規(guī)通過(guò)蛋白酶體降解的癌基因蛋白,如果不能及時(shí)地從細(xì)胞中清除,就會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞惡變。神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制中的作用神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制中的作用 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)泛素系統(tǒng)也與神經(jīng)細(xì)胞變性有關(guān)。如引起帕金森病的一個(gè)重要因子是Parkin,后者是泛素和蛋白的E3連接酶,能與E2 UbcH7 和UbcH8 共同作用,而Parkin自身也是經(jīng)泛素化調(diào)節(jié)降解,一旦Parkin