早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉管理中的困惑與思考

1、陶品武解讀 早產(chǎn)兒早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉管理中的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉管理中的困困 惑與思考惑與思考 中華兒科雜志，2016，54(01): 3-5 目目 錄錄1 PDA定義23血流動(dòng)力學(xué)改變顯著PDA4PDA是否需要預(yù)防性治療5如何選擇應(yīng)用PDA治療藥物 PDA對(duì)早產(chǎn)兒機(jī)體的影響6何為藥物干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)7何為PDA手術(shù)結(jié)扎指征動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的定義 動(dòng)脈導(dǎo)管(ductus arteriosus )原本系胎兒時(shí)期肺動(dòng)脈與主動(dòng)脈間的正常血流通道，由于此時(shí)肺呼吸功能障礙，使來(lái)自右心室的肺動(dòng)脈血經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管進(jìn)入降主動(dòng)脈 出生后，肺膨脹并出現(xiàn)氣體交換的功能，肺循環(huán)和體循環(huán)各司其職，不久動(dòng)脈導(dǎo)管因廢用而自閉，一般足月兒出生

2、約1015小時(shí)生理上關(guān)閉，80%生后3個(gè)月、95%一年內(nèi)解剖上關(guān)閉，如持續(xù)不閉合而形成動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA) PDA對(duì)早產(chǎn)兒機(jī)體的影響 PDA在早產(chǎn)兒中更多見，是早產(chǎn)兒中常見的臨床問(wèn)題，出生胎齡越低，PDA發(fā)生率越高，出生胎齡28周以下早產(chǎn)兒中PDA發(fā)生率高達(dá)70%1。PDA嚴(yán)重者可不僅對(duì)足月兒有影響，而且對(duì)早產(chǎn)兒循環(huán)產(chǎn)生更加不利影響，對(duì)其存活和預(yù)后有較大影響1ElHassanNO, BirdTM, KingAJ, et al. Variation and comparative effectiveness of patent ductus a

3、rteriosus pharmacotherapy in extremely low birth weight infantsJ. J Neonatal Perinatal Med, 2014, 7(3):229-335.PDA臨床表現(xiàn)受到導(dǎo)管大小、分流方向、分流量、肺血管阻力、心臟代償能力和其他器官狀況等諸多影響 PDA直徑1.5 mm的小型導(dǎo)管分流量較小，心臟可完全代償，臨床常無(wú)明顯表現(xiàn)。分流量較大的較粗導(dǎo)管可因左向右分流導(dǎo)致肺充血和體循環(huán)盜血，并引起外周臟器灌注不足，臨床出現(xiàn)一系列表現(xiàn)PDA對(duì)早產(chǎn)兒的主要不利影響（并發(fā)癥）：1.充血性心力衰竭充血性心力衰竭(Congestive hear

4、t failure,CHF)2.支氣管肺發(fā)育不良支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)3.腦室內(nèi)出血腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage,IVH)4.壞死性小腸結(jié)腸炎壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)血流動(dòng)力學(xué)改變顯著PDA(hsPDA) 對(duì)PDA的管理仍存在很多爭(zhēng)議，一般認(rèn)為hsPDA需積極處理，而非hsPDA可僅觀察。尤其在血流動(dòng)力學(xué)改變顯著PDA(hsPDA)的定義，PDA干預(yù)價(jià)值、干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)、藥物干預(yù)指征、藥物選擇與使用方法、手術(shù)指征等方面觀點(diǎn)紛呈，爭(zhēng)論從未停息22

5、EvansN. Preterm patent ductus arteriosus: A continuing conundrum for the neonatologist？J. Semin Fetal Neonatal Med, 2015, 20(4):272-277關(guān)于hsPDA的定義，目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，以下標(biāo)準(zhǔn)各有特色，但均存在不夠全面的缺陷。 Yeh等3早期采用心血管系統(tǒng)評(píng)分(CVD評(píng)分)3分作為hsPDA的標(biāo)準(zhǔn)。 Cooke等4將hsPDA定義為超聲確診PDA患兒出現(xiàn)臨床上和(或)放射學(xué)改變證據(jù)的心力衰竭。3YehTF, RavalD, LukenJ, et al. Clinica

6、l evaluation of premature infants with patent ductus arteriosus: a scoring system with echocardiogram, acid-base, and blood gas correlationsJ. Crit Care Med, 1981, 9(9):655-657.4 CookeL, SteerP, WoodgateP. Indomethacin for asymptomatic patent ductus arteriosus in preterm infantsJ.Cochrane Database S

7、yst Rev, 2003 (2):CD003745.Malviya等5則將hsPDA定義為：超聲明確存在：(1)左向右分流(或雙向雙期分流)；(2)左房與主動(dòng)脈根部比值1.3；(3)導(dǎo)管直徑1.5 mm并且有以下臨床征象之一：心臟雜音、水沖脈、心動(dòng)過(guò)速、心前區(qū)搏動(dòng)增強(qiáng)、脈壓差增大、呼吸情況惡化5MalviyaM, OhlssonA, ShahS. Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants

8、J. Cochrane Database Syst Rev, 2008(1):CD003951.2007年McNamara和Sehgal6依據(jù)臨床表現(xiàn)和超聲指標(biāo)，提出了一個(gè)更詳盡、可行的PDA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，近年來(lái)被絕大部分研究所采納。按該標(biāo)準(zhǔn)，如臨床分級(jí)C3級(jí)以上，超聲E3級(jí)以上，診斷為hsPDA，具有積極干預(yù)的指征。該標(biāo)準(zhǔn)雖相對(duì)完善，但評(píng)價(jià)起來(lái)較為復(fù)雜6McNamaraPJ, SehgalA. Towards rational management of the patent ductus arteriosus: the need for disease stagingJ. Arch Dis C

9、hild Fetal Neonatal Ed, 2007, 92(6):F424-427.近年來(lái)，人們?nèi)栽诜e極探尋更簡(jiǎn)單可靠的hsPDA診斷方法，其中BNP被認(rèn)為與hsPDA存在顯著相關(guān)性，早期BNP水平越高，hsPDA風(fēng)險(xiǎn)越高，具有較高的敏感度和特異度，且在導(dǎo)管關(guān)閉后迅速下降，有望成為PDA評(píng)價(jià)的重要客觀指標(biāo)PDA是否需要預(yù)防性治療由于PDA早產(chǎn)兒有不利的影響，加上極早早產(chǎn)兒和超低出生體重兒中導(dǎo)管自行關(guān)閉率較低，重新開放率較高，部分學(xué)者主張對(duì)其進(jìn)行PDA預(yù)防性治療，即生后24 h內(nèi)給予布洛芬或吲哚美辛治療7。但因存在納入人群、干預(yù)方法的差異，結(jié)論也不一致一項(xiàng)薈萃分析研究顯示8，對(duì)極早早產(chǎn)兒和

10、超低出生體重兒進(jìn)行PDA預(yù)防性布洛芬干預(yù)，雖可提高早期PDA關(guān)閉率，減少后期補(bǔ)救性應(yīng)用非甾體類藥物和手術(shù)結(jié)扎的風(fēng)險(xiǎn)，但在死亡率和遠(yuǎn)期合并癥如BPD、NEC等方面并無(wú)差異，而且顯著增加了肺動(dòng)脈高壓、消化道出血及穿孔的風(fēng)險(xiǎn)8CorderoL, NankervisCA, DeloozeD, et al. Indomethacin prophylaxis or expectant treatment of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infantsJ. J Perinatol, 2007, 27(3):158-163.但

11、也有專家認(rèn)為2，即使是短期的導(dǎo)管水平分流，也可能對(duì)器官功能尤其是肺功能產(chǎn)生不利影響，故預(yù)防性治療的時(shí)間應(yīng)更早，最好生后數(shù)小時(shí)內(nèi)進(jìn)行，但該觀點(diǎn)尚缺乏證據(jù)支持，有待研究證實(shí)。因此，尚無(wú)充分證據(jù)顯示預(yù)防性治療對(duì)超低早產(chǎn)兒有益2EvansN. Preterm patent ductus arteriosus: A continuing conundrum for the neonatologist？J. Semin Fetal Neonatal Med, 2015, 20(4):272-277如何選擇與應(yīng)用PDA治療藥物1.吲哚美辛非甾體類藥物吲哚美辛使用始于20世紀(jì)70年代，是非選擇性環(huán)氧化酶(CO

12、X)抑制劑，可同時(shí)抑制COX1和COX2的活性，靜脈制劑是首選，常用劑量每劑0.2 mg/kg，間隔1224 h，連用3劑，早期應(yīng)用可減少IVH幾率9，但腎臟和胃腸道的不良反應(yīng)較大9MentLR, OhW, EhrenkranzRA, et al. Low-dose indomethacin and prevention of intraventricular hemorrhage: a multicenter randomized trialJ. Pediatrics, 1994, 93(4):543-550.2.布洛芬主要作用于COX2，首劑10 mg/kg，第2、3劑5 mg/kg，間隔

13、24 h。薈萃分析顯示10，與吲哚美辛療效方面無(wú)差異，但布洛芬在呼吸支持時(shí)間、NEC發(fā)生率、尿量減少、血肌酐水平等方面有明顯優(yōu)勢(shì)。自20世紀(jì)90年代，布洛芬有逐漸替代吲哚美辛的趨勢(shì)10OhlssonA, WaliaR, ShahSS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight (or both) infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 2:CD003481. 值得關(guān)注的是，與靜脈制劑比較，口服布洛芬的導(dǎo)管關(guān)閉率和遠(yuǎn)期

14、神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后無(wú)明顯差異，甚至關(guān)閉率還略高于靜脈制劑，對(duì)腎功能影響也更小，不足之處是在有消化道出血、喂養(yǎng)不耐受或NEC時(shí)無(wú)法使用。 有研究顯示持續(xù)靜脈點(diǎn)滴維持較靜脈推注導(dǎo)管關(guān)閉率更高11。也有研究顯示，更大劑量布洛芬(首劑20 mg/kg，第2、3劑10 mg/kg，間隔24 h)，可明顯降低關(guān)閉失敗率(14%比37%)，并不增加合并癥發(fā)生率1010OhlssonA, WaliaR, ShahSS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight (or both) in

15、fantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 2:CD003481.11 GorkAS, EhrenkranzRA, BrackenMB. Continuous infusion versus intermittent bolus doses of indomethacin for patent ductus arteriosus closure in symptomatic preterm infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2008(1):CD006071.3.對(duì)乙酰氨基酚近年來(lái)，對(duì)乙酰氨基酚在PDA中的應(yīng)用前景

16、逐漸受到關(guān)注，口服對(duì)乙酰氨基酚(15 mg/kg，6 h/次，3 d)在導(dǎo)管關(guān)閉率及合并癥發(fā)生率方面與布洛芬相仿，有望成為布洛芬的替代藥物12。但該藥尚未得到FDA批準(zhǔn)，其長(zhǎng)期安全性尚需更多研究以證實(shí)12LeJ, GalesMA, GalesBJ. Acetaminophen for patent ductus arteriosusJ. Ann Pharmacother, 2015, 49(2):241-246.何為藥物干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)一直以來(lái)都是爭(zhēng)議的焦點(diǎn)，有癥狀前治療(早期治療)和癥狀后治療(預(yù)期治療)兩種做法。 癥狀后治療是觀察直到患兒出現(xiàn)明顯臨床體征(如心臟聽診明顯雜音、水沖脈和心前區(qū)搏

17、動(dòng))和(或)臨床表現(xiàn)(如呼吸惡化、氧需求增加和呼吸機(jī)依賴)時(shí)，才開始藥物干預(yù)。其優(yōu)點(diǎn)是可減少不必要的藥物暴露，缺點(diǎn)是出現(xiàn)明顯癥狀和體征后，PDA對(duì)患兒的損傷已然產(chǎn)生，且此時(shí)治療導(dǎo)管關(guān)閉率也較低。 癥狀前治療是指一般在生后3 天超聲檢查后，對(duì)較大的導(dǎo)管在出現(xiàn)明顯體征和臨床癥狀前即予以治療，該做法的缺點(diǎn)是暴露于藥物的人數(shù)增加。一般而言，生后藥物使用越早，導(dǎo)管關(guān)閉的成功率越高。但2012年發(fā)表的一項(xiàng)RCT研究13，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期治療組布洛芬開始治療時(shí)間中位數(shù)為生后3 d，而預(yù)期治療組為生后11 d，預(yù)期治療組49%患兒既不需布洛芬治療，也無(wú)需手術(shù)結(jié)扎13SosenkoIR, FajardoMF, Cl

18、aureN, et al. Timing of patent ductus arteriosus treatment and respiratory outcome in premature infants: a double-blind randomized controlled trialJ. J Pediatr, 2012, 160(6):929-935.兩組在主要轉(zhuǎn)歸方面：生后28 d內(nèi)用氧天數(shù)、病死率、矯正胎齡36周時(shí)需氧率、消化道穿孔、需外科干預(yù)的NEC、或級(jí)IVH、敗血癥及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP) 兩組均無(wú)明顯差異。該研究，為單中心研究且樣本量較少。同時(shí)除藥物暴露率更高外，亦未

19、發(fā)現(xiàn)癥狀前治療組存在更大危險(xiǎn)，也未對(duì)遠(yuǎn)期影響進(jìn)行追蹤，故是否預(yù)期治療是最佳的選擇值得商榷，有待更多、更大樣本的多中心RCT研究以證實(shí)。有研究14提出超聲指導(dǎo)下的PDA早期吲哚美辛治療，發(fā)現(xiàn)可明顯降低肺出血發(fā)生率(2%比21%)、IVH發(fā)生率(4.5%比12.5%)及晚期藥物治療率(20%比40%)，顯示了較高的安全性和有效性，提示以超聲或其他生物指標(biāo)指導(dǎo)下更精準(zhǔn)和個(gè)體化的治療或許是未來(lái)的方向14KluckowM, JefferyM, GillA, et al. A randomised placebo-controlled trial of early treatment of the pat

20、ent ductus arteriosusJ. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2014, 99(2):F99-104. 何為PDA手術(shù)結(jié)扎指征 1963年DeCanq報(bào)道了首例出生體重1 417 g的早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎手術(shù)，手術(shù)結(jié)扎是PDA最早的治療手段，但隨著開始于20世紀(jì)70年代的藥物治療和藥物治療的進(jìn)步，需手術(shù)結(jié)扎的比例逐漸減少，不過(guò)手術(shù)治療仍是重要的治療手段，手術(shù)的成功率與預(yù)后受到手術(shù)技巧、手術(shù)方式、團(tuán)隊(duì)協(xié)作及術(shù)后管理等多重因素影響。美國(guó)國(guó)家兒童健康與人類發(fā)育研究所研究顯示15出生胎齡越小，需手術(shù)結(jié)扎幾率越高，手術(shù)結(jié)扎指征仍不明確，一般如藥物治療2

21、個(gè)療程無(wú)效或存在藥物應(yīng)用禁忌的hsPDA可考慮手術(shù)治療。由于手術(shù)治療存在如術(shù)后炎性反應(yīng)綜合征、低血壓、喉返神經(jīng)損傷、氣胸、出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)的決策更趨向于謹(jǐn)慎15StollBJ, HansenNI, BellEF, et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research NetworkJ. Pediatrics, 2010, 126(3):443-456. Cochrane證據(jù)顯示，手術(shù)結(jié)扎與吲哚美辛治療比較，確實(shí)可降低出院前病死率相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)0.67，可信區(qū)間(CI

22、)0.341.31，降低導(dǎo)管關(guān)閉失敗率(RR 0.04，CI 0.010.27)，但同時(shí)也增加了3、4期ROP發(fā)生率(RR 3.80，CI 1.122.93)以及氣胸發(fā)生率(RR 2.68, CI 1.454.93)16。16MalviyaMN, OhlssonA, ShahSS. Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 201

23、3, 3:CD003951.為尋找更為客觀的指標(biāo)，期待能使用一些生物標(biāo)志物或超聲診斷指標(biāo)作為手術(shù)結(jié)扎指征。有研究發(fā)現(xiàn)生后5 d內(nèi)BNP2 000 ng/L的早產(chǎn)兒，大部分需要手術(shù)結(jié)扎比值比(OR)52.2, 95%CI 2.11 300.017。另一項(xiàng)研究將動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)徑平方與體重比值作為是否手術(shù)指征，9 mm2/kg預(yù)示應(yīng)積極手術(shù)干預(yù)18。17MineK, OhashiA, TsujiS, et al. B-type natriuretic peptide for assessment of haemodynamically significant patent ductus arterios

24、us in premature infantsJ. Acta Paediatr, 2013, 102(8):e347-352.18 TschuppertS, DoellC, Arlettaz-MiethR, et al. The effect of ductal diameter on surgical and medical closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates: size mattersJ. J Thorac Cardiovasc Surg, 2008, 135(1):78-82最近發(fā)表于Ann Surg的大樣本的PDA手術(shù)結(jié)扎資料，納入的12 470例早產(chǎn)兒中，3 008例接受了外科結(jié)扎，病死率明顯低于非結(jié)扎組(15%比26%)19。美國(guó)另一項(xiàng)納入63 208例PDA早產(chǎn)兒的回顧研究顯示，共6 766例(10.7%)接受了手術(shù)結(jié)扎，在