嘉興學(xué)院文獻(xiàn)綜述

1、嘉興學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）文獻(xiàn)綜述題目： 銀屑病的治療方法研究現(xiàn)狀 專業(yè)班級：藥學(xué)101 學(xué)生姓名：毛迎福 指導(dǎo)老師：丁寶月一、前言銀屑病是一種常見的復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，是一種以表皮過度增殖、伴角化不全及真皮淋巴細(xì)胞浸潤為特征的慢性皮膚病，其特點(diǎn)是皮膚出現(xiàn)大小不等、境界清楚的紅斑鱗屑性斑塊、上覆有大量干燥的銀白色鱗屑，而得名。銀屑病作為一種皮膚科常見的疾病受到越來越廣泛的關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球大約有2.5%的人群患有此病。近年來，人們一直致力于銀屑病致病機(jī)制的研究，但其病因尚不完全明確，大多數(shù)人認(rèn)為與遺傳、自身免疫、感染、代謝、內(nèi)分泌等有關(guān)1-4。銀屑病的病理生理學(xué)是復(fù)雜的并且還沒有得到完全的解釋，但

2、已有一些研究證明是因?yàn)檠装Y表皮細(xì)胞增生引起的，病灶異常浸潤的T淋巴細(xì)胞（表皮主要為CD8+T細(xì)胞，真皮內(nèi)為CD4+T細(xì)胞）及產(chǎn)生的I型細(xì)胞因子的作用是銀屑病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)5-8。病程很長，病情惡劣，有復(fù)發(fā)的傾向，有的病例幾乎終身不愈，對身體健康和病人的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大的影響，所以尋找治療銀屑病的藥物和方法至關(guān)重要。已有一些藥物用于治療銀屑病，如：甲氨蝶呤、環(huán)孢素、口服維酸鉀、卡泊三醇、補(bǔ)骨脂素等，它們大多數(shù)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，需要頻繁的監(jiān)測并限制其的用量。二、銀屑病的治療現(xiàn)狀銀屑病難以治愈一直是一個令人困惑的問題，在過去對銀屑病的治療方法的研究可能已經(jīng)超過任何一種皮膚病的研究。目前雖有為數(shù)不少的

3、抗銀屑病的治療方法和藥物，如光化學(xué)療法（PUVA、UVB）要求有相應(yīng)的治療中心，并且它存在潛在的致光敏性和致癌性。一些治療藥物如環(huán)孢菌素有腎毒性，氨甲喋呤有肝毒性和骨髓抑制，維酸鉀有致畸性，對患者造成較大的身心傷害，焦油制劑易著色且味重，使用不方便，患者難以接受。所以這些藥物的臨床應(yīng)用受到很大的限制9。因此應(yīng)對銀屑病的治療進(jìn)一步的研究。銀屑病臨床上分為四種類型：尋常型、膿胞型、紅皮病型和關(guān)節(jié)病型。銀屑病的治療主要包括藥物治療（分為外用藥物和內(nèi)用藥），生物制劑治療、心理治療及傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療、光療和全身療法。銀屑病治療目的是防止每次發(fā)作，盡可能地延長其緩解時間。治療時必須根據(jù)具體情況來選擇藥物，最

4、重要的是要因不同的臨床類型、分期、皮損的嚴(yán)重程度及部位而異，避免各種可能的誘因。急性期應(yīng)避免刺激療法如強(qiáng)效外用藥物和紫外線照射，防止外傷，忌抓撓及熱水燙洗。輕度的以外用藥物為主，重度的可根據(jù)病情選用全身治療。選擇時權(quán)衡利弊，及時密切觀察藥物的不良反應(yīng)，酌情增減藥物的用量。病情控制后應(yīng)該堅(jiān)持鞏固治療，避免突然停用藥物，避免出現(xiàn)停藥綜合癥。（一）藥物治療1外用藥物 糖皮質(zhì)激素、維A酸、維生素D3衍生物、角質(zhì)促成劑、角質(zhì)松解劑、鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑、氟尿嘧啶等這些都是用于治療銀屑病的外用藥物。根據(jù)皮疹的部位、性質(zhì)、嚴(yán)重程度等選擇合適的藥物和劑型。長期用藥的患者應(yīng)該采取間斷式使用模式，以減少藥物不良反應(yīng)

5、的風(fēng)險。糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素對輕微至中度的銀屑病是一線的治療藥物，應(yīng)用也較廣泛，與角質(zhì)松解劑水楊酸聯(lián)用可提高療效，推薦用在鱗屑較厚的銀屑病斑塊處，與其他系統(tǒng)或局部治療藥物聯(lián)用也可以提高皮損的清除率、緩解瘙癢、減少鱗屑、有抗增殖和免疫抑制作用。最常用的聯(lián)合治療是與局部維生素D3衍生物聯(lián)用。維生素D3衍生物 包括骨化三醇、卡泊三醇、他卡西醇等。維生素D3可抑制銀屑病表皮的過度增生，同時可通過促角化性包膜形成和激活轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶來誘導(dǎo)正常表皮的分化，另外，它也可以抑制中性粒細(xì)胞的一些功能。由于這類外用藥療效好而毒性低，卡泊三醇和其他維生素D3衍生物已成為銀屑病治療的一線藥物。倍他米松與卡泊三醇合用，

6、療效比單獨(dú)使用高，且在一個為期52周的臨床研究中，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用，該方法推薦用在軀干和四肢，不能用在臉部或皮膚皺褶處10。鈣調(diào)磷酸酶抑制 目前應(yīng)用較新的藥物為他扎羅汀、他克莫司和吡美莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。他扎羅汀有致畸性，不能用于孕婦，有潛在的光敏性，與光療合用時要謹(jǐn)慎。他克莫司和吡美莫司主要用在臉部和皮膚皺褶處，缺少長期使用安全性的數(shù)據(jù)，可能會有潛在導(dǎo)致惡變發(fā)展的風(fēng)險，但到目前為止沒有臨床證據(jù)表明外用鈣調(diào)磷酸抑制劑增加患腫瘤的風(fēng)險。維A酸類藥物 維A酸類具有調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞分化、增殖及形態(tài)的作用，可改善角質(zhì)形成細(xì)胞異常分化，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生，抗炎作用，進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，改變細(xì)胞的粘

7、附性。維A酸類藥物還可以使異常角質(zhì)蛋白分化恢復(fù)正常，減少角蛋白增殖，從而減少炎癥。對于軀干、四肢、肘、膝蓋處皮損面積小于體表面積20%的皮損，以0.05%0.1%的凝膠劑每天涂抹12次，療程12周，可減輕皮損癥狀，停藥后仍能維持效果。常見的不良反應(yīng)為瘙癢、灼痛和紅斑，1%凝膠引起的反應(yīng)更重、更常見。凝膠使用不宜過量，應(yīng)全抹入皮損內(nèi)，勿殘留在外，并不得污染周邊正常的皮膚，若有污染應(yīng)用水洗凈。本品可引起藥物性紅斑，應(yīng)預(yù)先告知患者此并非病情惡化，而大多數(shù)為愈合先兆，但反應(yīng)嚴(yán)重時凝膠可隔日使用一次。2.內(nèi)用藥物 常用的內(nèi)用藥物包括環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、口服維酸鉀和補(bǔ)骨脂素，主要作用是調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增

8、殖、抗T淋巴細(xì)胞的活性或者抵抗與銀屑病發(fā)病相關(guān)的一些細(xì)胞因子。甲氨蝶呤 甲氨蝶呤（MTX）作為銀屑病治療的一線系統(tǒng)性藥物，對重度和各種臨床類型的銀屑病，包括甲銀屑病都很有效。具有療效佳和成本低的特點(diǎn)。對慢性斑塊性的銀屑病，用藥17周起效，最大療效在治療后812周出現(xiàn)。該藥主要抑制免疫活性細(xì)胞的DNA合成，也可通過其他機(jī)制降低炎癥反應(yīng)11。通過抑制氨基亞胺羧氨-核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶，增加局部組織的有效抗炎調(diào)節(jié)劑阿糖腺苷的濃度，通過抑制蛋氨酸合酶，降低促炎調(diào)節(jié)因子S-腺嘌呤甲硫氨酸的生成。2008年中國銀屑病治療指南中，甲氨蝶呤單獨(dú)使用方法為：首次小劑量口服、肌注或靜滴（2.55.0）mg/周，用來評估

9、服后是否產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓抑制等毒副作用，如無異常，可逐漸增加劑量，平均劑量（1015）mg/周，最大劑量不超過30mg/周。隨著癥狀的改善，逐漸減量，每四周減少2.5mg。為降低使用劑量和毒副作用，甲氨蝶呤可與補(bǔ)骨脂素光化學(xué)療法（PUVA）、窄譜中波紫外線（NB-UVB）光療等聯(lián)合使用。與秋水仙堿聯(lián)合使用治療全身泛發(fā)膿胞型銀屑?。慌c環(huán)孢素聯(lián)合使用治療嚴(yán)重對藥物不敏感的銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。治療前應(yīng)對檢查患者皮膚有無慢性肝病表現(xiàn)，若患者有肝炎病史或體檢是發(fā)現(xiàn)病理性改變，應(yīng)進(jìn)行肝臟超聲檢查。目前主要通過檢測肝功能酶、肝臟組織活檢、血清三型前膠原氨基端前肽（PIIINP）等。對于長期使用甲氨蝶呤的患者

10、，因肝纖維化風(fēng)險加大，應(yīng)定期進(jìn)行包括透明質(zhì)酸、金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）和PIIINP的血清學(xué)檢測，及用瞬時彈性成像技術(shù)、微泡超聲技術(shù)、核磁共振影像等技術(shù)來監(jiān)測，以評估肝臟結(jié)構(gòu)、功能和纖維化程度。該藥主要的副作用有惡心、各類血細(xì)胞減少和肝毒性等，應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量及用法。相對禁忌癥包括嚴(yán)重的肝病或肝酶升高和大量飲酒者，出現(xiàn)活動性感染或免疫缺陷以及近期想要妊娠者。魏文南等12應(yīng)用甲氨蝶呤治療銀屑病25例，總有效率達(dá)80%，無嚴(yán)重副作用，且經(jīng)濟(jì)、有效。環(huán)孢菌素 它是環(huán)狀十一肽化合物，作為鈣神經(jīng)素抑制劑，可阻止T淋巴細(xì)胞活化并釋放活性細(xì)胞因子如IL-2。環(huán)孢菌素被認(rèn)為是非生物制劑系統(tǒng)性治

11、療藥物中效能最高的，對于頑固難治愈的銀屑病可以快速起效。因此，環(huán)孢菌素成為最好短期用藥（<612個月）以迅速控制銀屑病發(fā)病并作為病人現(xiàn)有治療方案的一個替代品。對于患有銀屑病的孕婦也可以使用環(huán)孢菌素，但是提醒有可能發(fā)生早產(chǎn)和低體重兒，臨床上慎重選擇。環(huán)孢菌素的推薦劑量為2.53mg/（kg.d）。連續(xù)使用要優(yōu)于間斷使用。治療前應(yīng)該要先明確患者以前有無嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、腎臟和肝臟疾病等其他疾病，明確是否同時使用其他藥物。并且進(jìn)行包括惡性腫瘤的排查、測血壓、注意有無感染跡象的實(shí)驗(yàn)室檢查和體檢。同時患者需采取防曬措施避免過度日光暴曬。治療期間還需仔細(xì)檢查患者的皮膚黏膜情況，如有無體毛增加、牙齦

12、增生等，有無感染跡象及胃腸道、神經(jīng)癥狀、并對血壓進(jìn)行監(jiān)測。環(huán)孢菌素主要適用于誘導(dǎo)治療，長期治療則要仔細(xì)和個體化衡量其風(fēng)險/效益比值，不良反應(yīng)有腎毒性、血壓升高和增加惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險等，同時需考慮各種藥物反應(yīng)，環(huán)孢菌素治療或與其他治療聯(lián)合使用治療效果好，但也可能增加藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險。由于環(huán)孢菌素積蓄劑量導(dǎo)致腎臟損害，使用時間要限定在2年以內(nèi)，且對于使用者應(yīng)每月監(jiān)測血肌酐濃度，如高于正常值范圍30%時需立刻減藥或停藥。（二）生物制劑治療目前使用的生物制劑主要有以下三種：T細(xì)胞調(diào)節(jié)制劑：阿發(fā)賽特；腫瘤壞死因子抑制劑：阿達(dá)木、益賽普、英夫利昔和完全人源化抗TNF-單克隆抗體（只用于銀屑病型關(guān)節(jié)炎）

13、；IL-12和IL-23抑制劑：烏司奴單抗13。阿發(fā)賽特是一種重組的融合蛋白，它結(jié)合了第一個細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域白細(xì)胞功能抗原-3（LFA-3）與CHI和LgG1的CH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阿發(fā)賽特的LFA-3部分與記憶T細(xì)胞的CD2結(jié)合阻止信號2的產(chǎn)生，結(jié)合后可以誘導(dǎo)這些細(xì)胞的凋亡，從而治療銀屑病。英夫利昔單抗不僅可以阻止可溶性TNF-，也能夠結(jié)合跨膜TNF-，導(dǎo)致補(bǔ)體結(jié)合和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解。因此英夫利昔單抗具有起效快和高響應(yīng)的特點(diǎn)，因此建議紅皮病型或膿包型銀屑病可以使用此藥治療。（三）光化學(xué)療法光療是一種安全有效的治療中、重度銀屑病的方法，特別是皮損廣泛者，治療2周內(nèi)可產(chǎn)生臨床效應(yīng)。最常見的光化學(xué)治療為

14、補(bǔ)骨脂素長波紫外線（即PUVA療法）和波長313nm的窄譜UVB（NB-UVB）14，補(bǔ)骨脂素UVA活化后，滲入DNA中在鏈中嘧啶基團(tuán)間形成交聯(lián)，使DNA復(fù)制受阻從而抑制表皮細(xì)胞增殖15。過度暴露產(chǎn)生的UV紅斑是最常見的副作用，長期治療累積UV劑量增大可產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此光療不適合用于長期治療，但與維生素D3類似物聯(lián)用可提高反應(yīng)率。（四）心理療法銀屑病患者容易產(chǎn)生緊張焦慮等不良狀態(tài)，可誘發(fā)或加重銀屑病病情，同時銀屑病的發(fā)生也會反過來誘發(fā)或加重患者心理精神適應(yīng)不良模式的發(fā)生，表現(xiàn)為情感剝奪、自虐、社交孤立、失敗感、羞愧感等精神病性行為?？刹捎脙A聽交流、社會支持、認(rèn)知療法等多種心理治療方法，來改善

15、銀屑病患者的焦慮、抑郁、恐懼等心理精神適應(yīng)不良模式，可改善皮膚癥狀、緩解復(fù)發(fā)、提高生活質(zhì)量16。銀屑病的治療依從性直接影響治療的效果，在治療過程中充分考慮到患者關(guān)注的內(nèi)容，有助于提高患者治療的依從性，達(dá)到良好的治療效果。（五）中醫(yī)療法目前也有一些專家認(rèn)為，根據(jù)祖國的中醫(yī)學(xué)的治療經(jīng)驗(yàn)，積極探索銀屑病的病因，很多中醫(yī)生認(rèn)為銀屑病的本源為17：內(nèi)因歸于肝、屬于風(fēng)、皆是氣血不和、陰陽不調(diào)致肝陰不足受外邪侵?jǐn)_。與氣血相博而發(fā)表于表及血熱、血燥、血虛、血瘀等各種病因病機(jī)學(xué)說。銀屑病的治療重在調(diào)理，疏肝解郁、調(diào)理脾肺腎、虛者宜補(bǔ)，實(shí)者宜泄18。已知多種中藥對銀屑病有一定的治療作用，提取的有效單體如補(bǔ)骨脂素、

16、甘草甜素、雷公藤多苷已在臨床廣泛應(yīng)用治療銀屑病19。三、小結(jié) 治療銀屑病是一個長期的過程，需要采用多種手段控制皮疹、并發(fā)癥及調(diào)節(jié)身心健康，同時監(jiān)測各項(xiàng)安全指標(biāo)，防止藥物毒副反應(yīng)發(fā)生。目前的常用于銀屑病治療的藥物存在吸收效率低、刺激性大、患者依從性差等的弊端，通過改變藥物的成分來提高治療的效率和被患者接受目前尚不能達(dá)到期望。大多數(shù)研究者的目光轉(zhuǎn)向了外用藥物載體的結(jié)構(gòu)，通過改變外用藥物載體的結(jié)構(gòu)來達(dá)到高效率、低毒性的治療目的。以納米載體為基礎(chǔ)的新型給藥系統(tǒng)可以克服傳統(tǒng)劑型的弊端，可以熟練地控制藥物緩慢等時釋放。由于它的粒徑小，因此可以在藥物停留、專一靶向性方面達(dá)到更好的效果，可以提高給藥效率降低刺

17、激性和毒性，也可以提高患者的依從性 20。參考文獻(xiàn)1 王育玨, 陶娟, 楊井等. 銀屑病的生物治療研究進(jìn)展. 醫(yī)學(xué)綜述, 2011 ,17（21）:3201.2 李先平, 李晶, 王皓等. 銀屑病生物治療研究進(jìn)展. 中國醫(yī)藥生物技術(shù), 2007, 2（3）:207.3 林大東, 唐耀瓊. 生物制劑與銀屑病治療. 世界臨床藥物, 2003, 24（8）:462-466.4 劉萍, 邊強(qiáng).治療銀屑病新藥Alefacept.世界臨床藥物, 2003, 24（8）:507-508.5 Dvorakova V, Markham T. Psoriasis: current treatment option

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