PPI在心血管領(lǐng)域中的應(yīng)用

1、CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月抗栓治療在心血管疾病中有著舉足輕重的地位抗栓治療在心血管疾病中有著舉足輕重的地位抗凝和抗血小板抗凝和抗血小板雙聯(lián)抗血小板治療可導致胃腸道粘膜損傷，顯著增加胃腸道出血事件雙聯(lián)抗血小板治療可導致胃腸道粘膜損傷，顯著增加胃腸道出血事件Delaney JA, et al. CMAJ. 2007;177(4):347-51. Bhatt DL, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(18):1502-17. Meyer UA. Yale J Biol Med. 1

2、996;69(3):203-9.CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月抗血小板藥物明確可致消化道損傷，抗血小板藥物明確可致消化道損傷，高危人群應(yīng)聯(lián)合高危人群應(yīng)聯(lián)合PPI進行防治進行防治Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation. 2008;118(18):1894-909. 抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識. 中華內(nèi)科雜志. 2009:48(7):607-11.對已存在潰瘍的患者對已存在潰瘍的患者其他：其他：對既往無潰瘍的患者對既往無潰瘍的患者局部+全身損傷促進潰瘍形成無直接損傷作用阿司匹林阿司匹林n

3、 直接刺激消化道粘膜n 破壞胃黏膜的疏水保護屏障n 抑制環(huán)氧化酶(COX)，減少前列腺素的合成，從而減少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜修復肯定延緩愈合n 抑制血小板聚集，可能抑制內(nèi)皮生長因子，影響潰瘍的愈合可能延緩愈合如如 氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月抑制抑制PGE2合成合成胃粘膜保護作用胃粘膜保護作用胃粘膜損傷胃粘膜損傷在胃粘膜堆積在胃粘膜堆積直接毒性作用直接毒性作用阿司匹林緩慢釋放阿司匹林緩慢釋放阿司匹林的不良反應(yīng)機理阿司匹林的不良反應(yīng)機理CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月復發(fā)潰瘍出血發(fā)生率（）隨

4、訪（月）阿司匹林+PPI024681012246810氯吡格雷0.78.6隨機分為：CLO組，161人，clo75mg/d；ASA+PPI組，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；隨訪12個月Chan FK, et al. N Engl J Med. 2005 Jan 20;352(3):238-44.13/1611/159+91.8%氯吡格雷組復發(fā)潰瘍出血發(fā)生率氯吡格雷組復發(fā)潰瘍出血發(fā)生率較阿司匹林較阿司匹林+PPI組明顯升高組明顯升高CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷不良反應(yīng)機理氯吡格雷不良反應(yīng)機理非競爭性抑制ADP受體血小板聚集促血管生成因子合成

5、血小板源性生成因子釋放血管內(nèi)皮生長因子合成新生血管形成胃腸粘膜損傷修復受阻其他因素：其他因素：如幽門螺旋桿菌感染如幽門螺旋桿菌感染消化道潰瘍加劇、出血J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52;1502-1517CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月綜合評估獲益與風險綜合評估獲益與風險對于心血管高?；颊?，口服抗血小板藥物能降低缺血事件危對于心血管高?；颊?，口服抗血小板藥物能降低缺血事件危險，但可能增加出血并發(fā)癥，以胃腸道出血最常見。胃保護險，但可能增加出血并發(fā)癥，以胃腸道出血最常見。胃保護策略包括高危出血風險的患者使用質(zhì)子泵抑制劑和有潰瘍史策略包括高危出血風險

6、的患者使用質(zhì)子泵抑制劑和有潰瘍史的患者根除幽門螺桿菌。心臟科醫(yī)師、消化科醫(yī)師和社區(qū)醫(yī)的患者根除幽門螺桿菌。心臟科醫(yī)師、消化科醫(yī)師和社區(qū)醫(yī)師應(yīng)緊密合作，認真評估每一位患者的獲益與風險平衡。師應(yīng)緊密合作，認真評估每一位患者的獲益與風險平衡。ACCF/ACG/AHA2008聯(lián)合專家共識聯(lián)合專家共識CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月選擇有效的方法控制抗血小板藥物不良反應(yīng)選擇有效的方法控制抗血小板藥物不良反應(yīng) 掌握適應(yīng)癥10年心血管病風險6%-10%人群。 盡量減少抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用時間對于胃腸道并發(fā)癥高危的患者如需要植入冠狀動脈支架，應(yīng)盡量選擇裸金屬支架。 Hp檢測有潰瘍病史或

7、潰瘍并發(fā)癥史的患者應(yīng)進行，對于陽性患者給予治療根除。目前推薦的篩查方法為UBT，檢查前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，禁食6 h，停用PPI至少7d。CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月聯(lián)合專家共識推薦下列患者加用聯(lián)合專家共識推薦下列患者加用PPI 胃腸道出血病史的患者 潰瘍病史的患者（檢查并根治幽門螺桿菌） 雙聯(lián)抗血小板治療的患者 同時應(yīng)用華法林等抗凝藥物的患者 有一項以上危險因素：l 消化不良或有胃食管反流癥狀l 年齡超過60歲l 使用皮質(zhì)激素CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月推薦推薦PPI作為阿司匹林或非類固醇類抗炎藥作為阿司匹林或非類固醇類抗炎藥

8、(NSAID)所致消化道損傷的治療和預防措施。所致消化道損傷的治療和預防措施。消化道保護性治療藥物推薦消化道保護性治療藥物推薦ACCF/AHA2008 /ACG2011專家共識專家共識 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月2011 ACG診療指南進一步指出診療指南進一步指出對于需要服用阿司匹林的心血管疾病患者應(yīng)該先使用對于需要服用阿司匹林的心血管疾病患者應(yīng)該先使用PPI，出血停止后不久再使用阿司匹林（出血停止后不久再使用阿司匹林（7天內(nèi)和理想狀況為天內(nèi)和理想狀況為1-3天）。天）。CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月根除幽門螺桿菌根除幽門螺桿菌 抗血小板

9、治療更安全抗血小板治療更安全有潰瘍病史的患者，在開始啟動長期抗血小板治有潰瘍病史的患者，在開始啟動長期抗血小板治療之前，建議首先檢查幽門螺桿菌，若結(jié)果陽性療之前，建議首先檢查幽門螺桿菌，若結(jié)果陽性應(yīng)首先進行殺滅幽門螺桿菌治療應(yīng)首先進行殺滅幽門螺桿菌治療ACCF/AHA2008專家共識專家共識 /ACG 2011CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月阿司匹林阿司匹林+PPI明顯降低潰瘍復發(fā)率明顯降低潰瘍復發(fā)率CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865阿司匹林+PPI氯吡格雷復方性潰瘍累積發(fā)生率（%）阿司匹林+PP

10、I組治療52周，復發(fā)性潰瘍的累積發(fā)生率為 013.6%P=0.0190170例服用小劑量阿司匹林（2002.9-2005.1）發(fā)生潰瘍出血的患者，隨機分為兩組：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d, n=84。隨訪時間：52周CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷同時給予PPI與單用氯吡格雷相比，消化性潰瘍出血的發(fā)生率明顯降低，相對危險比RR 0.19, 95% CI： 0.07-0.49CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3):256-60. 1

11、24例患者隨機分成兩組：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰劑組， ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（ 20mg/d ）。分別于第1和7天檢測CLO抑制血小板功能的特異性指標磷酸化VASP。氯吡格雷+安慰劑組氯吡格雷+PPI組第一天第七天血小板活性指數(shù)（%）P0.0001PPI顯著降低氯吡格雷的抗血小板功效顯著降低氯吡格雷的抗血小板功效OCLA研究研究CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月既往無心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）氯吡格雷+PPI

12、氯吡格雷Circulation. 2008;118:S_815.The Clopidogrel Medco Outcomes Study 氯吡格雷氯吡格雷+PPI 顯著增加主要心血管事件發(fā)生率顯著增加主要心血管事件發(fā)生率Odd Ratio 1.7995%CI 1.621.97Odd Ratio 1.8695%CI 1.632.12國家數(shù)據(jù)庫回顧性隊列研究（n=14383），隨訪1年氯吡格雷組9862例，氯吡格雷+PPI組4521例主要心血管病事件：腦卒中、心肌梗死、心絞痛住院、CABGCV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月Storey RF Curr Pharm Des 20

13、06;12:12551259血小板抑制劑的靶點血小板抑制劑的靶點血栓素血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化血小板活化P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密致密小體小體血栓形成血栓形成形狀改變形狀改變aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原纖維蛋白原aIIbb3聚集聚集Alpha小體小體凝血因子凝血因子炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)TPa凝血凝血GPVI膠原膠原ATPATPP2X1阿司匹林阿司匹林x噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷活性活性代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物x替格瑞洛替格瑞洛坎格雷洛坎格雷洛依利格雷依利格雷GP IIb/IIIa 拮抗劑拮抗劑xE5555xx肝素肝素磺達肝癸鈉

14、磺達肝癸鈉比伐盧定比伐盧定利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班達比加群達比加群凝血酶凝血酶xGP，糖蛋白，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受體，蛋白酶激活受體; TP, 血栓素血栓素A2 / 前列腺素前列腺素H2CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411414直接作用直接作用前體藥物前體藥物西洛他唑西洛他唑 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷腸道吸收腸道吸收腸道吸收腸道吸收血小板激活血小板激活啟動血小板聚集啟動血小板聚集穩(wěn)定血小板

15、聚集穩(wěn)定血小板聚集血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活活性代謝活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)物血小板激活血小板激活經(jīng)肝臟經(jīng)肝臟CYP 代謝代謝經(jīng)肝臟經(jīng)肝臟CYP 代謝代謝經(jīng)肝臟經(jīng)肝臟CYP 代謝代謝無活性代無活性代謝產(chǎn)物謝產(chǎn)物酯酶酯酶顆粒分泌顆粒分泌Ca2+活化活化Ca2+ 流出流出形狀改變形狀改變CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月氯吡格雷的作用機制氯吡格雷的作用機制p-p-糖蛋白和腸糖蛋白和腸酯酶酯酶 限制了氯吡格限制了氯吡格雷雷的的吸收吸收經(jīng)經(jīng) CYP2C19CYP2C19, CYP3A4, CYP3A4, CYP1A2 and , CYP1A2 and CYP2B6 CYP2B

16、6 活化活化 ( (其他其他) )不同活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生不同活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生: : CYP 450 CYP 450 酶多態(tài)性酶多態(tài)性 藥物間藥物間相互作用相互作用Adapted from Simon T et al. N Engl J Med 2009;360:36375. Hirota T et al. Clin Pharmacol Ther 1999;65:148. Plavix Package Insert October 2007. Herbert JM et al. Semin Vasc Med 2003;2:11321.CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 C

17、YP450CYP450酶與氯吡格雷活性酶與氯吡格雷活性1. Mega JL, et al. N Engl J Med 2009;360 (4) :3542. Simon T, et al. N Engl J Med 2009;360 (4) :363 影響影響CYP450CYP450酶的因素都會影響氯吡格雷抗血小板的作用酶的因素都會影響氯吡格雷抗血小板的作用 通過通過CYP450CYP450酶代謝藥物，可使氯吡格雷轉(zhuǎn)化為有活性的酶代謝藥物，可使氯吡格雷轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物的速率減慢，使氯吡格雷的抗血小板作用減弱代謝產(chǎn)物的速率減慢，使氯吡格雷的抗血小板作用減弱 CYP2C19CYP2C19功能

18、缺失的病人比功能缺失的病人比CYP2C19CYP2C19功能正常病人同樣服功能正常病人同樣服用氯吡格雷發(fā)生心、腦血管不良事件如心肌梗塞、中風用氯吡格雷發(fā)生心、腦血管不良事件如心肌梗塞、中風和支架血栓甚至死亡的發(fā)生率明顯增加和支架血栓甚至死亡的發(fā)生率明顯增加 CYP2C19CYP2C19可能也是氯吡格雷臨床療效的主要影響因素之一可能也是氯吡格雷臨床療效的主要影響因素之一CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月PPI：與：與氯吡格雷氯吡格雷競爭競爭共同代謝途徑共同代謝途徑肝臟主要代謝酶：肝臟主要代謝酶：細胞色素細胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19)ADP recept

19、or (P2RY12)CYP2C19酶酶：氯吡格雷與PPI的主要共同代謝途徑，PPI可競爭性抑制CYP2C19活性降低降低活性氯吡格雷血藥濃度降低降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升可能上升ABCB1調(diào)控調(diào)控藥物吸收分布藥物吸收分布Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M,et al. N Engl J Med. 2009; 360: 363-75.CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月泮托拉唑與泮托拉唑與CYP2C19的親和力最低的親和力最低 （PPI與CYP2C19的親和力指標Ki的倒數(shù)）Tab.3. PPI對人對人CYP2C19的的Ki

20、 (表觀抑制常數(shù)表觀抑制常數(shù)) (M)的數(shù)值的數(shù)值Xue QL ,et al. Drug Metabolism And Disposition,2004 ，32,（8）:821標志性反應(yīng)標志性反應(yīng)S-美芬妥英美芬妥英4，-羥基化羥基化R-奧美拉唑奧美拉唑5-羥基化羥基化微粒體微粒體HLMrCYP2C19HLMrCYP2C19雷貝拉唑雷貝拉唑硫醚硫醚0.2 0.1雷貝拉唑雷貝拉唑17.31.416.81.918.81.323.32.8泮托拉唑泮托拉唑17.41.013.90.99.2蘭索拉唑蘭索拉唑10.050.740.

21、090.450.07奧美拉唑奧美拉唑6.20.8不適用不適用不適用不適用2.40.05艾索美拉唑艾索美拉唑沒檢測沒檢測8.61.07.90.5沒檢測沒檢測1.CYP450酶與酶與PPIsKi（M）：表觀抑制常數(shù)，數(shù)值越大對酶的抑制力越低，即親和力越低）：表觀抑制常數(shù)，數(shù)值越大對酶的抑制力越低，即親和力越低不同不同PPI與與CYP2C19的親和狀況的親和狀況CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月TRITON-TIMI 38 study 該研究是一項雙盲、III期臨床研究，共入組13608例ACS受試者。 主要試驗終點為：心血管死亡、非致命心?；蚍侵旅渲械膹秃辖K點。ODonog

22、hue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Pharmacody- namic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet. 2009;374:98997.臨床終點CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 結(jié)果顯示：PPI的使用和主要研究終點（心血管風險）之間沒有明顯關(guān)聯(lián)。 ODonoghue等認為當前已

23、有的研究數(shù)據(jù)尚不能說明服用氯吡格雷的患者需要禁用PPI。European Medicines Agency. Public statement on possible interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors. http:/www.emea. europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Plavix/32895609en.pdf (accessed July 23, 2009).ODonoghue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Pharmacody- namic

24、effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet. 2009;374:98997.CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月COGENT trailCOGENT研究是目前唯一的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照III期臨床研究。研究終點 主要胃腸道終點：明顯的/隱蔽的出血，有癥狀的胃/十二指腸潰瘍（或糜爛），梗阻及穿孔。 主意的心血管終點：心

25、血管原因的死亡，非致命的心梗，血管再生和卒中。3761例 ACS/PCI患者氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷 75mg/d + 奧美拉唑 20mg/dBhatt, DL., et al., Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease, N ENGL J MED 363;20 Nov. 11, 2010臨床終點CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月第180天時，奧美拉唑組的主要胃腸道終點事件的發(fā)生率是1.1%，而奧美拉唑組是2.9%。奧美拉唑組的GI不良事件風險低于安慰劑組（HR=0.34,

26、95% CI 0.18 0.63, p0.001）。胃腸道終點心血管終點第180天時，奧美拉唑組和安慰劑組的主要心血管終點事件的發(fā)生率分別為4.9%h和5.7%。兩組在CV終點上沒有統(tǒng)計學差異（HR=0.99, 95%CI 0.68-1.44, p=0.96）。Bhatt, DL., et al., Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease, N ENGL J MED 363;20 Nov. 11, 2010CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月2011回顧性隊列研究回顧性隊列研究 （臺

27、灣）患者/方法：ACS 9753例接受雙抗和或PPI治療評估其心血管事件結(jié)果：是否服用PPI治療與患者再次入院無關(guān)風險比：Pan 1.05 Ome 0.96 Lan 0.82 Rab 0.60 Eso 0.31Hsiao et al. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011; 20: 10431049CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月2012年發(fā)表的研究回顧性隊列研究 （臺灣）患者/方法：37099例 ACS需要接受 氯吡格雷治療的患者終點：因ASC再入院結(jié)果：除奧美拉唑外，其他的PPI不會增加因ACS再入院風險 風險比 Om

28、e 1.226 Eso 1.005 Lan 0.964 Rab 1.182 Pan 1.013Lin et al. Br J Clin Pharmacol / 74:5 / 825CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月不同不同PPI對對“雙抗雙抗”治療的影響治療的影響FY Hsiao等人進行了一項回顧性研究，共入組9753例受試者。這些受試者均為ACS患者，進行雙抗治療（ASA+氯吡咯雷）。試驗終點為：因ACS導致的再住院率。PPIsHR95% CIOme0.960.35 2.66Pant1.050.38 2.92Rabe0.600.17 2.17Eso0.310.10 0.

29、99Lans0.820.32 2.07 對于進行“雙抗”治療的患者，PPI與氯吡格雷合用并未導致ACS發(fā)病增加。 不同PPI與ACS風險均無顯著關(guān)聯(lián)。Fei-Yuan Hsiao, et al., Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2011; 20:1043-49CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月在同時應(yīng)用氯吡格雷患者中，不 需要改變PPI治療，因為沒有發(fā)現(xiàn)心血管風險升高Katz PO, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-3282013 美國美國GERD指南：指南：推薦意見推薦意見強

30、烈推薦高級別證據(jù)CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月FDA藥物安全性警告：藥物安全性警告：奧美拉唑奧美拉唑和抗血小板藥物和抗血小板藥物氯吡格雷氯吡格雷(clopidogrel)合用時合用時削弱削弱氯氯吡格雷的抗血小板作用并吡格雷的抗血小板作用并增加增加心血管病發(fā)生的風險！心血管病發(fā)生的風險！潘妥拉唑潘妥拉唑和抗血小板藥物和抗血小板藥物氯吡格雷氯吡格雷合用時合用時不會削弱不會削弱氯吡格雷氯吡格雷的抗血小板作用，也的抗血小板作用，也不會增加不會增加心血管病發(fā)生的風險！心血管病發(fā)生的風險！(New Engl. J. Med. 2010.10.11)(JAMA 2009.3.4 )

31、(Can. Med. Assoc. J. 2009.1.8)PPI與其他藥物相互作用及其意義與其他藥物相互作用及其意義CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月替格瑞洛替格瑞洛新型新型P2Y12受體阻滯劑受體阻滯劑Future Cardiol. 2010; 6: 753-64.不同于既往P2Y12 受體拮抗劑（噻吩并吡啶類），替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類(CPTP)新型P2Y12 受體拮抗劑環(huán)戊基三唑嘧啶類(CPTP)替格瑞洛本身為活性藥物，不需代謝轉(zhuǎn)化替格瑞洛不影響ADP受體結(jié)合位點，選擇性與P2Y12 受體可逆性結(jié)合CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月Ada

32、pted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.替格瑞洛替格瑞洛: 無需代謝激活以形成活性藥物氯吡格雷氯吡格雷:前藥; 需要代謝以形成活性藥物CYP-依賴依賴氧化氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依賴依賴氧化氧化CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6活性復合物活性復合物中間代謝產(chǎn)物中間代謝產(chǎn)物前藥前藥替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷結(jié)合結(jié)合P2Y12替格瑞洛替格瑞洛: 無需肝臟代謝激活無需肝臟代謝激活血小板血小板CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月PPI與替格瑞洛無相互作用？與替格瑞洛無相互作

33、用？最新最新PLATO研究顯示：研究顯示：不論替格瑞洛或氯吡格雷不論替格瑞洛或氯吡格雷，聯(lián)用，聯(lián)用PPI導致的總導致的總體事件體事件上升上升兩組兩組無顯著差異無顯著差異Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Circulation. 2012;125(8):978-986. 中位隨訪時間358天PPI包括奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑心血管死亡/MI/卒中心血管死亡/MI未校正傾向校正未校正傾向校正氯吡格雷替格瑞洛CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 The use of a PPI was independentl

34、y associated with a higher rate of cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome receiving clopidogrel. However, a similar association was observed between cardiovascular events and PPI use during ticagrelor treatment and with other non-PPI gastrointestinal treatment. Therefore, in the PLATO trial, the association b