仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(日本)

1、精品文檔藥食審發(fā)第 11240041124004 號(hào)文20062006 年 1111 月 2424 日尊敬的各省市縣醫(yī)藥衛(wèi)生主管部門領(lǐng)導(dǎo)厚生勞動(dòng)省醫(yī)藥品食品衛(wèi)生管理局管理科科長(zhǎng)簽發(fā)有關(guān)仿制藥生物等效性試驗(yàn)等指導(dǎo)原則的一系列制訂與修訂事宜在藥品申報(bào)時(shí)、對(duì)于所應(yīng)交付的仿制藥生物等效性試驗(yàn)資料要求，曾在1997年12月22日醫(yī)藥審發(fā)第487號(hào)文 仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”、2000年2月14日醫(yī)藥審發(fā) 第64號(hào)文含量規(guī)格不同的口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”、2000年2月14日醫(yī)藥審發(fā)第67號(hào)文口服固體制劑更改處方后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”、2001年5月31日醫(yī)藥審發(fā)第786號(hào)文仿制藥生

2、物等效性試驗(yàn)等一系列指導(dǎo)原則的修訂事宜(即增補(bǔ)版)”及2003年7月7日藥食審發(fā)第0707001號(hào)文局部皮膚用藥的仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原 則”等一系列文件中公布出來。此次對(duì)以上各指導(dǎo)原則再次進(jìn)行了修訂，詳見附件-1、2、3和4。其中所附事項(xiàng)，請(qǐng)各相關(guān)單位敬請(qǐng)留意并遵照?qǐng)?zhí)行。序1.此次變更的指導(dǎo)原則(1)仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(2)含量規(guī)格不同的口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(3)口服固體制劑更改處方后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(4)局部皮膚用藥的仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則2.以上各指導(dǎo)原則的執(zhí)行時(shí)間自2006年11月24日起執(zhí)行。但原指導(dǎo)原則仍可并行使用至2007年11月24日精品

3、文檔附件-1仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則第1章序言第2章專業(yè)用語第3章試驗(yàn)部分A口服普通制劑與腸溶制劑I.參比制劑與仿制制劑II.生物等效性試驗(yàn)1試驗(yàn)方法1）試驗(yàn)計(jì)劃2）試驗(yàn)例數(shù)3）受試者4）給藥條件a.給藥量b.給藥方法1單次給藥2多次給藥5）測(cè)定a.體液采集b.采集次數(shù)與時(shí)間c.檢測(cè)組分d分析方法6）停止給藥時(shí)間2評(píng)價(jià)方法1）等效性評(píng)價(jià)指標(biāo)2）生物學(xué)同等性判定范圍3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析4）同等性判定III.藥力學(xué)試驗(yàn)精品文檔IV.臨床試驗(yàn)V.溶出度試驗(yàn)1試驗(yàn)次數(shù)2試驗(yàn)時(shí)間3試驗(yàn)條件1） 酸性藥物制劑2） 中性或堿性藥物制劑、包衣制劑3） 難溶性藥物制劑4） 腸溶制劑4溶出曲線相似性判定VI.生物等

4、效性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)1試樣2.試驗(yàn)結(jié)果1）目的與宗旨2）溶出度試驗(yàn)結(jié)果3）生物等效性試驗(yàn)結(jié)果4）藥力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果5）臨床試驗(yàn)結(jié)果B.口服緩（控）釋制劑I.參比制劑與仿制制劑II.生物等效性試驗(yàn)1.試驗(yàn)方法2.評(píng)價(jià)方法1）生物等效性評(píng)價(jià)參數(shù)、生物等效性判定范圍以及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析2）等效性判定III.藥力學(xué)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)IV.溶出度試驗(yàn)1.試驗(yàn)次數(shù)2.試驗(yàn)時(shí)間3.試驗(yàn)條件精品文檔4.溶出曲線相似性及同等性的判定V.生物等效性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)C非口服制劑I.參比制劑與仿制制劑II.生物等效性試驗(yàn)III.藥力學(xué)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)IV.溶出度替代試驗(yàn)及物理化學(xué)常數(shù)測(cè)定V.生物學(xué)同等性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)D.可豁免生物

5、等效性試驗(yàn)的制劑附錄表簡(jiǎn)寫參數(shù)一覽表圖1生物等效性試驗(yàn)實(shí)施邏輯樹圖2溶出曲線相似性判定邏輯樹圖3口服緩（控）釋制劑溶出曲線同等性判定邏輯樹【說明】日文排版與我國(guó)不同、首行縮進(jìn)1個(gè)字體，故本譯文沿用了此格式精品文檔第 1 章序言本指導(dǎo)原則為仿制藥生物等效性試驗(yàn)（以下簡(jiǎn)稱“BE式驗(yàn)”實(shí)施辦法細(xì)則。BE試驗(yàn)的目的是證明仿制制劑具有與原研制劑相同的臨床治療效果， 其常常采用對(duì)兩制劑生物利用度 （以 下簡(jiǎn)稱“BA試驗(yàn)”的比較測(cè)定來實(shí)踐。如BA試驗(yàn)難以進(jìn)行，原則上可采用臨床試驗(yàn)、通 過比較臨床上的主要治療指標(biāo)來評(píng)價(jià)。另外，對(duì)于口服固體制劑，由于體外溶出度試驗(yàn)對(duì)于BE試驗(yàn)的成功在一定程度上具有極為重要的輔助

6、指示作用，故本原則中專門收載了溶出度 試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容。第 2 章專業(yè)用語本原則中所使用到的部分專業(yè)用語含義如下：生物利用度（BA）:未變化態(tài)的藥物或者藥物活性代謝產(chǎn)物進(jìn)入到體循環(huán)的速度與數(shù)量生物學(xué)同等性制劑：生物利用度相同的制劑。治療效果相同的制劑：顧名思義、不做翻譯。原研制劑：作為創(chuàng)新藥批準(zhǔn)的制劑或者準(zhǔn)備作為創(chuàng)新藥申請(qǐng)的制劑。仿制制劑：與原研制劑的主成分、含量和劑型均相同、且在用法用量上也一致的制劑。第 3 章試驗(yàn)部分A口服普通制劑與腸溶制劑I參比制劑【注解1】與試驗(yàn)制劑（即分別對(duì)應(yīng)于“原研制劑”與“仿制制劑”）原則上取原研制劑3批，在下列溶出介質(zhì) 或中、按照本文第3章，A. V.項(xiàng)下的溶出

7、度條件進(jìn)行試驗(yàn)（但僅做槳板法、50轉(zhuǎn)條件，測(cè)定6個(gè)單位的樣品即可），選取溶出曲線中 間那條的批號(hào)樣品作為參比制劑樣品（亦稱 標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品”【注解2】。1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或試驗(yàn)方法中已有溶出度檢驗(yàn)項(xiàng)目的，則選取該溶出介質(zhì)。2在第3章，A. V.項(xiàng)下的溶出度試驗(yàn)介質(zhì)中，只要有1個(gè)批號(hào)樣品平均溶出率達(dá)85%以上，則選取溶出速率最慢的溶出介質(zhì)；如對(duì)于任何1個(gè)批號(hào)樣品，在所有溶出介質(zhì)中平均溶出率均未達(dá)85%時(shí)，則選取溶出速率最快的那個(gè)介質(zhì)。對(duì)于采用上述溶出度試驗(yàn)未能很合適地遴選出標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品的情況，可根據(jù)該制劑特點(diǎn)， 適當(dāng)?shù)胤艑捜艹龆仍囼?yàn)參數(shù)或采用替代的物理化學(xué)試驗(yàn)，再根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果選取具有中間特性 的批號(hào)作為標(biāo)

8、準(zhǔn)批號(hào)。對(duì)于呈溶液狀態(tài)給藥的制劑，由于無需做溶出度試驗(yàn)，選取適當(dāng)?shù)呐肺臋n號(hào)作為標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)即可試驗(yàn)用仿制制劑樣品最好是在今后工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模條件下生產(chǎn)出來的。但由于通常較難以 實(shí)現(xiàn)，故采用不少于今后工業(yè)化最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10亦可。對(duì)于主成分呈溶液狀態(tài)給藥的制劑，生產(chǎn)規(guī)模完全可小于此規(guī)定。同時(shí)，用于生物等效性試驗(yàn)樣品的制劑工藝必須和今后工 業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的工藝相一致，這樣才能保證兩者具有相同的生物利用度。參比制劑與試驗(yàn)制劑的含量或效價(jià)應(yīng)盡可能采用百分含量來表達(dá)，且兩者的差異應(yīng)在5%以內(nèi)。II.生物等效性試驗(yàn)1試驗(yàn)方法（略）【注解3】1）試驗(yàn)計(jì)劃（略）2）受試者例數(shù)對(duì)于BE試驗(yàn)同等性的判定、需要一定

9、數(shù)量的試驗(yàn)例數(shù)。由于試驗(yàn)例數(shù)不足、導(dǎo)致同等 性無法判定的場(chǎng)合，可以遵循本試驗(yàn)原則進(jìn)行一次“追加試驗(yàn)（add-on subject study）”?！白芳釉囼?yàn)”的例數(shù)為本試驗(yàn)的一半（即10例）。本試驗(yàn)一般為20名受試者（10名一組）， 如進(jìn)行“追加試驗(yàn)”則可得到30名受試者試驗(yàn)數(shù)據(jù)。當(dāng)BE試驗(yàn)結(jié)論不依賴置信區(qū)間進(jìn)行判斷時(shí)，便可依據(jù)試驗(yàn)制劑與參比制劑生物利用度的差值以及體外溶出度比對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行BE試驗(yàn)的判定了原則上選取健康成年志愿者。當(dāng)該藥物的適應(yīng)人群為某一特定人群時(shí) （如某一年齡層或某一性別），在第3章，A. V.項(xiàng)下的溶出度比對(duì)試驗(yàn)中，兩制劑間的溶出行為只要有一個(gè)條件存在顯著性差別*a，就應(yīng)

10、選取該藥物的適應(yīng)人群作為BE試驗(yàn)的受試者【注解5】。當(dāng)該藥物的適應(yīng)癥針對(duì)廣泛人群時(shí)，如在第3章，A. V.項(xiàng)下的溶出度試驗(yàn)結(jié)果中、兩制劑間的溶出曲線在pH6.8溶出介質(zhì)條件下（對(duì)于堿性藥物、則是pH3.06.8）存在顯著性差別（又稱 特異性差別”）*b，即應(yīng)選取胃酸缺乏者作為BE試驗(yàn)的受試者。但對(duì) 于腸溶制劑，則無必要選取胃酸缺乏者作為BE試驗(yàn)的受試者。注a a 類顯著性差別的含義有以下兩種情況：第一種情況：對(duì)于速釋制劑、兩者（制劑）間有一者平均溶出率達(dá)8080 %的時(shí)間點(diǎn)、對(duì)于另一者平均溶出率尚未達(dá)到50%50%的情況。但當(dāng)兩制劑均存在有溶出滯后現(xiàn)象，其延遲時(shí)間3）受試者【注解4】精品文檔點(diǎn)

11、（即藥物溶出達(dá) 5%5%的時(shí)間點(diǎn)）的均值差在 1010 分鐘以內(nèi)、且兩者在延遲時(shí)間點(diǎn)之后的1515分鐘內(nèi)平均溶出率均能達(dá) 85%85%以上時(shí)，仍認(rèn)為兩者間的溶出特性沒有顯著性差別。精品文檔另外，當(dāng)一者的平均溶出率在1515 分鐘時(shí)已達(dá) 85%85%以上，而另一者的平均溶出率對(duì)于前者平均溶出率為 85%85%的時(shí)間點(diǎn)、尚在 60%60%以下時(shí)，則認(rèn)為有顯著性差異。第二種情況： 兩者的平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)均未達(dá)80%80%，且在結(jié)束時(shí)間點(diǎn)兩者的平均溶出率差在 6060 %以上的情況。但如兩者在規(guī)定時(shí)間內(nèi)均達(dá)不到20%20%時(shí)，由于無法進(jìn)行適宜的比較，即可看作兩者間無顯著性差別。b b 類顯著性差

12、別的含義：在 pH6.8pH6.8 溶出介質(zhì)條件下兩制劑間存在顯著性差別（對(duì)于堿性藥物則是 pH3.0pH3.06.86.8 ）、而在其他溶出介質(zhì)條件下均未有顯著性差別；此時(shí)又稱特異性差別”但當(dāng)其他溶出介質(zhì)條件下亦有顯著性差別、甚至差別更甚時(shí)，就不能稱之為特異性差別”了！對(duì)于藥效強(qiáng)烈和副作用明顯的藥物， 則應(yīng)盡可能地避免選用健康人群， 而選用該藥物適 應(yīng)癥人群作為BE試驗(yàn)的受試者。對(duì)于半衰期長(zhǎng)的藥物，由于其在體內(nèi)清除率會(huì)因受試者 的不同而差異較大，故應(yīng)選取清除率快的受試者進(jìn)行試驗(yàn)?！咀⒔?】試驗(yàn)前后和試驗(yàn)中，應(yīng)時(shí)刻注意受試者的健康狀態(tài)，并將每個(gè)人的觀察結(jié)果記錄在案。4）給藥條件（略）5）測(cè)定a

13、.體液采集：原則上采集血液，不過有時(shí)也會(huì)采集尿液。b.采集次數(shù)與時(shí)間：當(dāng)將血液作為體液采集對(duì)象時(shí)，對(duì)于Cmax、AUC等評(píng)價(jià)指標(biāo)，需要一定數(shù)量的采集數(shù)據(jù)：即將給藥前1個(gè)點(diǎn)、達(dá)峰時(shí)1個(gè)點(diǎn)、Cmax附近2個(gè)點(diǎn)，清除過 程中3個(gè)點(diǎn)，合并至少7個(gè)點(diǎn)的采集。血樣的采集、原則上當(dāng)AUCt達(dá)到AUC%的80% 以上時(shí)進(jìn)行（相當(dāng)于經(jīng)歷了tmax的3倍以上時(shí)間）。對(duì)于未變化物質(zhì)或者活性代謝產(chǎn)物 的半衰期非常長(zhǎng)的藥物，應(yīng)至少進(jìn)行72小時(shí)的血樣采集。當(dāng)將尿液作為體液采集對(duì)象時(shí)，遵循血樣采集原則。6）停止給藥時(shí)間（略）2評(píng)價(jià)方法（略）III藥力學(xué)試驗(yàn)本試驗(yàn)采用人體藥理學(xué)指標(biāo)來證明同等性。當(dāng)血液中和尿液中的主藥成分或者

14、活性代謝產(chǎn) 物難以定量測(cè)定時(shí)，以及BA的測(cè)定無法作為評(píng)價(jià)治療效果的指標(biāo)時(shí)，即可采用該試驗(yàn)來驗(yàn) 證。對(duì)于藥力學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)盡可能地采用具有時(shí)間推移性的藥理學(xué)參數(shù)指標(biāo)。對(duì)于制酸劑和助 消化酶劑，亦可采用適宜的體外評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)于本試驗(yàn)結(jié)果的同等性評(píng)價(jià)方法，考慮到各自藥品的特性分別予以了擬訂。精品文檔IV臨床試驗(yàn)本試驗(yàn)采用臨床療效的某些指標(biāo)來證明治療效果上的同等性。當(dāng)BE試驗(yàn)和藥力學(xué)試驗(yàn)實(shí)施均困難或?qū)τ趯?shí)際情況均不適應(yīng)時(shí)，即可采用臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。對(duì)于本試驗(yàn)結(jié)果的同等性評(píng)價(jià)方法，考慮到各自藥品的特性分別予以了擬訂。V溶出度試驗(yàn)本試驗(yàn)的分析測(cè)定方法均應(yīng)經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證。1樣品數(shù)量對(duì)于1個(gè)溶出度試驗(yàn)條件，各制劑

15、均應(yīng)采用至少12個(gè)單位樣品2試驗(yàn)時(shí)間pH1.2溶出介質(zhì)2小時(shí)；其他各pH值溶出介質(zhì)6小時(shí)。但當(dāng)參比制劑的平均溶出率達(dá)85%3試驗(yàn)條件 按照以下進(jìn)行:試驗(yàn)溫度：37 0.5 C溶出介質(zhì)的配制：PH1.2和6.8介質(zhì)參照日本藥典第15版附錄溶出度試驗(yàn)法”對(duì)于其他pH值介質(zhì)，可采用Mcllvaine緩沖液（用0.05mol/L磷酸氫二鈉溶液和0.025mol/L枸1）酸性藥物制劑轉(zhuǎn)速(rpm)溶出介質(zhì)pH值50a)6.87.5a) 水以上時(shí)，試驗(yàn)則可結(jié)束【注解7】。裝置：槳板法【注解8】溶出介質(zhì)體積：原則上900ml【注解9】。櫞酸溶液進(jìn)行勾對(duì)配制）。如在以上任何一個(gè)溶出介質(zhì)中，參

16、比制劑在 溶出率均達(dá)不到85%，而在其他pH值介質(zhì)中可達(dá)到，則可換用其他6小時(shí)內(nèi)的平均pH值介質(zhì)【注解10】。精品文檔100、 、介質(zhì)中的某一個(gè)a）【注角軍11】a a）選擇依據(jù)：參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率可達(dá)8585 %以上的介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率均達(dá)不到8585%時(shí)，則選取溶出速率最快的介質(zhì)。2）中性或堿性藥物、包衣制劑轉(zhuǎn)速仲m）溶出介質(zhì)pH值501.223.05.0a）36.84水100、介質(zhì)中的某一個(gè)a）a a）選擇依據(jù)：于參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率可達(dá)8585 %以上的溶出介質(zhì)中【注解12】選取溶出速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平

17、均溶出率均達(dá)不到8585 %時(shí)，則選取溶出速率最快的介質(zhì)。3）難溶性藥物制劑所謂難溶性藥物制劑，是指在每分鐘50轉(zhuǎn)、溶出介質(zhì)中不加表面活性劑的條件下，在上述1）和2）中所羅列的任何一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比制劑的平均溶出率在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)均達(dá) 不到85%的制劑。轉(zhuǎn)速(rpm)溶出介質(zhì)pH值表面活性劑501.2不添加4.0不添加6.8不添加水不添加1.2添加吐溫-80a）4.0添加吐溫-806.8添加吐溫-80100、中的某一個(gè)b）添加吐溫-80c）a a）吐溫-80-80 的濃度應(yīng)從 0.010.01 %、0.1%0.1%、0.5%0.5%和 1.0%1.0%（w/vw/v）依次遞增。增加時(shí)、只要在

18、、和任何一個(gè)介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)8585 %以上，則設(shè)定該介質(zhì)中的吐溫-80-80濃度作為溶出度試驗(yàn)用最低濃度。而如果遞增至最高濃度時(shí)，參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率均仍達(dá)不到 8585 %，則設(shè)定溶出速率最快介質(zhì)中的吐溫-80-80 濃度作為溶出度試驗(yàn)用濃度。b b）選取依據(jù)：在參比制劑于規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率可達(dá)8585%以上的溶出介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。如果參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率均未達(dá)8585 %時(shí)，則選取溶出速率最快的介質(zhì)。c c）同 5050 轉(zhuǎn)方法設(shè)定。4）腸溶制劑轉(zhuǎn)速(rpm)溶出介質(zhì)pH值501.26.06.8100對(duì)于難溶性藥物腸溶制劑

19、，需增加每分鐘5050 轉(zhuǎn)、在上述 和介質(zhì)中或每分鐘 100100 轉(zhuǎn)、在上述 精品文檔介質(zhì)中添加表面活性劑吐溫-80-80 的研究。其中，吐溫-80-80 濃度的設(shè)定依據(jù)參照上述3 3）項(xiàng)下進(jìn)行。【注解13】精品文檔4溶出曲線相似性的判定溶出曲線相似性的判定即是將試驗(yàn)制劑的平均溶出率與參比制劑的平均溶出率進(jìn)行比較研 究。 當(dāng)參比制劑的溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)采用延遲時(shí)間對(duì)溶出曲線予以校正（詳見附件2）下列的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，適用于延遲時(shí)間后的溶出曲線評(píng)價(jià)。 另，如采用f2因子進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí), 溶出曲線的取樣時(shí)間點(diǎn)詳見附件-1（2） o對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)，只要滿足于下列任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，都被認(rèn)為溶出曲線是相似

20、的。但至少在其中的一個(gè)溶出介質(zhì)中， 參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上。且當(dāng)參比制劑的溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)，試驗(yàn)制劑與參比制劑的平均延遲時(shí)間差應(yīng)在需注意的是：通過本試驗(yàn)證明溶出曲線相似并不意味著兩者就生物等效1參比制劑在15分鐘以內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上時(shí) 試驗(yàn)制劑在15分鐘以內(nèi)平均溶出率 也達(dá)85%以上；或是15分鐘時(shí)，仿制制劑與參比制劑（以下簡(jiǎn)稱“兩者”）平均溶出率 的差在5%范圍內(nèi)【注解15】。2參比制劑在1530分鐘平均溶出率達(dá)85%以上時(shí) 對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60%和85%兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在15%范圍內(nèi)；或f2因子大于42【注解16】3參比制劑在30分

21、鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá)85%時(shí) 但只要滿足以下任何一個(gè)條件，仍可判定 溶出曲線相似。a.參比制劑的平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)85%以上時(shí)， 對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別 為40%和85%兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在15%范圍內(nèi)；或f2因子大于42 ob.參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)85%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在12%范圍內(nèi)；或f2因子大于46oc.參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)不到50%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在 9%范圍內(nèi)；或f2

22、因子大于53 o【注解17】IV.生物等效性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)【注解14】o精品文檔1試樣1）試驗(yàn)制劑的商品名、批號(hào)以及該批號(hào)的生產(chǎn)規(guī)?！咀⒔?8】等；參比制劑的商品名及批號(hào)精品文檔3）主成分名稱4）含量規(guī)格。5）試驗(yàn)制劑與參比制劑的含量或效價(jià)。6）藥物的溶解度、即在各溶出介質(zhì)（包括水）中的溶解度7）對(duì)于難溶性藥物制劑，其原料藥的粒度分布或者比表面積的測(cè)定方法與測(cè)定結(jié)果8）具有多晶型的藥物、其晶型種類與各晶型的溶解性【注解22】。9）其他事項(xiàng)（如pKa值、物理化學(xué)常數(shù)、在各溶出介質(zhì)中的溶液穩(wěn)定性等信息）2.試驗(yàn)結(jié)果1）目的與宗旨2）溶出度試驗(yàn)結(jié)果a.試驗(yàn)參數(shù)一覽表：裝置、轉(zhuǎn)速、溶出介質(zhì)的種類與體

23、積。b.測(cè)定法：測(cè)定過程的詳細(xì)描述；分析方法的驗(yàn)證概述。c.溶出度比對(duì)試驗(yàn)驗(yàn)證概述。d.測(cè)定結(jié)果1選取參比制劑標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的試驗(yàn)結(jié)果表：各試驗(yàn)條件下每個(gè)制劑的溶出率、各批號(hào)溶出速率的均值與標(biāo)準(zhǔn)差。圖：各試驗(yàn)條件下各批號(hào)溶出曲線匯總圖。2溶出介質(zhì)篩選試驗(yàn)結(jié)果3參比制劑與試驗(yàn)制劑比較結(jié)果表：各試驗(yàn)條件下每個(gè)制劑的溶出率，試驗(yàn)制劑與參比制劑的均值和標(biāo)準(zhǔn)差。 圖：各試驗(yàn)條件下試驗(yàn)制劑與參比制劑溶出曲線匯總圖。3）生物等效性試驗(yàn)結(jié)果（略）4）藥力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果遵照生物等效性試驗(yàn)5）臨床試驗(yàn)遵照生物等效性試驗(yàn)【注解24】劑型種類【注解19】?！咀⒔?1】?！咀⒔?3】精品文檔B.口服緩（控）釋制劑I參比制劑與試驗(yàn)

24、制劑（即分別對(duì)應(yīng)于“原研制劑”與“仿制制劑” ）原則上取原研制劑3批，在下列溶出介質(zhì) 或中，按照本文第3章，B.IV.項(xiàng)下的溶出 度條件進(jìn)行試驗(yàn)（但僅做槳板法、50轉(zhuǎn)條件，測(cè)定6個(gè)單位的樣品即可），選取溶出曲線中 間那條的批號(hào)樣品作為參比制劑樣品（亦稱 標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品”）【注解2】。1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或試驗(yàn)方法中已擬訂溶出度檢驗(yàn)項(xiàng)目的，則選取該溶出介質(zhì)。2在第3章，B. IV項(xiàng)下的溶出度試驗(yàn)介質(zhì)中，只要有1個(gè)批號(hào)樣品平均溶出率達(dá)85% 以上，則選取溶出速率最慢的溶出介質(zhì)；如對(duì)于任何1個(gè)批號(hào)樣品，在所有溶出介質(zhì) 中平均溶出率均未達(dá)85%時(shí)，則選取溶出速率最快的那個(gè)介質(zhì)。對(duì)于采用上述溶出度試驗(yàn)未能很合適地遴

25、選出標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品的情況，可根據(jù)該制劑特點(diǎn)，適當(dāng)?shù)胤艑捜艹龆仍囼?yàn)參數(shù)或采用替代的物理化學(xué)試驗(yàn)，再根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果選取具有中間特性 的批號(hào)作為標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)。仿制制劑的試驗(yàn)樣品，應(yīng)在大小、形狀、密度、釋放機(jī)理等特性上與原研制劑沒有明顯區(qū) 別【注解25】。對(duì)于試驗(yàn)制劑生產(chǎn)規(guī)模、含量或效價(jià)的規(guī)定，則與“A.口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下相同。試驗(yàn)制劑的溶出行為必須與參比制劑一致。其一致性的判定遵循第3章，B. IV. 4.項(xiàng)下的規(guī)定。II.生物等效性試驗(yàn)（略）III藥力學(xué)試驗(yàn)與臨床試驗(yàn)當(dāng)BE試驗(yàn)實(shí)施困難的時(shí)候，可采用藥力學(xué)試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)來評(píng)價(jià)同等性。試驗(yàn)的進(jìn)行遵 循“A口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下。IV溶出度試驗(yàn)

26、1樣品數(shù)量對(duì)于1個(gè)溶出度條件，各制劑均應(yīng)至少采用12個(gè)單位樣品。2試驗(yàn)時(shí)間pH1.2溶出介質(zhì)2小時(shí)；其他各pH值介質(zhì)24小時(shí)。但是，參比制劑的平均溶出率達(dá) 到85%以上時(shí)，試驗(yàn)則可結(jié)束【注解7】。精品文檔3試驗(yàn)條件按照以下進(jìn)行。裝置：槳板法、轉(zhuǎn)籃法，甚至是崩解試驗(yàn)裝置均可，但要詳細(xì)說明選擇理由。 溶出介質(zhì)的體積、溫度以及配制法均同“A口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下裝置轉(zhuǎn)速(rpm)溶出介質(zhì)其他槳板法501.223.05.0a)36.87.5a)4水添加1.0%(w/v)吐溫-80100200轉(zhuǎn)籃法100200崩解試驗(yàn)30b)不加擋板30b)加擋板a a）選擇依據(jù)：于參比制劑在 2424 小時(shí)內(nèi)平

27、均溶出率可達(dá) 8585%以上的溶出介質(zhì)中【注解11,12】選取溶出 速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在 2424 小時(shí)內(nèi)平均溶出率均達(dá)不到 8585%時(shí)，則選取溶出速率最快的 介質(zhì)。b b） 指一分鐘上下往返次數(shù)。4溶出曲線相似性與同等性的判定對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)，只要滿足下列1）中任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定兩者的溶出曲線具有“相似性”；但至少在其中的一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80% 以上。對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)，只要滿足下列2）中的任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定兩者的溶出曲線 具有“同等性”。另，如采用f2因子進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，溶出曲線的取樣時(shí)間點(diǎn)詳見附件-1（2）。但需注意的是：通過本試驗(yàn)

28、證明溶出曲線“相似”或是“同等”，并不意味著兩者就生物等【注解14】效 。1）相似性a.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80%以上時(shí)，對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為30%、50%和80%三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在 5%范圍內(nèi)；或f2因子大于42。b.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)50%以上但未達(dá)到80%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在2%范圍內(nèi)；或是f2因子大于46。精品文檔c.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)不到50%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的

29、差均在均范圍內(nèi)；或是f2因子大于53。2）同等性a.參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80%以上時(shí)，對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為30%、50%和80%三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在10%范圍內(nèi)；或是f2因子大于50。b.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)50%以上但未達(dá)到80%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在8%范圍內(nèi)；或是f2因子大于55。c.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)不到50%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在6%范圍內(nèi)；或是f2因子大于61

30、o【注解26】V.生物等效性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)應(yīng)有仿制制劑的比重、大小、形狀和釋放機(jī)理與原研制劑均沒有顯著性差異的表述。其他 事項(xiàng)均同“A.口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下。C非口服制劑關(guān)于局部皮膚用藥制劑，參照2003年7月7日藥食審發(fā)第0707001號(hào)文局部皮膚用藥 的仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”文件。其他非口服制劑，參照以下執(zhí)行。I.參比制劑與仿制制劑取原研制劑3批，根據(jù)該劑型特點(diǎn)，采用某溶出度替代試驗(yàn)或通過物理化學(xué)常數(shù)的測(cè)定， 選取具有中間特性的批號(hào)作為標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)。仿制制劑的生產(chǎn)規(guī)模、主藥含量或效價(jià)，均遵循口服制劑標(biāo)準(zhǔn)。II.生物等效性試驗(yàn)遵循“A口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下規(guī)定。但對(duì)于生物

31、等效性的判定，就不能采用溶 出度試驗(yàn)或物理化學(xué)常數(shù)的測(cè)定來進(jìn)行推導(dǎo)與預(yù)評(píng)估了。精品文檔III藥力學(xué)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)遵照口服制劑進(jìn)行。對(duì)于藥力學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)盡可能地選用具有時(shí)間推移性的藥理學(xué)指標(biāo)。作 為局部（如皮膚等）用藥制劑，例如止血?jiǎng)?、殺菌劑消毒劑、?chuàng)傷治愈劑等，為驗(yàn)證其功 效，證明藥物通過皮膚角質(zhì)層（或真皮層）的評(píng)價(jià)是十分必要的；此時(shí)則可選用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物 試驗(yàn)來進(jìn)行。外用殺菌制劑，則可采用適當(dāng)?shù)捏w外試驗(yàn)來進(jìn)行。IV溶出度替代試驗(yàn)及物理化學(xué)常數(shù)測(cè)定針對(duì)參比制劑和仿制制劑的比較，可根據(jù)制劑特性，采用其他試驗(yàn)或物理化學(xué)試驗(yàn)來替代 溶出度試驗(yàn)。V.生物等效性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)遵循“A口服普通制劑與腸溶制劑”

32、項(xiàng)下規(guī)定。D.可豁免生物等效性試驗(yàn)的制劑臨床使用時(shí)，為水溶液的靜脈注射用制劑。精品文檔附件 1f2因子計(jì)算公式與溶出度試驗(yàn)取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇1001nZ (Ti - Ri)2L其中，Ti和Ri分別為各取樣時(shí)間點(diǎn)仿制制劑與參比制劑的平均溶出率, 的個(gè)數(shù)。溶出度試驗(yàn)取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇1參比制劑在1530分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)比較15、30和45分鐘三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。2參比制劑在30分鐘后、但在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)（緩控釋制劑80%以上）以參比制劑平均溶出率達(dá)85%（緩控釋制劑為80%） 的時(shí)間點(diǎn)為Ta,比較Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的兩者平均溶出率。3參比制劑在

33、規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)不到85%時(shí)（緩控釋制劑達(dá)不到80%）以參比制劑在規(guī)定結(jié)束時(shí)間點(diǎn)平均溶出率的85%的時(shí)間點(diǎn)作為Ta，比較Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四個(gè)時(shí)間點(diǎn)【注解曲。附件 2 當(dāng)溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)、應(yīng)采用延遲時(shí)間對(duì)溶出曲線予以校正后再行比 較【注解29】當(dāng)藥物溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)，通常將溶出率達(dá)標(biāo)示量的5%時(shí)所需的時(shí)間稱為“延遲時(shí)間”延遲時(shí)間可根據(jù)各自的溶出數(shù)據(jù)、采用內(nèi)差法求得。當(dāng)參比制劑的溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)分別對(duì)參比制劑與仿制制劑的每條溶出曲線，扣除延 遲時(shí)間后求得各自的平均溶出曲線，再進(jìn)行溶出曲線相似性的比較?！咀⒔?7】（1） f2因子計(jì)算公f?二50logn為取樣時(shí)間點(diǎn)精

34、品文檔圖 1 1 (c)(c)圖 1 生物等效性試驗(yàn)實(shí)施邏輯樹(a)口服固體普通制劑與腸溶制劑的生物等效性試驗(yàn)參比制劑仿制制劑3 3 批樣品溶出度測(cè)定今后工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)?；蚱?/101/10 生產(chǎn)規(guī)模1)2)3)4)堿性藥物時(shí)為pH3.06.8。腸溶制劑時(shí)、按“No”進(jìn)行。當(dāng)BE試驗(yàn)最好勿用健康人作為受試者時(shí)，請(qǐng)選 用該藥物的適應(yīng)癥人群作為受試者。對(duì)于半衰期長(zhǎng)的藥物，請(qǐng)選用清除率快的受試 者進(jìn)行試驗(yàn)。篩選出標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品仿制制劑試驗(yàn)樣品精品文檔圖 1 1 (c)(c)圖 1 生物等效性試驗(yàn)實(shí)施邏輯樹(b)緩控釋制劑生物等效性試驗(yàn)YesYes采用生物等效性試驗(yàn)以外的手段證明，如臨床試驗(yàn)3 3 批樣品

35、溶出度測(cè)定今后工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模或其1/101/10 生產(chǎn)規(guī)模仿制制劑試驗(yàn)樣品篩選出標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品NoNo精品文檔圖 1 生物等效性試驗(yàn)實(shí)施邏輯樹（C）生物等效性試驗(yàn)的判定（略）此處不作翻譯、請(qǐng)?jiān)斠姟弊⒔?”項(xiàng)下的參考文獻(xiàn)1中國(guó)藥典二部2005年版附錄XIX B藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 指導(dǎo)原則。精品文檔圖 2 溶出曲線相似性判定邏輯樹(a)口服固體制劑與腸溶制劑No參比制劑存在溶出滯后現(xiàn)象嗎?No溶出率在15分鐘以內(nèi)達(dá)85%以上參比制劑的平均YesNoNoYes參比制劑在1530分鐘內(nèi)平均溶 出率達(dá)85%以上YesNoNo不相似Yes不相似IYes相似0相似1)兩者平均溶出率的或f2

36、因子大于42仿制制劑在15分鐘以內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上、或15分鐘時(shí)兩者平均溶出率的差在15%以內(nèi)在參比制劑平均溶出率為60%和85%兩個(gè)時(shí)間點(diǎn),差均在15%以內(nèi);1 1 )對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)條件，滿足于任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)均可。但至少有一個(gè)溶出條件，參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá) 8585 %以上。間差在10分鐘以內(nèi)嗎?兩制劑間的平均滯后延遲時(shí)Yes溶岀曲線需要校正嗎?NoYes寸溶岀曲線進(jìn)行校正NoNo42YesNoNoYes不相似不相似Yes比制劑平均溶出率在50%85%間對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間溶出率為1/2時(shí)所者平均溶出率的差兩者平均溶出率的均溶出率的差均在12%在規(guī)定時(shí)間內(nèi)參 比制劑的平均

37、溶 出率達(dá)85%以上在規(guī)定時(shí)間內(nèi)參點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩均在土9%以內(nèi)；或YesYesf2因子大于53No在參比制劑平均溶出率為40%和85%兩個(gè)時(shí)間點(diǎn),差均在15%以內(nèi);或f2因子大于對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平以內(nèi)；或f2因子大于46相似1)相似1)不相似精品文檔精品文檔圖 3 口服緩控釋制劑溶出曲線同等性判定邏輯樹1 1） 對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)條件， 滿足任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)均可。 但至少有 一個(gè)條件，參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)8080 %以上。精品文檔【注解部分（筆者加入）】說明注解中的 4 4 號(hào)、1313

38、號(hào)和 1515 號(hào)不是故意缺少，是排版時(shí)不知為何丟失，還請(qǐng)讀者諒解！【注解1】參比制劑對(duì)于溶出度比對(duì)試驗(yàn)和BE試驗(yàn)的重要性不言而喻。日本參比制劑目錄收載于日本醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集 中（詳見注解23）?！咀⒔?】此處的中間那條”表述較為模糊。經(jīng)筆者查閱相關(guān)資料，可理解為：參比制劑的三批樣 品最終溶出率均可達(dá)90%以上，然后觀察在溶出率約70%處、取中間那條曲線的樣品批號(hào)作 為“標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)”?！咀⒔?】本原則中的BA試驗(yàn)實(shí)施細(xì)節(jié)和BE試驗(yàn)的判定標(biāo)準(zhǔn)、與我國(guó)已頒布的【參考文獻(xiàn)幾近一致。 筆者翻譯此原則的主要目的是想通過介紹日本如何重視體外溶出度試驗(yàn)和其對(duì)BE試驗(yàn)的揭示輔助作用來強(qiáng)調(diào)體外溶出度試驗(yàn)的重

39、要性。故有關(guān)BA/BE試驗(yàn)的內(nèi)容未作翻譯、還請(qǐng)讀者諒解！參考文獻(xiàn)1 1中國(guó)藥典二部 20052005 年版附錄 XIXXIX B B 藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則【注解4】在“受試者的選擇上”、日本并非均選取健康成年男性，而是根據(jù)溶出度比對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有 選擇性地遴選受試者（附圖1-生物等效性試驗(yàn)實(shí)施邏輯樹中亦有簡(jiǎn)略表述）。【注解5】例如：1mg規(guī)格的非那雄胺片由于主要是用于中老年男性脫發(fā)癥，故其適應(yīng)癥應(yīng)屬某一特定年齡層人群。此時(shí)，如果仿制制劑的溶出行為只要有一個(gè)條件與參比制劑存在顯著性差 異，按照規(guī)定就應(yīng)選取中老年男性作為BE試驗(yàn)的受試者。由于現(xiàn)實(shí)情況極難滿足這一要求， 故仿制

40、廠商還是盡量將體外溶出曲線做得與參比制劑一致，以可采用年輕健康男性作為BE試驗(yàn)的受試者。這樣，就大大突出了溶出度比對(duì)試驗(yàn)的重要性、強(qiáng)調(diào)了其對(duì)于制劑工藝深入 研發(fā)以及對(duì)于BE試驗(yàn)受試者選擇的指導(dǎo)用意。【注解6】半衰期長(zhǎng)的藥物”如地塞米松磷酸鈉、硫酸阿托品、鹽酸溴已環(huán)銨等，研究者在BE試驗(yàn)進(jìn)行前應(yīng)注意查詢?cè)撍幬锏奶匦?。精品文檔“體內(nèi)清除率”通常女性低于男性，且均隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。故作為“清除率快的 受試者”應(yīng)盡可能地選取年輕健康男性?！咀⒔?】這里，筆者需補(bǔ)充說明的是：連續(xù)兩點(diǎn)溶出率達(dá)85%以上、且彼此溶出量的差值在5%以內(nèi)，則可結(jié)束。至于取樣時(shí)間點(diǎn)，請(qǐng)?jiān)斠娮⒔?4項(xiàng)下?！咀⒔?】日本僅規(guī)定了

41、采用槳板法（轉(zhuǎn)速?gòu)?0轉(zhuǎn)起點(diǎn)）、而沒有轉(zhuǎn)籃法，原因?yàn)槟壳敖^大多數(shù)藥 物均是用于中老年患者；對(duì)于這些人群、槳板法/50轉(zhuǎn)的強(qiáng)度與這部分人群體內(nèi)消化器官的 蠕動(dòng)較為接近；且在此機(jī)械強(qiáng)度下，如果制劑的溶出特性較好，那在年輕人群體內(nèi)自然已是 勿庸置疑。同時(shí)，低轉(zhuǎn)速對(duì)于評(píng)價(jià)制劑工藝的優(yōu)劣，以及不同來源的同一制劑產(chǎn)品間質(zhì)量差 異的評(píng)價(jià)等諸多方面都有著十分良好的建設(shè)性意義！這也是目前國(guó)際上對(duì)于溶出度試驗(yàn)參數(shù)的擬訂，愈發(fā)傾向采用不大于50轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速，而寧愿添加表面活性劑并不斷增大其濃度 （一般不允許超過1%3%）的出發(fā)點(diǎn)相一致（進(jìn)一 步原因詳見疑難解答中的問題-52）。當(dāng)然，這對(duì)制劑工藝的開發(fā)與深入便提出了更高

42、的 挑戰(zhàn)、更嚴(yán)格的要求，也促進(jìn)了制劑工藝的不斷提升！另外，由于通常認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)的機(jī)械強(qiáng)度相當(dāng)于轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)，故對(duì)于某些膠囊制 劑，為克服其易于漂浮液面導(dǎo)致溶出測(cè)定數(shù)據(jù)難以把握的缺陷時(shí)，可采用將膠囊置于沉降籃 內(nèi)或采用轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)的作法。還有，由于溶出杯半球形底部中心存在攪拌“死區(qū)”，當(dāng)發(fā)現(xiàn)某些樣品在該區(qū)域內(nèi)、外、 邊緣處的溶出會(huì)有明顯差別時(shí)，也可采用將樣品裝入沉降籃內(nèi)、或是改為轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)、或采用錐形底溶出杯（即所謂的peak杯、見圖4）的作法。精品文檔還請(qǐng)進(jìn)一步參閱疑難解答問題-51【注解9】此處日本統(tǒng)一采用900ml的出發(fā)點(diǎn)為：900ml與體內(nèi)消化道的體液最為接近，故上至

43、1000ml、下至500ml的選擇有“節(jié)外生枝”之感，索性一并采用900ml。由此，筆者聯(lián)想到我國(guó)藥典溶出度測(cè)定第三法（以下簡(jiǎn)稱“小杯法”）：小杯法產(chǎn)生背景源于八十年代初、我國(guó)剛剛引進(jìn)溶出度試驗(yàn)時(shí)，由于HPLC儀尚未十分普及，對(duì)于一些規(guī)格較小的制劑，在采用大杯法900500ml溶出介質(zhì)時(shí)（不可能再少于500ml），溶出后溶液 濃度在測(cè)定紫外時(shí)由于吸收度值較低，即便是采用了5cm的長(zhǎng)吸收池（由于當(dāng)時(shí)許多儀器尚不具備更換測(cè)定池部件，故采用長(zhǎng)吸收池的應(yīng)用亦是極少；通常仍是采用1cm吸收池），仍無法滿足吸收度不應(yīng)小于0.2的最低要求。鑒于此原因，遂專門設(shè)計(jì)了小杯法，采用小體積 溶出介質(zhì)。其設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)

44、源于第二法，將第二法裝置按照一定比例縮小而成，故小杯法下 的轉(zhuǎn)速相當(dāng)槳板法下的該轉(zhuǎn)速。但小杯法對(duì)于某些溶解度小的藥物、存在無法滿足“溶出度試驗(yàn)漏槽條件”的要求，是 其“先天不足”所在；鑒于以上原因、小杯法至今未被其他各國(guó)藥典所收載，其裝置亦僅限 于我國(guó)廠商的自行生產(chǎn)。隨著HPLC儀在我國(guó)的不斷普及、采用大杯法9001000ml溶出介質(zhì)，即便是規(guī)格再 小的制劑，將進(jìn)樣量加大至100卩l(xiāng)后，峰面積響應(yīng)值便可完全滿足HPLC測(cè)定的各項(xiàng)方法 學(xué)認(rèn)證要求；筆者在工作中曾接觸到眾多這樣的品種。同時(shí)，此處筆者還想提及：一些較早時(shí)期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【參考文獻(xiàn)2,3】中還曾出現(xiàn)過，當(dāng)溶出液無法滿足紫外測(cè)定要求時(shí)、采用

45、熒光分光光度計(jì)測(cè)定。對(duì)于該作法、筆者也不甚提倡。因?yàn)?一者熒光儀目前普及的程度遠(yuǎn)不及HPLC儀；二者熒光測(cè)定的準(zhǔn)確性亦較難把我、其誤差也 遠(yuǎn)大于HPLC儀，故筆者建議如仿制此類產(chǎn)品時(shí)， 應(yīng)遵循國(guó)家新藥審評(píng)中心提出的“仿產(chǎn)品 不是仿標(biāo)準(zhǔn)”之宗旨、 改用“HPLC法、加大進(jìn)樣量”的方式對(duì)原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)予以科學(xué)、客觀 的修訂。參考文獻(xiàn)2 2地高辛片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)藥典 20052005 年版二部第 182182 頁參考文獻(xiàn)3 3甲磺酸雙氫麥角毒堿片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第五冊(cè)第 8686 頁Conventiarttil普通溶出杯Peak錐形底溶出杯精品文檔【注解10】（1）pH = 1.2溶液【參考文獻(xiàn)4】：

46、 取氯化鈉2.0g， 加水適量使溶解， 加鹽酸7ml， 再加水稀釋 至1000ml，即得。（2）pH = 6.8磷酸鹽緩沖液【參考文獻(xiàn)4,：取磷酸二氫鉀1.7g和無水磷酸氫二鈉1.775g，加 水適量使溶解后，定容至1000ml，即得。其中的離子濃度（亦稱“離子強(qiáng)度”）較我國(guó)藥典 附錄中記載的約低一倍。參考文獻(xiàn)4 4日本藥典第 1515 改正【注解11】對(duì)于pH值5.56.5，可分別進(jìn)行5.5、6.0和6.5三個(gè)介質(zhì)的研究；對(duì)于6.87.5，實(shí)際 情況可將7.5放寬至7.8，做6.8、7.3和7.8三個(gè)介質(zhì)研究；同時(shí)，還要根據(jù)該藥物的pKa值來設(shè)定溶出介質(zhì)的pH值。通常研究的溶出介質(zhì)pH值應(yīng)至

47、少有一點(diǎn)包含于pKa1.0的范 圍內(nèi)、當(dāng)然越多越好！【注解12】對(duì)于pH值3.05.0，可分別進(jìn)行3.0、4.0和5.0三個(gè)介質(zhì)研究。如三者的溶出行為差 異甚是顯著、即pH值-溶解度曲線在此范圍較為陡峭時(shí)，可再進(jìn)一步細(xì)化至3.5和4.5，隨后再在5個(gè)介質(zhì)中進(jìn)行選擇。并請(qǐng)進(jìn)一步參閱疑難解答問題-45?！咀⒔?3】以上溶出度試驗(yàn)研究的具體實(shí)施步驟，實(shí)際上為我們?nèi)绾纹饰鰠⒈戎苿?、如何利用溶?度試驗(yàn)一一這一固體制劑外在表觀核心評(píng)價(jià)方法來抽絲剝繭地體現(xiàn)出參比制劑內(nèi)在品質(zhì)、 并做到事半功倍的工作效率，提供了很好的研究思路與值得借鑒的參考！【注解14】原則中此處特地強(qiáng)調(diào)“溶出曲線的相似并不意味著生物等效”

48、，其宗旨為：BE試驗(yàn)前進(jìn)行溶出度比對(duì)試驗(yàn)，可極大地促進(jìn)BE試驗(yàn)的成功率、并在一定程度上揭示BE試驗(yàn)的結(jié)果，且對(duì)于BE試驗(yàn)受試者的選用具有指導(dǎo)意義，這正是日本在此指導(dǎo)原則中引入溶出度 試驗(yàn)、并予以詳盡規(guī)定，極為重視體外溶出度試驗(yàn)的目的與宗旨所在！但這并不能說明體外 溶出度試驗(yàn)可以取代BE試驗(yàn)，還是需進(jìn)行BE試驗(yàn)的。至于通過體外溶出度試驗(yàn)驗(yàn)證可豁免BE試驗(yàn)的口服固體制劑品種，貝U另當(dāng)別論！精品文檔【注解15】對(duì)于如此之快速的溶出，則沒有必要進(jìn)行溶出曲線的比較，直接采用單點(diǎn)溶出量比較即 可?！咀⒔?6】原則中擬定了兩個(gè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 直接比較法（方法1）和f2因子法（方法2）；且 只要滿足于其中任何一個(gè)條

49、件、即可！其出發(fā)點(diǎn)為：方法1的優(yōu)點(diǎn)是取曲線上一些重要、 關(guān)鍵的溶出量點(diǎn)位 （如普通制劑溶出量為40%、60%和85%;緩控釋制劑溶 出量為30%、50%和80%）來進(jìn)行判斷；但卻會(huì)由于制劑溶出速度的特性，導(dǎo)致其 中某一個(gè)點(diǎn)位的數(shù)據(jù)略微超出規(guī)定范圍就會(huì)得到“非同等性”的錯(cuò)誤判斷?；谠?考慮，才推出了f2因子的彌補(bǔ)方法。方法2的優(yōu)點(diǎn)是綜合全面地考慮了溶出行為間的差異，但其結(jié)果存在有依賴比 較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的缺陷。例如，明明溶出曲線的差異已較大，卻會(huì)由于增加比較時(shí)間 點(diǎn)數(shù)，導(dǎo)致f2因子變大、從而做出“溶出曲線同等”的錯(cuò)誤判定。故本原則中為避 免此類情況的發(fā)生，特別明確了方法2的比較時(shí)間點(diǎn)。但即便如此，

50、僅采用方法2進(jìn)行判定亦是有局限性的，因?yàn)楦鶕?jù)溶出曲線的不同情形，采用重要、關(guān)鍵的溶出 點(diǎn)位直接進(jìn)行判定亦是必不可少的。所以就擬定了兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。注：此說明摘自另兩指導(dǎo)原則 “含量規(guī)格不同的口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”和“固體制劑處方變更后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”疑難解答中的問題-45-45。該兩原則將在此原則之后推出?！咀⒔?7】此指導(dǎo)原則中缺少了對(duì)個(gè)體數(shù)據(jù)離散度的規(guī)定。筆者建議采用我國(guó)頒布的已上市化學(xué) 藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則中的規(guī)定：第1個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)應(yīng)不得過20%，從 第2個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)至最后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)應(yīng)不得過10%?！咀⒔?8】眾所周知： 固體制劑的工藝放大、

51、 即生產(chǎn)規(guī)模對(duì)于藥品的內(nèi)在品質(zhì)和生物利用度有著顯 著性影響 （ 疑難解答中的問題-5亦有涉及。）。筆者這里想強(qiáng)調(diào)的是一一為充分貫徹這一 核心理念、日本規(guī)定：上市后的產(chǎn)品在進(jìn)行市場(chǎng)抽查檢驗(yàn)時(shí)，即作為國(guó)家技術(shù)支撐部門的藥 檢所予以檢測(cè)時(shí)，需測(cè)定溶出曲線是否與公布的一致。對(duì)于申報(bào)、貝詠用抽查的方式予以核 對(duì)。因?yàn)樯陥?bào)、BE試驗(yàn)等均是前期行為，患者真正使用到的都是上市后的產(chǎn)品。所以，這一規(guī)定猶如“緊箍咒”一般、對(duì)制劑廠家嚴(yán)格控制產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)出均一恒定 的產(chǎn)品，以精品文檔及有關(guān)藥品質(zhì)量的一系列環(huán)節(jié)均可達(dá)到“一針見血”般的監(jiān)督功效；成為真正抓 住藥品質(zhì)量核心所在用于國(guó)家技術(shù)監(jiān)督和審評(píng)等諸多方面的體現(xiàn)，

52、并從根本上予以了技術(shù)層 面的解決； 同時(shí)、 也極大地避免了BE試驗(yàn)結(jié)果的“主觀性”！因此，筆者認(rèn)為：在嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件下、在多pH值溶出介質(zhì)中，仿制制劑產(chǎn)品的溶出曲線應(yīng)與原研制劑盡可能地一致用于溶出度比對(duì)試驗(yàn)研究和BE試驗(yàn)的仿制制劑產(chǎn)品，其生產(chǎn)規(guī)模均應(yīng)在一定數(shù)量以上。 將對(duì)溶出曲線的評(píng)價(jià)貫穿于藥品的所有環(huán)節(jié)：各種情形下的變更驗(yàn)證、生產(chǎn)規(guī)模的放大 驗(yàn)證、市場(chǎng)質(zhì)量監(jiān)督等所有與質(zhì)量相關(guān)的方面。把握住以上三點(diǎn)要求，作為國(guó)家層面、便可“四兩撥千金”、“牽一發(fā)而動(dòng)全身”般地通過抓住這一固體制劑核心評(píng)價(jià)指標(biāo)來撬動(dòng)制藥企業(yè)對(duì)制劑工藝的深入研發(fā)、并可極大地促進(jìn)整 體行業(yè)發(fā)展的良性循環(huán)?？陀^地講：日本這一作法

53、雖說不上“盡善盡美、完美無缺”，但可很大程度上解決固體制劑 的核心技術(shù)問題，還是值得我國(guó)斟酌、借鑒與效仿的！【注解19】關(guān)于劑型、筆者想指出：對(duì)于難溶性藥物的顆粒劑與口服混懸劑等，亦應(yīng)對(duì)溶出度進(jìn)行 研究、并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以擬定，詳見 參考文獻(xiàn)。參考文獻(xiàn)5 5關(guān)于建立水難溶性藥物顆粒劑（口服混懸劑）溶出度檢查的建議謝沐風(fēng)中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)雜志 2006.62006.6（7 7）.1315.1315【注解20】日本藥品審評(píng)部門將每一藥物的溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯編制成日本醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集（即日本參比制劑目錄、橙皮書、Orange book;以下簡(jiǎn)稱橙皮書）【參考文獻(xiàn)6】，且該書的出版發(fā)行與日本自1998年

54、開展的“薬品品質(zhì)再評(píng)価”工程相結(jié)合 （“薬品品質(zhì)再評(píng)価”工 程即是采用溶出曲線對(duì)已上市的固體制劑重新予以評(píng)估）。關(guān)于該書收載的內(nèi)容和“薬品品質(zhì) 再評(píng)価”工程的詳細(xì)介紹請(qǐng)見 【參考文獻(xiàn)7】。此處列舉一典型實(shí)例：諾氟沙星在pH1.2、pH4.0、pH6.8和水中的溶解度依次為：32.0、13.3、0.6和0.3mg/ml。 由此可見，主藥在各溶出介質(zhì)中的溶解度對(duì)于溶出度的影響。本制劑如選用pH1.2介質(zhì)，溶出度試驗(yàn)自然極易合格，但如選用pH6.8或水為介質(zhì)，要滿足溶出度試驗(yàn)符合規(guī)定，就對(duì)制 劑工藝提出了更高的要求。精品文檔本產(chǎn)品日本橙皮書中收載的四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線圖如下（四條曲線由上至下依次為pH1

55、.2、pH4.0、pH6.8和水），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最終擬定為：槳板法、以pH6.8磷酸鹽緩沖液900ml為溶出介質(zhì)，50轉(zhuǎn)、60分鐘、限度80%。常山曲練測(cè)定儕口電甘*Aigll 0 Omg屯.啊4MT廿霑；/母7口齡甘2.弼兇：垃科 *IMme崟4 .：口Hl,髭 剛乩JH6 s*5-: SflTpm6 菲向淸徙JN : ttfflUiT這里，需要解釋說明的是：溶出度研究時(shí)、需進(jìn)行在多pH值介質(zhì)中的試驗(yàn)；但擬定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，還是選用其中的一個(gè)介質(zhì)；選取的原則可為：體內(nèi)吸收的主要消化道部位的pH值。最能反映工藝變化、微小變動(dòng)的介質(zhì)。最難溶的、即四條曲線中最低的那個(gè)介質(zhì)。對(duì)于來源不同的同一制劑、最有區(qū)

56、分力的那個(gè)介質(zhì)。能夠建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個(gè)介質(zhì)。關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)和限度的擬定，則可從：第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)(為方便起見、取樣時(shí)間點(diǎn)一般均確定為“刻鐘”的整數(shù)倍，如15、30、45、60、90分鐘等)的溶出量差值在5%以內(nèi)時(shí)，取前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減去15%作為溶出限度來考慮。近幾年、美國(guó)FDA受理的仿制藥數(shù)量亦呈迅猛增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。其藥品審評(píng)中心的仿制藥辦 公室屬下的生物等效部也于2004年1月起推出了“固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫”，登載在該部 門的官方網(wǎng)站上，其網(wǎng)址為/scrip

57、ts/cder/dissolutio n/。有關(guān)詳述請(qǐng)見參考文獻(xiàn)8參考文獻(xiàn)6 6醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集(orangeorange bookbook )日本薬局方外醫(yī)薬品規(guī)格第三部 財(cái)団法人日本公定書協(xié)會(huì)編參考文獻(xiàn)7 7改善溶出度評(píng)價(jià)方法，提高固體藥物制劑水平 一一評(píng)日本“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)”工程有感 謝 沐風(fēng) 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 2005,362005,36，447447451451參考文獻(xiàn)8 8國(guó)外藥政部門采用溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的情況簡(jiǎn)介謝沐風(fēng) 中國(guó)藥事20082008 年第 2222 卷第 3 3 期精品文檔【注解21】對(duì)于難溶性藥物、粒度研究是制劑研發(fā)時(shí)必做的工作，故日本規(guī)定：新

58、藥申報(bào)資料中必精品文檔須有“在不同粒度與比表面積下所對(duì)應(yīng)的溶出曲線、以及最終粒度分布范圍的確定過程和今 后生產(chǎn)時(shí)粒度分布應(yīng)如何控制”等內(nèi)容。且對(duì)于難溶性藥物的半固體和液體制劑的質(zhì)量研究 還應(yīng)提供包括顆粒粒徑分布及顯微成像圖片與型態(tài)等相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)的研究結(jié)果與制御指標(biāo)。這里筆者想指出的是【參考文獻(xiàn)9】：粒徑并非越小越好。因?yàn)槿艹鎏匦噪m然與顆粒比表面積的大小相關(guān)，但比表面積中真正發(fā)揮重要作用的是“有效比表面積”。如果藥物為疏水性、對(duì)于溶出介質(zhì)的潤(rùn)濕性差，就會(huì)導(dǎo)致“有效比表面積”減少，此時(shí)就會(huì)減緩溶出速率、導(dǎo)致溶出 度降低。因此粒度分布范圍的規(guī)定才是最終質(zhì)量控制的指標(biāo)?！緟⒖嘉墨I(xiàn) 9 9藥物生物利用度

59、 美H H vanvan dede 沃特貝恩德 和瑞士 H.H.倫納耐 著 鐘大放、何仲 貴等編譯化學(xué)工業(yè)出版社20072007 年 1 1 月第一次印刷【注解22關(guān)于晶型，我國(guó)新藥審評(píng)中心頒布的化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原 則中也著重強(qiáng)調(diào)：已有文獻(xiàn)報(bào)道存在多晶型的藥物，應(yīng)明確藥物晶型的種類與純度；并確 證仿制品的晶型與已上市的原研藥（或原研制劑）一致。較為典型的、如那格列奈質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：本品的X-射線粉末衍射圖譜應(yīng)與對(duì)照品圖譜（對(duì)照 品為目標(biāo)晶型）一致，且在（2 9 ）4.824.90。處不得出現(xiàn)B-型的衍射峰，同時(shí)在（2 9 ）19.6 與19.9。處有兩個(gè)能夠識(shí)別的強(qiáng)衍射峰。又

60、如阿德福韋酯質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 本品的X-射線粉末衍射 圖譜應(yīng)與對(duì)照品圖譜 （對(duì)照品為目標(biāo)晶型）一致。以上兩質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中皆是擬定了最能體現(xiàn)晶 型的定性手段一一X-射線粉末衍射法。【注解23pKa值對(duì)于溶出介質(zhì)pH值確定的指導(dǎo)意義詳見注解12。此處列舉日本橙皮書中一 實(shí)例：法莫替丁的pKa值為7.06;其溶出液的穩(wěn)定性在水和光照條件下穩(wěn)定，但在pH1.2溶出介質(zhì)中，24小時(shí)降解86.5%?！咀⒔?4此處為便于讀者理解，筆者詳細(xì)列舉某一日本制藥企業(yè)在研制一仿制藥時(shí)、體外溶出度 研究實(shí)例：仿制楊森強(qiáng)生公司的原研產(chǎn)品- 伊曲康唑膠囊（規(guī)格50mg、目前在我國(guó)銷售的商品名為“斯皮仁諾”）。經(jīng)查，伊曲康唑pKa值為3.70【參考文