骨代謝標志物臨床檢測及應用

1、骨代謝標志物的臨床檢測及應用主要內容01 證據質量分級與推薦等級02 骨代謝生化標志物03 骨代謝生化標志物分類04 骨轉換標志物的應用骨代謝標志物檢測及應用證據質量分級證據質量等級分級依據I級證據至少一個設計良好的隨機對照臨床試驗中獲得的證據II-1級證據設計良好的非隨機對照試驗中獲得的證據II-2級證據設計良好的隊列研究或病例對照研究（主要是多中心研究）的證據II-3級證據多個帶有或不帶有干預時間序列研究獲得的證據；非對照試驗得出差異極為明顯的結果有時也作為這一等級的證據III級證據臨床經驗、描述性研究或專家委員會報告的權威意見中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指

2、南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨代謝標志物檢測及應用推薦等級推薦等級分級依據A級推薦良好的科學證據提示該醫(yī)療行為帶來的獲益實質性地壓倒其潛在風險；臨床醫(yī)師應與適用的患者討論該醫(yī)療行為B級推薦證據提示該醫(yī)療行為帶來的獲益超過其潛在風險；臨床醫(yī)師應與適用的患者討論該醫(yī)療行為C級推薦科學證據提示該醫(yī)療行為能提供益處，但獲益與風險十分接近，無法進行一般性推薦；臨床醫(yī)師不需要提供此醫(yī)療行為，除非存在某些個體化特別考慮D級推薦科學證據提示該醫(yī)療行為的潛在風險超過潛在獲益；臨床醫(yī)師不應該向無癥狀的患者常規(guī)實施該醫(yī)療行為I級推薦該醫(yī)療行為缺少科學依據，或證據質量低下，或

3、相互沖突，或風險與獲益無法衡量和評估；臨床醫(yī)師應當幫助患者理解該醫(yī)療行為存在的不確定性中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.主要內容01 證據質量分級與推薦等級02 骨代謝生化標志物03 骨代謝生化標志物分類04 骨轉換標志物的應用骨代謝生化標志物 定義：骨代謝生化標志物是從血液、尿液中可檢測出的骨代謝生化產物或相關激素。 意義：骨代謝生化標志物可反映骨代謝狀態(tài)，是協助代謝性骨病的診斷、鑒別診斷、治療以及療效評價的重要指標。代謝性骨病的鑒別診斷代謝性骨病的治療代謝性骨病治療的療效評價代謝性骨病的診斷骨

4、代謝生化標志物中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.主要內容01 證據質量分級與推薦等級02 骨代謝生化標志物03 骨代謝生化標志物分類04 骨轉換標志物的應用骨代謝生化標志物分類一般生化標志物 血鈣 血磷 尿鈣 尿磷骨代謝調控激素 維生素D及其代謝產物 甲狀旁腺素 成纖維生長因子23骨轉換標志物 骨形成標志物 骨吸收標志物中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.主要內容01 證據質量分級與推薦等級02 骨代謝

5、生化標志物03 骨代謝生化標志物分類04 骨轉換標志物的應用骨轉換標志物的應用骨形成標志物骨吸收標志物骨轉換標志物的檢測骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對骨形成標志物的影響骨形成標志物反映成骨細胞功能狀態(tài) 骨形成時，成骨細胞中含有的型前膠原被分泌到細胞外，裂解為型前膠原N端前肽(P1NP)、型前膠原C端前肽(P1CP)和型膠原3個片段。 型膠原被組裝在類骨質中，無機礦物質（鈣和磷）沉積于其中，形成羥基磷灰石（類骨質礦化）；而P1NP和P1CP則作為代謝產物進入血液和尿液中。 檢測P1NP和P1CP可以反映骨形成水平。P1NP和P1CP 骨礦化過程中，成骨細胞分泌骨特異性堿性磷酸酶。 肝功能

6、正常時，肝臟和骨骼來源的堿性磷酸酶各占血液總堿性磷酸酶的一半。 總堿性磷酸酶可部分反映骨形成狀態(tài)。堿性磷酸酶 骨鈣素（OC）是骨基質中含量最豐富和骨形成過程產生較晚的標志物，由成骨細胞合成類骨質時釋放到細胞外基質，其作用尚不清楚，破骨細胞骨吸收時OC也會增高。 骨鈣素的大N端片段（N-Mid OC）比OC全段更穩(wěn)定，檢測敏感性和重復性更佳。 骨鈣素除了反映骨形成狀態(tài)外，更代表骨轉化水平的綜合狀態(tài)。骨鈣素中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨轉換標志物的應用骨形成標志物骨吸收標志物骨轉換標志物的檢測骨

7、鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對骨形成標志物的影響骨吸收標志物反映全身骨骼代謝狀態(tài)和動態(tài)變化 骨吸收標志物是在骨吸收過程中由破骨細胞分泌的或被代謝的骨組織產物。 羥脯氨酸（HOP）、吡啶啉（Pry）、脫氧吡啶啉（D-Pry）、型膠原交聯氨基端肽區(qū)（NTX）和型膠原交聯羧基端肽區(qū)（CTX）反映骨吸收過程中膠原降解水平的5個標志物 由破骨細胞產生的非膠原蛋白，與骨吸收水平呈正相關抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRAP-5b）中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨轉換標志物的應用骨形成標志物骨吸收標志物骨

8、轉換標志物的檢測骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對骨形成標志物的影響骨轉換標志物（BTMs）的檢測影響因素參考范圍結果解讀推薦指標中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.影響因素升高BTMs的因素 絕經 骨折 制動 妊娠與哺乳 藥物（芳香化酶抑制劑、抗驚厥藥物、促骨形成藥物等）降低BTMs的因素 高齡 藥物（糖皮質激素、噻嗪類利尿劑、肝素、抗骨吸收藥物等）其他值得關注的因素 分泌的生理節(jié)律（骨吸收標志物，如骨鈣素峰值出現在后半夜，谷值出現在下午或傍晚） 是否空腹狀態(tài)（進食會降低某些BTMs，特別是骨

9、吸收標志物所受影響最大）最重要的影響因素：生理節(jié)律、年齡、性別和絕經狀態(tài)中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.影響因素 指南建議： 收集過夜空腹狀態(tài)下的血液和尿液標本（II-3A級）。 盡量選擇血液作為檢測標本（II-3A級）。 通常血液標本用于檢測OC、bALP、TRAP-5b、P1NP、P1CP等，尿液標本用于檢測PYD、DPD，血清和尿液標本均可用于測定NTX和CTX。用尿液標本檢測BTMs通常需要用肌酐（Cr）校正，以BTMs/Cr表示。中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床

10、應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.參考范圍 建議各實驗室參照35-45歲絕經前健康女性的BTMs建立本地的成人參考范圍（IIIA級）。 建立參考范圍時，需注意受試者的維生素D狀態(tài)正常，且避免疾病和藥物的影響。 不同實驗室的結果比較需謹慎。 我國研究者得出基于35-45歲女性的BTMs參考范圍為（采用羅氏點化學發(fā)光系統檢測）：N-MID 4.91-22.31g/L，P1NP 13.72-58.67g/L，-CTX 0.112-0.497g/L。 另一個國內研究選擇的是30歲至絕經前女性，采用同樣的實驗室檢測方法得出的參考范圍如下：P1NP 17.10-1

11、02.15 g/L， -CTX 0.08-0.72g/L 。中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.結果解讀 在診斷疾病時，如BTMs超過參考范圍上限的1.5倍(IIIC級)，可認為骨轉換率明顯升高。 常見于新發(fā)骨折、甲狀旁腺功能亢進癥、多發(fā)性骨髓瘤或骨質軟化癥等疾病。中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.推薦指標 在疾病診斷和治療過程中，至少選擇一個骨形成標志物和一個骨吸收標志物；疾病隨訪、療效監(jiān)測時應檢測同

12、樣的BTMs。 目前國際上多推薦P1NP為首選骨形成標志物，-CTX為首選骨吸收標志物(I A級)。P1NP 特異性好，受生理節(jié)律的影響小，室溫下穩(wěn)定，且其循環(huán)濃度不受飲食和腎功能的影響。CTX 特異性較好，但受腎臟功能、肝臟功能、進食和生理節(jié)律的影響較大。中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨轉換標志物的應用骨形成標志物骨吸收標志物骨轉換標志物的檢測骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對骨形成標志物的影響骨鈣素（OC）-骨骼中含量最高的非膠原蛋白 骨鈣素屬于-羧谷氨酸包含蛋白類，為維生素K依賴性蛋

13、白 是骨骼中含量最高的非膠原蛋白：由成骨細胞分泌，受1,25(OH)2D3調節(jié)； 骨鈣蛋白能特異地結合鈣和羥磷灰石，使骨鹽沉積形成羥磷灰石結晶，調整骨礦化沉積速率，調節(jié)骨的生長，骨鈣蛋白促進非結晶的鈣磷鹽向羥磷灰石轉變，調整結晶在膠原上的分布、走向，進而增加骨鹽含量提高骨的強度； 血清骨鈣蛋白是反映成骨細胞功能活性的分子標志物；羧化不全骨鈣素-ucOC 羧化不全骨鈣素與鈣離子的親和力下降，不具有生物活性 維生素K缺乏可影響骨鈣素的羧化，羧化不全骨鈣素升高，可加速骨量丟失，易致骨折絕經后婦女羧化不全骨鈣素的水平增加 -Knapen MHJ. et al, 1989 and Knapen MHJ.

14、 et al, 1993羧化不全骨鈣素和骨量呈負相關性 -Szulc P. et al, 1994羧化不全骨鈣素是髖骨骨折的一個獨立預測因子 -Szulc P. et al, 1993 and Szulc P. et al, 1996維生素K2缺乏和骨折風險ucOC的分界值Shiraki M. Igaku to Yakugaku 2007; 57: 537-546 ucOC 4.5 ng/mL： 維生素K缺乏 ucOC 5.5 ng/mL： 骨折風險增加 - 高血清 ucOC水平是獨立于骨密度的骨折風險因子 - 高血清 ucOC跟骨質量的下降相關VK2（固力康）有效降低羧化不全骨鈣素水平，降低

15、骨折風險 Clinical Interventions in Aging 2014:9 17高ucOC水平是獨立于BMD的髖部骨折風險因素EPIDOS研究：7598名健康受試者（75歲或以上）在隨訪的22個月期間有104例患者發(fā)生骨折，從未發(fā)生骨折人群中選擇255例年齡相匹配的受試者作為對照組，評估ucOC與老年女性的髖部骨折的關系：0123456低股骨頸BMD高ucOC低股骨頸BMD+高ucOC髖部骨折風險比值比 2.41.95.5高ucOC水平是獨立于BMD的髖部骨折風險因素（OR=1.9，95%CI：1.23.0 ）Vergnaud P. J Clin Endocrinol Metab

16、1997; 82: 719-724固力康應用2周即顯著降低ucOC水平20名老年（71-81歲）骨松性骨折女性患者隨機分為治療組或對照組，治療組每天服用VK245mg+鈣600mg，對照組每天服用鈣600mg，為期2周。測量基線、7天及14天的血清ucOC水平 治療組第7天及14天的ucOC水平較基線值分別降低36.6%和33.5%，差異具顯著性，而對照組的ucOC水平變化在12%以下，差異無顯著性 基線 7天 14天對照組治療組Miki T, et al. J Bone Miner Metab. 2003;21(3):161-5.骨轉換標志物的應用骨形成標志物骨吸收標志物骨轉換標志物的檢測骨

17、鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對骨形成標志物的影響固力康 通過SXR途徑增加骨標志物的水平維生素K2在成骨細胞系通過類固醇異生物受體（SXR）途徑誘導靶基因的表達，增加成骨細胞的膠原聚集，提高堿性磷酸酶（ALP）、基質羧基谷氨酸蛋白（MGP）和骨保護素（OPG）等標志物的表達水平，參與骨動態(tài)平衡的調節(jié)。Tabb MM, et al. J Biol Chem. 2003;278(45):43919-27.固力康 顯著增加骨鈣素表達水平48.4%56.0%42.0%47.0%骨鈣素增加百分比（%）P0.05P0.01研究納入34例48-82歲絕經后婦女，給予維生素K2 45mg/天口服持續(xù)48

18、周，觀察骨代謝標志物表達水平的變化。研究結果顯示，口服維生素K2 4周骨鈣素表達水平明顯增加。應用維生素K2 4周即明顯增加骨鈣素水平Ozuru R, et al. Endocr J. 2002;49(3):363-70.固力康 顯著增加堿性磷酸酶表達水平2.1%3.1%4.6%7.4%ALP增加百分比（%）P0.05應用維生素K2 48周后堿性磷酸酶的水平明顯增加研究納入34例48-82歲絕經后婦女，給予維生素K2 45mg/天口服持續(xù)48周，觀察骨代謝標志物表達水平的變化。研究結果顯示，口服維生素K2 48周堿性磷酸酶表達水平明顯增加。Ozuru R, et al. Endocr J. 2

19、002;49(3):363-70.謝 謝 骨代謝標志物檢測及應用推薦等級推薦等級分級依據A級推薦良好的科學證據提示該醫(yī)療行為帶來的獲益實質性地壓倒其潛在風險；臨床醫(yī)師應與適用的患者討論該醫(yī)療行為B級推薦證據提示該醫(yī)療行為帶來的獲益超過其潛在風險；臨床醫(yī)師應與適用的患者討論該醫(yī)療行為C級推薦科學證據提示該醫(yī)療行為能提供益處，但獲益與風險十分接近，無法進行一般性推薦；臨床醫(yī)師不需要提供此醫(yī)療行為，除非存在某些個體化特別考慮D級推薦科學證據提示該醫(yī)療行為的潛在風險超過潛在獲益；臨床醫(yī)師不應該向無癥狀的患者常規(guī)實施該醫(yī)療行為I級推薦該醫(yī)療行為缺少科學依據，或證據質量低下，或相互沖突，或風險與獲益無法衡量和評估；臨床醫(yī)師應當幫助患者理解該醫(yī)療行為存在的不確定性中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.主要內容01 證據質量分級與推薦等級02 骨代謝生化標志物03 骨代謝生化標志物分類04 骨轉換標志物的應用骨吸收標志物反映全身骨骼代謝狀態(tài)和動態(tài)變化 骨吸收標志物是在骨吸收過程中由破骨細胞分泌的或被代謝的骨組織產物。 羥脯氨酸（HOP）、吡啶啉（Pry）、脫氧吡啶啉（D-Pry）、型膠原交聯氨基端肽區(qū)（NTX）和型膠原交聯羧基端肽區(qū)（CTX）反映骨吸