第22章鈣通道阻滯藥

1、第第2222章章鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥Calcium Channel Blockers鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥（calcium channel blockers） 是一類阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入 細(xì) 胞 內(nèi) 的 藥 物 , 又 稱 鈣 拮 抗 藥 ( C a l c i u m antagonists)。【鈣通道的生理意義及分類】1. Ca2+的生理意義 ： 參與多種生理生化反應(yīng)，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中，起極為重要的作用。一、概 述Ca2+調(diào)節(jié)的細(xì)胞過程與鈣拮抗藥的效應(yīng)調(diào)節(jié)的細(xì)胞過程與鈣拮抗藥的效應(yīng) 組織細(xì)胞 細(xì)胞過程 鈣拮抗藥的效應(yīng) 竇房結(jié)、房室結(jié) 除極 抑制竇房

2、結(jié)起搏，抑房室結(jié)傳導(dǎo) 心臟工作肌 除極, 收縮 抑制動(dòng)作電位2相，降低收縮性 動(dòng)脈(冠狀,外周) 收縮 降低外周阻力，解冠脈痙縮， 降肺 動(dòng)脈阻力 靜脈 收縮 減少靜脈回流 支氣管,胃腸道, 收縮 緩解哮喘, 食管痙攣, 膽絞痛, 痛經(jīng),泌尿道,子宮 解輸尿管, 膀胱疼痛 平滑肌 胰腺,腦垂體, 分泌 減少胰島素，垂體激素，腎上腺髓質(zhì) 兒茶酚胺的分泌唾液腺,淚腺,胃黏膜 分泌 減少唾液,淚,胃液的分泌肥大細(xì)胞 組胺釋放 抑制脫顆粒多形核白細(xì)胞 運(yùn)動(dòng), 釋溶酶體酶 抑制中性白細(xì)胞的激活血小板 聚集, 收縮, 胞排 抑制血小板的激活神經(jīng)細(xì)胞 遞質(zhì)釋放 減少遞質(zhì)釋放2. 細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的調(diào)控環(huán)節(jié)

3、： 影響Ca2+ +跨膜轉(zhuǎn)運(yùn): Ca2+通道： - 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，通道開放Ca2+內(nèi)流； Na+-Ca2+ (雙向)交換: Na+出, ,Ca2+進(jìn);or;or Na+進(jìn), ,Ca2+出； Ca2+-ATP酶 (鈣泵):-主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn), 向細(xì)胞外排Ca2+； 影響細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn): :線粒體,肌漿網(wǎng)對(duì)Ca2+的攝取與釋放概 述3. Ca2+通道的類型與分子結(jié)構(gòu)：受體操縱性（Receptor operated channel），電壓依賴性（Voltage dependence channel，6亞型）: L型（Long lasting，5亞基), T型（transient), N型（Neuronal) , P

4、型（Purkinje cells）,Q型，R型。 亞基： 貫穿細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)，是主要功能單位 與鈣拮抗藥結(jié)合通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化-阻礙Ca2+經(jīng)過通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（非藥物單純阻塞通道所致）。 概 述【鈣拮抗藥的分類】 1.1.選擇性: : 1) 1) 苯烷胺類: 維拉帕米( (verapamil), 2) 二氫吡啶類: 硝苯地平(nifedipine), 尼 莫 地 平 ( n i m o d i p i n e ) , 氨 氯 地 平 (amlodipine); 3) 地爾硫卓類: 地爾硫卓（diltiazem）； 2. 非選擇性： 1) 氟桂嗪類: 氟桂利嗪 (flunarizine), 桂利嗪

5、(cinnarizine); 2）心可定類: 普尼拉明（prenylamine）； 3）其它類 -哌克昔林 （perhexiline）概 述【鈣拮抗藥的作用方式】 決定選擇性的因素 1 1通道的機(jī)能狀態(tài)與藥物的理化性質(zhì)： 靜止態(tài): 通道關(guān)閉, 但可被激活； 激活態(tài): 通道開放, Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn); 維拉帕米, 地爾硫卓具有親水分子降低開放速率 失活態(tài): 通道關(guān)閉,不能被激活。 硝苯地平：具有疏水分子延長(zhǎng)失活時(shí)間概 述 Nif失活態(tài)(d=1, f=0)(d=1, f=0) 細(xì)胞膜外側(cè) 細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)靜止態(tài) (d=0, f=1)(d=0, f=1) 電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的三

6、種狀態(tài)及門控系統(tǒng)去極化復(fù)極化( (復(fù)活) ) ( (失活） Ca2+激活態(tài)(d=1,f=1)(d=1,f=1)Ver2頻率依賴性： 維拉帕米, 地爾硫卓： 頻率依賴性: 通道開放越頻繁, 阻滯作用越強(qiáng), 對(duì)房室結(jié)作用占優(yōu)勢(shì) 對(duì)心臟選擇性高； 硝苯地平： 電位依賴性: 除極水平越高,阻滯作用越強(qiáng) 擴(kuò)血管作用占優(yōu)勢(shì) 對(duì)血管選擇性高。概 述二、藥理作用及應(yīng)用【藥理作用】（一）對(duì)平滑肌的作用：1. 松弛血管平滑?。鹤饔锰攸c(diǎn)： 擴(kuò)張小動(dòng)脈靜脈外周阻力降低后負(fù)荷; 對(duì)痙攣性收縮的血管擴(kuò)張作用更強(qiáng)； 亦可舒張外周血管；腦血管亦敏感； 硝苯地平（5） 維拉帕米（4）地爾硫卓（3） 2. 松弛其他平滑肌:呼吸道

7、,消化道,泌尿道,子宮平滑肌。 鈣拮抗藥 CM（鈣調(diào)蛋白）Ca2+通道開放 細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 激活 4Ca2+CM MLCK(肌凝蛋白輕鏈激酶) MIC(肌凝蛋白輕鏈磷酸化) Actin(肌纖蛋白)與肌動(dòng)蛋白作用 肌絲滑動(dòng) 肌肉收縮 鈣拮抗藥對(duì)平滑肌的松弛作用原理 （二）對(duì)心臟的作用：1. 負(fù)性肌力作用: Ca2+內(nèi)流“興奮-收縮脫偶聯(lián)” 心肌收縮力,血管擴(kuò)張耗氧量。 維拉帕米（4 4） 地爾硫卓（2 2）硝苯地平（1 1）2.2.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：Ca2+內(nèi)流 4相自發(fā)除極速率竇房結(jié)自律性 0相除極房室結(jié)傳導(dǎo)速度心率 維拉帕米，地爾硫卓（5） 硝苯地平（0 1） 三種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)比

8、較表三種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)比較表 效 應(yīng) 硝苯地平 維拉帕米 地爾硫卓 負(fù)性肌力作用 1 4 2 負(fù)性頻率作用 1 5 5 負(fù)性傳導(dǎo)作用 0 5 4 舒張血管作用 5 4 30-5 指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度 3. 保護(hù)缺血時(shí)的心?。?心肌缺血再灌注損傷：缺血,缺氧心肌細(xì)胞能量代謝障礙線粒體氧化磷酸化耗能的Na+泵、Ca2+泵抑制Ca2+被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+積儲(chǔ)-“Ca2+超載”. 激活磷脂酶A2脂質(zhì)分解游離脂肪酸,花生四烯酸生成PG,TXA2,白三烯,自由基生成局部缺血,脂膜溶解損傷細(xì)胞DNA及膜結(jié)構(gòu)蛋白細(xì)胞壞死, “心肌缺血后鈍抑”（postschemic stunning）。 4. 延緩

9、心肌肥厚的產(chǎn)生：二氫吡啶類；(三) 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：機(jī)制尚無定論。 減輕鈣超載所致動(dòng)脈壁損害； 抑制平滑肌細(xì)胞移行和增殖； (四) 改善組織血流作用： 抑制血小板激活過程，抗血小板聚集， 增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯度【體內(nèi)過程】 共性: 口服吸收完全 (90%), 蛋白結(jié)合率高, 肝代謝多, 腎排泄. 差異： 硝苯地平：生物利用度高, 代謝物多無活性,半衰期短 氨氯地平：生物利用度最高，半衰期最長(zhǎng); 維拉帕米，地爾硫卓：生物利用度低（20%）， 首過效應(yīng)強(qiáng)（90%); 肝代謝,有活性代謝物 （肝功不良者半衰期延長(zhǎng)）?！九R床應(yīng)用】 （一） 心絞痛: 1. 變異性心絞痛: 冠狀動(dòng)脈痙攣所

10、致, 硝苯地平效佳; 2. 穩(wěn)定性(勞累型)心絞痛: 維拉帕米, 地爾硫卓負(fù)性頻率, 負(fù)性肌力心率,心收縮力心耗氧量,舒張血管冠脈流量與硝酸酯類合用，效佳； 硝苯地平慎用與 阻斷劑合用3. 不穩(wěn)定性心絞痛： 維拉帕米，地爾硫卓療效較好（負(fù)性頻率）， 硝苯地平慎用與阻斷劑合用。 （二） 心律失常： 維拉帕米: 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速首選藥物 地爾硫卓：亦有效，弱于維拉帕米； 硝苯地平：反射性心率不宜應(yīng)用。（三） 高血壓：適用于輕中度高血壓。 二氫吡啶類擴(kuò)張血管作用強(qiáng)效佳。 兼有冠心病者硝苯地平為宜； 伴有腦血管病者尼莫地平； 伴有快速性心律失常者維拉帕米；（四）腦血管疾病：氟桂利嗪類, 尼莫地平,

11、 對(duì)腦血管有選擇性擴(kuò)張作用改善腦循環(huán)（五）外周血管痙攣性疾病： 血栓閉塞性脈管炎：間歇性跛行（局部缺血期） 休息痛（營(yíng)養(yǎng)障礙期） 干性壞疽（壞死期) 末梢動(dòng)脈痙攣?。ɡ字Z氏?。?二氫吡啶類，氟桂利嗪擴(kuò)張外周阻力血管，解除痙攣 （六）其他：支氣管哮喘，偏頭痛，肺動(dòng)脈高壓， 急性胃腸痙攣等?！静涣挤磻?yīng)】 1、過度擴(kuò)張血管： 顏面潮紅，頭痛，惡心，眩暈等; 體位性低血壓； 硝苯地平：擴(kuò)血管反射性心率誘發(fā)心絞痛 2、心臟抑制： 維拉帕米: 房室傳導(dǎo)阻滯, 心動(dòng)過緩, 負(fù)性肌力加重心衰鈣拮抗藥的治療應(yīng)用比較表鈣拮抗藥的治療應(yīng)用比較表 疾 病 維拉帕米 硝苯地平 地爾硫卓心絞痛 穩(wěn)定型 + + + +

12、+ 變異型 + + + + + 不穩(wěn)定型 + + + +心律失常 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 + -+ - + + 心房顫動(dòng)、撲動(dòng) + + - + + 高血壓 + + + + + 肥厚性心肌病 + + - - - 外周血管?。ɡ字Z?。?+ + -+ + - 腦血管痙攣（出血后） - + - + -+很常用，+常用，+可用，不用。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥（calcium channel blockers） 是一類阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入 細(xì) 胞 內(nèi) 的 藥 物 , 又 稱 鈣 拮 抗 藥 ( C a l c i u m antagonists)?！锯}通道的生理意義及分類】1. Ca

13、2+的生理意義 ： 參與多種生理生化反應(yīng)，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中，起極為重要的作用。一、概 述Ca2+調(diào)節(jié)的細(xì)胞過程與鈣拮抗藥的效應(yīng)調(diào)節(jié)的細(xì)胞過程與鈣拮抗藥的效應(yīng) 組織細(xì)胞 細(xì)胞過程 鈣拮抗藥的效應(yīng) 竇房結(jié)、房室結(jié) 除極 抑制竇房結(jié)起搏，抑房室結(jié)傳導(dǎo) 心臟工作肌 除極, 收縮 抑制動(dòng)作電位2相，降低收縮性 動(dòng)脈(冠狀,外周) 收縮 降低外周阻力，解冠脈痙縮， 降肺 動(dòng)脈阻力 靜脈 收縮 減少靜脈回流 支氣管,胃腸道, 收縮 緩解哮喘, 食管痙攣, 膽絞痛, 痛經(jīng),泌尿道,子宮 解輸尿管, 膀胱疼痛 平滑肌 胰腺,腦垂體, 分泌 減少胰島素，垂體激素，腎上腺髓質(zhì) 兒茶酚胺的分泌唾液腺,淚腺

14、,胃黏膜 分泌 減少唾液,淚,胃液的分泌肥大細(xì)胞 組胺釋放 抑制脫顆粒多形核白細(xì)胞 運(yùn)動(dòng), 釋溶酶體酶 抑制中性白細(xì)胞的激活血小板 聚集, 收縮, 胞排 抑制血小板的激活神經(jīng)細(xì)胞 遞質(zhì)釋放 減少遞質(zhì)釋放（二）對(duì)心臟的作用：1. 負(fù)性肌力作用: Ca2+內(nèi)流“興奮-收縮脫偶聯(lián)” 心肌收縮力,血管擴(kuò)張耗氧量。 維拉帕米（4 4） 地爾硫卓（2 2）硝苯地平（1 1）2.2.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：Ca2+內(nèi)流 4相自發(fā)除極速率竇房結(jié)自律性 0相除極房室結(jié)傳導(dǎo)速度心率 維拉帕米，地爾硫卓（5） 硝苯地平（0 1） 三種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)比較表三種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)比較表 效 應(yīng) 硝苯地平 維拉帕米 地爾硫卓 負(fù)性肌力作用 1 4 2 負(fù)性頻率作用 1 5 5 負(fù)性傳導(dǎo)作用 0 5 4 舒張血管作用 5 4 30-5 指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度 3. 保護(hù)缺血時(shí)的心?。?心肌缺血再灌注損傷：缺血,缺氧心肌細(xì)胞能量代謝障礙線粒體氧化磷酸化耗能的Na+泵、Ca2+泵抑制Ca2+被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+積儲(chǔ)-“Ca2+超載”. 激活磷脂酶A2脂質(zhì)分解游離脂肪酸,花生四烯酸生成PG,TXA2,白三烯,自由基生成局部缺血,脂膜溶解損傷細(xì)胞D