甲狀腺癌靶向治療

1、甲狀腺癌的靶向治療01相關(guān)信號(hào)通路02靶向治療靶點(diǎn)03相關(guān)靶向藥物01相關(guān)信號(hào)通路1.RASRAFMEKERK1/2（MAPK）信號(hào)通路2.PI3K/AKT信號(hào)通路3.酪氨酸激酶（PTK）的過度表達(dá)激活MAPK和PI3K/AKT信號(hào)通路MAPKMEKBARF基因突變是導(dǎo)致該信號(hào)通路激活的主要因素RAFRAS基因突變及RET/PTC重排能激活MAPK信號(hào)通路RAS異常激活的RASRAFMEKERK1/2（MAPK）信號(hào)通路在PTC中起重要作用AKTPTENPIK3CA基因突變及擴(kuò)增PI3KRAS基因突變RAS異常激活的PI3K/AKT信號(hào)通路在甲狀腺腫瘤（FTC、ATC）中起重要作用PTEN基因

2、缺失MAPK信號(hào)通路PI3K/AKT信號(hào)通路PTK的過度表達(dá)EGFR、VEGFR、KIT、c-MET一些受體酪氨酸激酶（PTK）的過度表達(dá)激活MAPK和PI3K/AKT信號(hào)通路02靶向治療靶點(diǎn)BRAF基因RET基因與甲狀腺癌發(fā)病密切相關(guān)的基因：BRAF基因、RET 基因血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）表皮生長(zhǎng)因子受體 （EGFR）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 （VEGFR）參與腫瘤細(xì)胞分化、周期、凋亡、細(xì)胞遷移、浸潤(rùn)行為、淋巴轉(zhuǎn)移和全身轉(zhuǎn)移等過程, 從 DNA 到蛋白/酶水平的任何細(xì)胞分子：血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、 表皮生長(zhǎng)因子受體 （EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 （ VEGFR

3、）03相關(guān)靶向藥物DrugRETBRAF VEGFROtherSorafenibxx c-KITSunitinibx Motesanibx c-KIT, PDGFRAxitinib c-KITPazopanib l, 2,3c-KIT, PDGFRVemurafenib x Vandetanib X RET/PTC3, sporadic/MEN2B RET mutations索拉菲尼莫替沙尼阿西替尼帕唑帕尼維羅非尼PTKMAPK和PI3K/AKT信號(hào)通路c-Kit RETBRAFRET 凡德他尼蘇尼替尼索拉菲尼MTCATCMTCPTCFTCMTCMTC MTC凡德他尼蘇尼替尼1.RASRAFM

4、EKERK1/2（MAPK）信號(hào)通路2.PI3K/AKT信號(hào)通路3.酪氨酸激酶（PTK）的過度表達(dá)激活MAPK和PI3K/AKT信號(hào)通路索拉菲尼是RET、BRAF、VEGFRs2、VEGFR3 多激酶抑制劑副作用：手足綜合征、皮疹、疲勞、腹瀉、QT間期延長(zhǎng)、出血、高血壓、角化棘皮瘤鱗狀細(xì)胞癌PTCFTCMTCPTCFTC30 例進(jìn)展期甲狀腺癌患者服用索拉非尼( 400 mg，2 次 /d) ，4 周為 1 個(gè)療程，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)( RECIST) ，其中PR 23% ( 7 /30) ，維持 18 84 周不等；病情穩(wěn)定持續(xù)(SD) 89 周以上的占 53% ( 16 /30) ；甲狀

5、腺球蛋白水平降低的占 95% ( 28 /30) 根據(jù)RE-CIST，同時(shí)以 CT、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT) 、甲狀腺球蛋白抗體(TgA) 、促甲狀腺激素(TSH) 的表達(dá)量作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的期臨床試驗(yàn)顯示入組的 32 例甲狀腺癌患者口服索拉菲尼 26 周后對(duì)其進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，部分緩解（PD）8 例，病情穩(wěn)定（SD )11 例美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN) 推薦將索拉菲尼用于進(jìn)展期甲狀腺癌的治療，目前以索拉菲尼作為臨床一線藥物治療轉(zhuǎn)移性侵襲性甲狀腺癌的期臨床研究正在進(jìn)行中MTC16例散發(fā)的甲狀腺髓樣癌組中有1例表現(xiàn)為部分緩解（PR），14例表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）。PR維持時(shí)間21+個(gè)

6、月，SD（4/14）15個(gè)月蘇尼替尼是VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和RET的TK1抑制劑副作用：疲勞、腹瀉、手掌或足底紅腫，中性粒細(xì)胞減少癥和高血壓 MTCDTC(PTC、FTC)DTCMTC一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)包括了甲狀腺髓樣癌患者（6）和分化型甲狀腺癌患者（29）共35例，通過PET-CT掃描并通過RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，有28%（8/29）的分化型甲狀腺癌以及50%（3/6）的甲狀腺髓樣癌患者出現(xiàn)影像學(xué)上的好轉(zhuǎn)莫替沙尼（AMG-706）是TKI靶向藥物，作用PDGFR1、PDGFR2、PDGFR3，c-kit和RETDTCMTC副作用：腹瀉、高血壓和體重減輕PTCFTC局部晚期、

7、轉(zhuǎn)移性或放射抵抗的DTC患者的客觀反應(yīng)率（OR）14%和疾病穩(wěn)定（SD）的有67%。中位PFS為40周，81%的患者甲狀腺球蛋白水平降低MTC進(jìn)展期、晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者中有81%表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）客觀反應(yīng)率（OR）為2%。中位PFS為48周，83%的患者出現(xiàn)血清降鈣素水平下降雖然客觀反應(yīng)率（OR）低：14%和2%在這兩項(xiàng)研究中疾病穩(wěn)定（SD）的患者數(shù)量相當(dāng)可觀：67%和81% 阿昔替尼是一種選擇性抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的TIK1藥物副作用：高血壓、口腔炎、疲勞和腹瀉PTCFTCMTCATCDTCMTCATC一項(xiàng)二期臨床研究觀察了所有組織學(xué)亞型（甲狀腺乳頭狀癌

8、、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌），其結(jié)果顯示：30%患者出現(xiàn)部分緩解（PR），有38%患者表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD），有7%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）甲狀腺乳頭狀癌（45例）：31%(14/45)部分緩解（PR）、42%（19/45）疾病穩(wěn)定（SD）、6%（3/45）進(jìn)展（PD）甲狀腺髓樣癌（11例）： 18%（2/11）出現(xiàn)局部緩解（PR）、27%（3/11）疾病穩(wěn)定（SD）帕唑帕尼是VEGFR 和PDGFR抑制劑，主要是抗血管生成副作用：高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭痛和黏膜炎MTCATC（聯(lián)合其他靶向藥物）ATC一項(xiàng)多中心的二期臨床研究中，帕唑帕尼組應(yīng)用于ATC患者（16例），中位生存期為111天。

9、雖然這項(xiàng)研究帕唑帕尼作為單劑結(jié)果令人失望的，但也許與其他治療聯(lián)合應(yīng)用會(huì)對(duì)甲狀腺未分化癌患者有益MTC在一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)中，在進(jìn)展的和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的甲狀腺髓樣癌32%患者部分緩解（PR）副作用：皮疹、疲勞、瘙癢、光敏感、惡心、皮膚鱗狀細(xì)胞維羅非尼是BRAF突變抑制劑由于維羅非尼的體外試驗(yàn)仍在進(jìn)行，臨床試驗(yàn)受到限制凡德他尼是一種口服的抑制抑制RET和VEGFR2、VEGFR3的藥物副作用：皮疹，腹瀉，疲勞和QT間期延長(zhǎng)PTC(RET/PTC基因突變)MTC(M918T RET基因突變)MTC一項(xiàng)針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC（遺傳性MTC和散發(fā)性MTC）的多中心期二期試驗(yàn)中顯示：中位PFS為30個(gè)月，對(duì)照安慰劑組只有19個(gè)月AKTPTENPIK3CA基因突變及擴(kuò)增PI3KRAS基因突變RAS異常激活的PI3K/AKT信號(hào)通路在甲狀腺腫瘤（FTC、ATC）中起重要作用PTEN基因缺失02靶向治療靶點(diǎn)BRAF基因RET基因與甲狀腺癌發(fā)病密切相關(guān)的基因：BRAF基因、RET 基因03相關(guān)靶向藥物DTCMTC一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)包括了甲狀腺髓樣癌患者（6）和分化型甲狀腺癌