狼瘡腦病的早期診治

1、狼瘡腦病的早期診斷及治療狼瘡腦病的早期診斷及治療概概 述述 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致的臨床綜合癥； “狼瘡腦病”為臨床習慣名稱，因該是“狼瘡中樞神經(jīng)病變”； 屬于神經(jīng)精神病性系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus， NPSLE）； 除外其他原因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損害。NPSLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)：l無菌性腦膜炎；l腦血管病變；l脫髓鞘綜合癥；l頭痛；l運動疾?。ㄎ璧赴Y）;l脊髓病變；l癲癇發(fā)作；l急性精神混亂狀態(tài)；l焦慮癥；l識知功能障礙；l情感障礙；l精神??；l 急性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（ Guill

2、ain-Barre syndrome）；l 自主神經(jīng)病變；l 單神經(jīng)病變；l 多神經(jīng)病變l 重癥肌無力；l 顱神經(jīng)病變；l 神經(jīng)叢病變。NPSLE周圍神經(jīng)系統(tǒng)： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累相當常見，發(fā)生率高達2451； 臨床表現(xiàn)多種多樣，病情有時進展迅速，且缺乏統(tǒng)一診斷標準； 鑒別診斷時常困難； 不典型者易被漏診或誤診；這些都給臨床治療帶來一定困難。 發(fā)病機制發(fā)病機制 血管病變：血管炎、血栓、栓塞等； 多種自身抗體作用； 細胞因子（IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-a、 TNF-a等）； 血腦屏障破壞，血中物質(zhì)干擾； 其他（如基質(zhì)金屬蛋白酶9，MMP-9等）。臨床表現(xiàn)臨床表

3、現(xiàn) SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可分為原發(fā)和繼發(fā)：NPSLE發(fā)病危險因素發(fā)病危險因素 原發(fā)病SLE病情活動； 有NPSLE的發(fā)病史； 抗凝脂抗體（特別是抗心磷脂抗體、抗2-GP-IgG/IgM、狼瘡抗凝物）持續(xù)中-高滴度陽性。 發(fā)?。篠LE的任何階段：SLE的活動期、好轉(zhuǎn)期、穩(wěn)定期（可以不伴全身活動）； 多出現(xiàn)在SLE病程前5年，其中作為SLE的首發(fā)表現(xiàn)及發(fā)病后1年內(nèi)發(fā)生者約50-60%； 當只有腦損害而無SLE其他活動表現(xiàn)時，診斷狼瘡腦病需特別排除繼發(fā)因素。NPSLE發(fā)病嚴重狼瘡腦病常見臨床損害嚴重狼瘡腦病常見臨床損害 彌漫性：輔助檢查輔助檢查l 典型狼瘡腦病診斷不難，輔檢目的：除外其他原因?qū)е碌?/p>

4、腦損害，以減少誤診；l 對不典型或早期病例，輔檢目的：早期識別狼瘡腦病診斷，以減少漏診。 抗體在狼瘡腦病診斷中的意義抗磷脂抗體（Anti-phospholipid antibodies, aPL）： 抗核糖體P蛋白抗體 （Anti-ribosomal P antibodies, anti-P）： 抗神經(jīng)元抗體 （Anti-neuronal antibodies, anti-N）：抗神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體 （Anti-glial fibrillary acidic protein antibodies, a-GFAP）： 抗內(nèi)皮細胞抗體 （Anti-endothelial cell antib

5、odies, AECA）：anti-P 抗N甲基天冬氨酸受體抗體 （Anti-N-methyl-D-aspartate receptors antibodies, anti-NMDAr）：l機制：生理情況下，神經(jīng)細胞NMDR與谷氨酸鹽結(jié)合，激活離子通道，Ca及Na等內(nèi)流，與空間學習和記憶有關(guān)。與抗體結(jié)合干擾生理功能，并過度離子內(nèi)流導(dǎo)致神經(jīng)細胞調(diào)亡。l該通道蛋白的NR2A和NE2B亞基的Asp/Glu-Trp-Asp/Glu-Tyr-Ser/Gly表位與dsDNA抗體結(jié)合；lCSF中NR2抗體與NPSLE彌散損害（精神分裂、輕度躁狂等）、記憶學習障礙等有關(guān)。 抗微管相關(guān)蛋白2抗體 （Microt

6、ubule-associated protein 2 antibodies, MAP-2）：腰穿腦脊液檢查 最基本的檢查； 異常者高達90%：影影 像像 學學l幫助了解中樞神經(jīng)局灶性損害，對早期及NPSLE的彌漫性損害不敏感；l有條件查頭顱單光子發(fā)射CT（single photon emission computed tomography, SPECT）可提高CT對NPSLE診斷的敏感性；l陽性結(jié)果對NPSLE的診斷缺少特異性。lMRI較CT更敏感；lMRI可發(fā)現(xiàn)早期腦血管血栓栓塞及腦出血；lMRI多部位有片狀T2增強信號多提示有狼瘡腦?。籰普通MRI正常者，可選擇檢查特殊MRI（如定量MRI

7、等）；lMRI或CT均缺少狼瘡腦的特異表現(xiàn)，但有助于診斷和治療。l腦電圖：對NPSLE潛在的癲癇診斷有意義，但缺少特異性;l神經(jīng)心理測試：如：識知功能的神經(jīng)心理學評估（Neuropsychological assessment of cognitive function），對診斷早期、不典型NPSLE診斷和治療有幫助。l肌肉電圖：常用于NPSLE累及脊髓的鑒別診斷。l其他。診診 斷斷 參照美國風濕病學院（ACR） 1999年關(guān)于NPSLE的診斷建議，當SLE患者出現(xiàn)相應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床綜合癥時，除外其他原因?qū)е碌目赡?，可診斷狼瘡腦?。ㄖ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)狼瘡）。NPSLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害l無菌性

8、腦膜炎；l腦血管病變；l脫髓鞘綜合癥；l頭痛；l運動疾?。ㄎ璧赴Y）;l脊髓病變；l癲癇發(fā)作；l急性精神混亂狀態(tài)；l焦慮癥；l識知功能障礙；l情感障礙；l精神病；常用治療手段 治療前首先必須明確：常用治療手段 神經(jīng)精神損害的處理 ：糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑 對病情進展迅速且危及生命者：大劑量激素沖擊治療：需密切注意藥物的副作用，尤其是感染；聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺沖擊者，需注意骨髓抑制，后者多在沖擊后1 12 2周內(nèi)出現(xiàn)。近幾十年來，隨著狼瘡腦病的診治水平提高，尤其是激素免疫抑制劑的積極使用，狼瘡腦病的死亡率已大幅度下降，不再是狼瘡急性期死亡的首要原因，而感染仍是目前導(dǎo)致狼瘡患者急性期死亡的主要殺手。狼瘡

9、感染臨床表現(xiàn)各種各樣，病原體可為細菌、真菌、結(jié)核、病毒或其它不典型病原感染，臨床表現(xiàn)可以很不典型，并和原發(fā)病的表現(xiàn)混淆；對上述感染處理原則應(yīng)為：密切監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)，早期積極控制；使用激素及環(huán)磷酰胺過程中還應(yīng)注意其它副作用：如電解質(zhì)紊亂、肝功損害、精神癥狀、胃腸反應(yīng)及膀胱毒性等?？?凝對于以局灶性血栓栓塞為主而彌漫性炎癥不明顯的狼瘡腦病，激素及免疫抑制劑確切療效不如彌漫性腦病，應(yīng)加用抗凝治療；肯定腦血栓的APS患者，抗凝治療的目標：抗 凝 對于合并狼瘡全身活動，腦脊液蛋白及細胞明顯異常，或合并高滴度抗磷脂抗體的局灶型狼瘡腦病，仍主張抗凝治療聯(lián)合應(yīng)用激素加免疫抑制劑。鞘內(nèi)注射1995年Valesn

10、i首次應(yīng)用鞘內(nèi)聯(lián)合注射甲氨喋呤加地塞米松治療3例頑固性狼瘡腦??；北京協(xié)和醫(yī)院對20多例頑固性狼瘡腦病或存在激素及環(huán)磷酰胺沖擊禁忌的狼瘡腦病患者進行鞘內(nèi)聯(lián)合注射的開放性研究(目前世界上最大樣本的研究)，90%患者臨床癥狀體征得到緩解，腦脊液檢查得到明顯改善，且副作用相對較少。鞘注MTX的作用機制 甲氨喋呤是一較強免疫抑制劑，但其血腦屏障通透性較差，參照白血病腦病的治療經(jīng)驗，采用鞘內(nèi)聯(lián)合注射，就可發(fā)揮其局部治療作用而避免全身毒副作用。鞘注適應(yīng)癥甲基強的松龍及環(huán)磷酰胺沖擊治療無效或效果不理想的狼瘡腦病；存在沖擊禁忌（如嚴重感染、消化道出血）的狼瘡腦??；以狼瘡腦病為主要臨床表現(xiàn)而狼瘡全身活動性不強的患

11、者；對頑固危重的狼瘡腦病可與甲基強的松龍沖擊聯(lián)合，以盡可能盡快挽救病人生命，延緩病情進展。 鞘注禁忌癥 存在腰穿禁忌的患者； 合并存在顱內(nèi)感染的狼瘡腦?。?對甲氨喋呤過敏的狼瘡腦病。鞘注操作方法及注意事項常規(guī)腰穿后，用生理鹽水（3ml）稀釋甲氨喋呤及地塞米松各1020mg，鞘內(nèi)緩慢推注，注意無菌操作，并用腦脊液不斷稀釋（“按摩注射法”），推注時間不短于5分鐘；如推注過快，患者可能出現(xiàn)雙下肢燒灼感或頭痛，個別患者甚至可出現(xiàn)一過性大小便失禁等較嚴重不良反應(yīng)；可間隔1周重復(fù)一次，一般不超過4次，病情危重者適當可增加次數(shù)。鞘注治療狼瘡腦病的臨床評價 狼瘡腦病首選甲基強的松龍沖擊或聯(lián)合免疫抑制劑治療，大

12、多數(shù)患者有效，一部分效果不佳或無效的患者，或合并存在嚴重感染等激素沖擊禁忌者，過去這部分患者的預(yù)后很差，鞘內(nèi)注射治療的開展，明顯改善這部分患者的預(yù)后，使其病情得到有效了控制，且其治療毒副作用較輕，嚴重毒副反應(yīng)較少。 鞘注存在問題 鞘內(nèi)聯(lián)合注射的長遠效果如何以及有無其它毒副反應(yīng)？ 甲氨喋呤與地塞米松聯(lián)合鞘注是否一定優(yōu)于單純鞘注地塞米松，二者聯(lián)用是否有協(xié)同作用？ 鞘內(nèi)注射的最佳劑量及療程有待于摸索。 血漿置換血漿置換對頑固性狼瘡腦病的治療作用目前仍有爭議；由于其價格昂貴，設(shè)備技術(shù)要求高，一般基層醫(yī)院難以開展，且血漿置換并發(fā)癥較多，容易繼發(fā)感染，對心腎功能不好患者應(yīng)用亦應(yīng)謹慎，目前不作為首選治療方案

13、；對于以血栓性血小板減少性紫癜（TTP）為主要臨床特點的狼瘡腦病患者可考慮首先選擇血漿置換。 靜脈丙種球蛋白（IVIG）lSLE繼發(fā)血小板減少；l重癥SLE中與甲強沖擊聯(lián)合；l重癥狼瘡合并感染；l狼瘡患者血漿置換后替補治療。 IVIG在治療SLE中的作用機制抑制巨噬細胞及B細胞Fc受體，抑制B細胞合成自身抗體;競爭性抑制自身抗體與靶抗原結(jié)合，減少Fc受體介導(dǎo)的單核吞噬系統(tǒng)的破壞;通過獨特型抗獨特型反應(yīng)，調(diào)節(jié)體液免疫功能;細胞免疫調(diào)節(jié)，增加T抑制細胞活性，調(diào)節(jié)CD4+T細胞與CD8+ T細胞的比值，抑制IL1生成。 IVIG療效評價 由于IVIG為非創(chuàng)傷性治療，治療方法簡單安全，設(shè)備技術(shù)條件要求

14、低，且在很多風濕免疫病中治療有效，因此相對血漿置換來說更易臨床開展； 但其價格昂貴，對狼瘡腦病究竟療效如何，尚乏系統(tǒng)對照研究； 與血漿置換一樣，不作為首選，可作為輔助手段。 預(yù) 后 根據(jù)腦損害的程度、范圍、病變類型、治療是否及時、治療方案選擇是否適當?shù)炔煌?，預(yù)后差別很大。 器質(zhì)性腦損害者較功能性腦損害預(yù)后差； 一旦SLE患者出現(xiàn)腦病表現(xiàn)，無論腦損害開始表現(xiàn)的輕重如何，均應(yīng)該引起高度重視，重新審視患者的病情，調(diào)整治療方案?？股窠?jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體 （Anti-glial fibrillary acidic protein antibodies, a-GFAP）： 抗內(nèi)皮細胞抗體 （Anti-e

15、ndothelial cell antibodies, AECA）：anti-P影影 像像 學學l幫助了解中樞神經(jīng)局灶性損害，對早期及NPSLE的彌漫性損害不敏感；l有條件查頭顱單光子發(fā)射CT（single photon emission computed tomography, SPECT）可提高CT對NPSLE診斷的敏感性；l陽性結(jié)果對NPSLE的診斷缺少特異性。lMRI較CT更敏感；lMRI可發(fā)現(xiàn)早期腦血管血栓栓塞及腦出血；lMRI多部位有片狀T2增強信號多提示有狼瘡腦病；l普通MRI正常者，可選擇檢查特殊MRI（如定量MRI等）；lMRI或CT均缺少狼瘡腦的特異表現(xiàn)，但有助于診斷和治療。 對病情進展迅速且危及生命者：大劑量激素沖擊治療：鞘內(nèi)注射1995年Valesni首次應(yīng)用鞘內(nèi)聯(lián)合注射甲氨喋呤加地塞米松治療3例頑固性狼瘡腦病；北京協(xié)和醫(yī)院對20多例頑固性狼瘡腦病或存在激素及環(huán)磷酰胺沖擊禁忌的狼瘡腦病患者進行鞘內(nèi)聯(lián)合注射的開放性研究(目前世界上最大樣本的研究)，90%患者臨床癥狀體征得到緩解，腦脊液檢查得到明顯改善，且副作用相對較少。血漿置換血漿置換對頑固性狼瘡腦病的治療作用目前仍有爭