甲狀腺激素及抗甲狀腺藥1

1、甲狀腺激素及抗甲狀腺藥甲狀腺激素 Thyroid Hormones 甲狀腺 人甲狀腺重2030g 是體內(nèi)最大的內(nèi)分 泌腺。 甲狀腺激素包括 - 三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine, T3） - 甲狀腺素（thyroxine, 四碘甲狀腺原氨酸，T4 ）甲狀腺激素的合成、儲(chǔ)存和分泌 甲狀腺攝取碘 碘的活化和酪氨酸的碘化 （過氧化物酶） 形成MIT、DIT 碘化酪氨酸的縮合 （過氧化物酶） 2DIT T4，MIT+DIT T3 儲(chǔ)存于腺泡腔中 分泌 （甲狀腺球蛋白水解酶）甲狀腺激素分泌的調(diào)節(jié)下丘腦腺垂體甲狀腺 TSH的生理作用 - 促進(jìn)甲狀腺激素的合成和分泌 - 促進(jìn)甲狀腺組織的增

2、生肥大、血管增生甲狀腺激素的藥理作用 維持生長發(fā)育 - 促進(jìn)骨骼、腦的生長發(fā)育。 - 先天或新生兒缺乏甲狀腺激素呆小病(cretinism）成人缺乏為粘液性水腫（ myxedema ） 促進(jìn)代謝 - 提高基礎(chǔ)代謝率（BMR） - 增加產(chǎn)熱效應(yīng) 提高交感神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性 - 提高機(jī)體對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性 - 甲亢時(shí)神經(jīng)過敏、急噪、震顫、心率加快等。甲狀腺激素的作用機(jī)制 甲狀腺激素核受體 可啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，加速新蛋白質(zhì)和酶的生成以產(chǎn)生效應(yīng)。 受體對(duì)T3的親和力比T4大10倍，T3占與此受體結(jié)合激素的85%90%，故此種受體又稱為T3受體。 甲狀腺激素膜受體 T4、T3亦可與膜上受體結(jié)合，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入胞內(nèi)

3、，與胞漿結(jié)合蛋白(CBP)結(jié)合并與游離的T4 、T3形成動(dòng)態(tài)平衡。 甲狀腺激素線粒體受體 影響能量代謝體內(nèi)過程 吸收： 口服易吸收，吸收率T3較T4恒定。 血漿蛋白結(jié)合率： 高達(dá)99%以上，T3與蛋白質(zhì)的親和力低，游離量高，給藥后可迅速發(fā)揮作用。 代謝： 主要在肝、腎線粒體內(nèi)脫碘T4 經(jīng)5脫碘酶脫碘生成T3 , 經(jīng)5脫碘酶脫碘生成rT3（無活性） 。 排泄 與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合經(jīng)腎排泄。甲狀腺激素的應(yīng)用 呆小病 應(yīng)早期確診并終身治療 粘液性水腫 -服用甲狀腺片，從小劑量開始 -垂體功能不足者先給糖皮質(zhì)激素 -粘液水腫性昏迷者靜注大量T3 不典型及亞臨床型甲狀腺功能減退 單純性甲狀腺腫 -與碘

4、劑合用 T3抑制試驗(yàn)不良反應(yīng) 甲狀腺激素過量時(shí)可出現(xiàn)心悸、手震顫、多汗、體重減輕、失眠等不良反應(yīng)，重者可腹瀉、嘔吐、發(fā)熱、脈搏快而不規(guī)則。 老年人用藥注意有心絞痛、心力衰竭、肌肉震顫或痙攣。 一旦發(fā)現(xiàn)這些反應(yīng)必須立即停藥，用受體阻斷藥對(duì)抗?？辜谞钕偎帲╝ntithyroid drugs） 可用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)，暫時(shí)或長期控制癥狀的藥物統(tǒng)稱為抗甲狀腺藥。 常用藥物： 硫脲類 碘及碘化物 放射性碘 -受體阻斷藥硫脲類 (thioureas) 硫脲類分為兩類： -硫氧嘧啶類： 甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶 -咪唑類： 甲巰咪唑（他巴唑） 卡比馬唑（甲亢平） 化學(xué)結(jié)構(gòu)NHNHOSCH3NHNHOSC3H

5、7NNSHCH3NSCH3NCOOC2H5甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶甲巰咪唑甲亢平藥理作用 抑制甲狀腺激素的合成 - 抑制過氧化物酶，抑制碘化和縮合反應(yīng)， - 不影響儲(chǔ)存甲狀腺激素的釋放，故作用出現(xiàn)晚 丙硫氧嘧啶抑制外周組織T4轉(zhuǎn)化為T3 - 能迅速控制血清中生物活性較高的T3水平 免疫抑制作用 - 輕度抑制免疫球蛋白的生成，有一定的病因治療作用。臨床應(yīng)用 甲亢的內(nèi)科治療 - 適宜輕癥、不宜手術(shù)或放射性碘治療者，12個(gè)月控制癥狀，療程 12年。 甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備 - 為避免手術(shù)并發(fā)癥及述后甲狀腺危象，術(shù)前服用硫脲類藥物，使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常，有利手術(shù)。 - 不利因素：服藥后，T4、T3血濃度T

6、SH，使腺體增生，組織脆而充血不利于手術(shù)進(jìn)行。 - 修正措施：術(shù)前2周加服大劑量碘劑。 甲狀腺危象的輔助治療 - 選用丙硫氧嘧啶 感染、外傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等誘因，可致大量甲狀腺激素突然釋放入血，患者發(fā)生高熱、虛脫、心衰、肺水腫、水和電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重時(shí)可致死亡，稱為甲狀腺危象。不良反應(yīng) 過敏反應(yīng) 最常見，一般不需停藥。 消化道反應(yīng) 粒細(xì)胞缺乏癥 最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，定期查血象。 甲狀腺腫及甲狀腺功能減退 TSH分泌增加引起，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并停藥。碘和碘化物 常用復(fù)方碘溶液，又稱盧戈氏液，含碘5%，碘化鉀10%。 也有單用碘化鉀或碘化鈉制劑。藥理作用 小劑量碘 - 合成甲狀腺激素的原料，增加T3、T4合

7、成 大劑量碘 - 抗甲狀腺作用 * 高濃度碘抑制甲狀腺球蛋白水解酶，使甲狀腺激素的釋放 * 抑制甲狀腺激素的合成（影響碘化和縮合） - 拮抗TSH促進(jìn)腺體增生的作用 * 甲狀腺腺體縮小，組織變韌 * 甲狀腺中血管減少大劑量碘抗甲狀腺作用特點(diǎn) 用藥12天起效，隨著碘離子濃度增加，作用增強(qiáng)，1015天達(dá)最大效應(yīng)。 15天后作用出現(xiàn)自限性 15天后繼續(xù)用藥，反使碘的攝取受抑制、胞內(nèi)碘離子濃度下降，因此失去抑制激素合成的效應(yīng)。這是碘化物不能單獨(dú)用于甲亢內(nèi)科治療的原因。臨床應(yīng)用 防治單純性甲狀腺腫（小劑量碘） 缺碘地區(qū)在食鹽中按比例加入碘化鉀或碘化鈉， 甲亢的術(shù)前準(zhǔn)備（大劑量碘） 術(shù)前2周給予復(fù)方碘溶液

8、，抑制TSH使腺體增生的作用，使甲狀腺組織退化、血管減少，腺體縮小、利于手術(shù)進(jìn)行及減少出血； 甲狀腺危象的治療 大劑量碘可迅速控制甲危，一般在2周內(nèi)逐漸停服，需同時(shí)配合服用硫脲類藥物。不良反應(yīng)與注意事項(xiàng) 急性反應(yīng) 可于用藥后立即或幾小時(shí)后發(fā)生，主要表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫，上呼吸道水腫及嚴(yán)重喉頭水腫。是對(duì)碘的過敏反應(yīng)。 慢性碘中毒 表現(xiàn)為口腔及咽喉燒灼感、唾液分泌增多，眼刺激癥狀等。 誘發(fā)甲狀腺功能紊亂 長期服用碘化物可誘發(fā)甲亢，也可能誘發(fā)甲狀腺功能減退和甲狀腺腫。碘還可進(jìn)入乳汁并通過胎盤引起新生兒甲狀腺腫，故孕婦及乳母應(yīng)慎用。放射性碘 radioiodine 碘的放射性同位素 - 131I、12

9、5I、123I等， 131I的t1/2約8天，最適合 - 利用甲狀腺高度攝碘能力，131I可被甲狀腺攝取，131I產(chǎn)生的射線 - 射線(占99%)，在組織內(nèi)的射程0.52mm，因此其輻射作用只限于甲狀腺內(nèi)。因增生組織對(duì)射線的敏感性大，故射線主要破壞甲狀腺實(shí)質(zhì)，而很少波及周圍組織。 - r射線(占1%)，可在體外測得，故可用作甲狀腺攝碘功能的測定。臨床應(yīng)用甲亢的治療 - 用于不宜手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)及硫脲類無效或過敏者。 - 嚴(yán)格限制適應(yīng)證。甲狀腺攝碘功能檢查 - 測定甲狀腺的放射性，計(jì)算攝碘的百分率。 - 甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，攝碘率高，攝碘高峰前移。不良反應(yīng)與注意事項(xiàng) 易致甲狀腺功能低下，故應(yīng)嚴(yán)格掌

10、握劑量和密切觀察有無不良反應(yīng)，一旦發(fā)生甲低可補(bǔ)充甲狀腺激素對(duì)抗。 卵巢也是碘的集中場所，可能對(duì)遺傳產(chǎn)生影響。 用131I治療后可能產(chǎn)生異常染色體，是否有致癌和誘發(fā)白血病作用尚待確定。受體阻斷藥 Adrenoceptor Blockers 是甲亢及甲狀腺危象時(shí)有價(jià)值的輔助治療藥，用于不宜用抗甲狀腺藥、不宜手術(shù)及131I治療的甲亢患者。 主要通過阻斷受體的作用，對(duì)甲亢所致的心率加快、心收縮力增強(qiáng)等交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)的癥狀有效； 適當(dāng)減少甲狀腺激素的分泌； 抑制5脫氧酶，減少T3生成。臨床應(yīng)用 甲亢內(nèi)科治療的輔助用藥 - 單用控制甲亢的癥狀 - 與硫脲類藥物合用療效迅速而顯著。 甲亢病人術(shù)前準(zhǔn)備 -

11、與硫脲類藥物聯(lián)合作術(shù)前準(zhǔn)備 甲危治療的輔助用藥 - 靜注幫助病人度過危險(xiǎn)期甲狀腺激素分泌的調(diào)節(jié)下丘腦腺垂體甲狀腺 TSH的生理作用 - 促進(jìn)甲狀腺激素的合成和分泌 - 促進(jìn)甲狀腺組織的增生肥大、血管增生甲狀腺激素的作用機(jī)制 甲狀腺激素核受體 可啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，加速新蛋白質(zhì)和酶的生成以產(chǎn)生效應(yīng)。 受體對(duì)T3的親和力比T4大10倍，T3占與此受體結(jié)合激素的85%90%，故此種受體又稱為T3受體。 甲狀腺激素膜受體 T4、T3亦可與膜上受體結(jié)合，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入胞內(nèi)，與胞漿結(jié)合蛋白(CBP)結(jié)合并與游離的T4 、T3形成動(dòng)態(tài)平衡。 甲狀腺激素線粒體受體 影響能量代謝抗甲狀腺藥（antithyroid dru

12、gs） 可用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)，暫時(shí)或長期控制癥狀的藥物統(tǒng)稱為抗甲狀腺藥。 常用藥物： 硫脲類 碘及碘化物 放射性碘 -受體阻斷藥硫脲類 (thioureas) 硫脲類分為兩類： -硫氧嘧啶類： 甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶 -咪唑類： 甲巰咪唑（他巴唑） 卡比馬唑（甲亢平） 化學(xué)結(jié)構(gòu)NHNHOSCH3NHNHOSC3H7NNSHCH3NSCH3NCOOC2H5甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶甲巰咪唑甲亢平藥理作用 抑制甲狀腺激素的合成 - 抑制過氧化物酶，抑制碘化和縮合反應(yīng)， - 不影響儲(chǔ)存甲狀腺激素的釋放，故作用出現(xiàn)晚 丙硫氧嘧啶抑制外周組織T4轉(zhuǎn)化為T3 - 能迅速控制血清中生物活性較高的T3水平 免疫抑制作用 - 輕度抑制免疫球蛋白的生成，有一定的病因治療作用。臨床應(yīng)用 甲亢的內(nèi)科治療 - 適宜輕癥、不宜手術(shù)或放射性碘治療者，12個(gè)月控制癥狀，療程 12年。 甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備 - 為避免手術(shù)并發(fā)癥及述后甲