沐舒坦與肺部感染-專家版

1、肺部感染的優(yōu)化治療肺部感染的優(yōu)化治療沐舒坦針劑在肺部感染沐舒坦針劑在肺部感染 治療中的地位治療中的地位 肺部感染是最常見的感染性疾病2 院內(nèi)感染發(fā)病率為3.18%，而醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的發(fā)病率為1.62%，占院內(nèi)感染的50.8%1HAP(50.8%)其他院內(nèi)感染1.楊薇等.中國感染控制雜志.2007;6(6):390-3942.黃湘寧等.世界感染雜志.2008;4:293-295對1996-2000年55214例住院患者醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素調(diào)查 呼吸科中患者肺部感染比例最高，達(dá)59.6%259.6%15.8%14%5.3% 5.3%肺部感染胃腸道感染上呼吸道感染肺部合并胃腸道

2、感染泌尿系統(tǒng)感染對2007-2008年547例呼吸科住院患者感染發(fā)生率、病原菌、耐藥性等的調(diào)查 2010年CHINET監(jiān)測網(wǎng)臨床分離菌在各類標(biāo)本中的分布 呼吸道標(biāo)本（46.9）尿液標(biāo)本（19.9）血液標(biāo)本（11.9）傷口膿液（5.2）無菌體液（4.0）生殖道分泌物（1.7）糞便標(biāo)本（1.2）其他（8.2）腦脊液（1.0） 肺部感染危害嚴(yán)重 HAP病死率高達(dá)15.9%，已成為住院患者病死率最高的一類疾病1楊薇等.中國感染控制雜志.2007;6(6):390-394對1996-2000年55214例住院患者HAP發(fā)病率及危險(xiǎn)因素調(diào)查病死率(%)4 HAP患者的住院時(shí)間是所有患者平均住院時(shí)間的3倍住

3、院時(shí)間(天) 醫(yī)院內(nèi)感染的病原菌醫(yī)院內(nèi)感染的病原菌 絕大多數(shù)為細(xì)菌，其中革蘭陰性桿菌略占絕大多數(shù)為細(xì)菌，其中革蘭陰性桿菌略占優(yōu)勢優(yōu)勢 近年來革蘭陽性球菌所致醫(yī)院內(nèi)感染呈上近年來革蘭陽性球菌所致醫(yī)院內(nèi)感染呈上升趨勢升趨勢 真菌、病毒、支原體屬等也是引起醫(yī)院內(nèi)真菌、病毒、支原體屬等也是引起醫(yī)院內(nèi)感染的重要病原體感染的重要病原體 肺部感染的治療面臨耐藥菌的挑戰(zhàn) 在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因1 我國，“ESKAPE”耐藥菌株檢出率高2檢出率(%)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌MRSA 產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動(dòng)桿菌屬*銅綠假單胞菌*耐萬古霉素屎腸球菌*在G-菌中的檢出率

4、 “ESKAPE”耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，但當(dāng)前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來可能面臨無藥可用的局面31. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079812.朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-3293. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112新藥數(shù)量1983-19871988-19921993-19971998-20022003-20076 “超級細(xì)菌超級細(xì)菌”令世界緊張令世界緊張“超級細(xì)菌”幾乎對現(xiàn)在所有的

5、抗生素耐藥全球已發(fā)現(xiàn)170名感染者傳播到英國、美國、加拿大、澳大利亞等國家 “超級細(xì)菌超級細(xì)菌”令世界緊張令世界緊張 抗菌藥物管理辦法進(jìn)一步限制了抗生素的使用9 加強(qiáng)抗菌藥物購用管理加強(qiáng)抗菌藥物購用管理嚴(yán)格控制抗菌藥物購用品規(guī)數(shù)量嚴(yán)格控制抗菌藥物購用品規(guī)數(shù)量，三級醫(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過50種，二級醫(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過35種，同一通用名稱注射劑型和口服劑型各不超過2種，處方組成類同的復(fù)方制劑1-2種 抗菌藥物使用率和使用強(qiáng)度控制在合理范圍內(nèi)抗菌藥物使用率和使用強(qiáng)度控制在合理范圍內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院患者抗菌藥物使用率不超過60%，門診患者抗菌藥物處方比例不超過20%，抗菌藥物使用強(qiáng)度力爭控

6、制在40DDD(限定日劑量限定日劑量 )以下以下2011年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案面對“耐藥+抗菌藥物管理”雙重壓力，如何更好的應(yīng)用現(xiàn)有抗菌藥物，提高臨床療效，已成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn) 怎樣才能做到怎樣才能做到 合合 理理 ？合理用藥的重要性 優(yōu)化抗菌治療策略優(yōu)化抗菌治療策略3R+3D3R+3D降階梯治療降階梯治療短程治療策略短程治療策略聯(lián)合治療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)換治療轉(zhuǎn)換治療 合理應(yīng)用抗菌藥物合理應(yīng)用抗菌藥物3R - Right Patient - Right Time - Right Antibiotic3D - Drug - Dose - Duration 整合概念：優(yōu)化抗菌治療整合概念

7、：優(yōu)化抗菌治療R Right Patient ight Patient 有指征的病人有指征的病人R Right Antibiotic ight Antibiotic 合適的抗生素合適的抗生素D Dose ose 劑量及其分配，即方案劑量及其分配，即方案D Duration uration 療程、包括開始時(shí)間療程、包括開始時(shí)間M Miximal Clinical Outcome iximal Clinical Outcome 盡可能好的臨床結(jié)果盡可能好的臨床結(jié)果M Minimal Resisitance inimal Resisitance 盡可能低的耐藥盡可能低的耐藥 2R+2D+2M 2RD

8、M 合理應(yīng)用抗生素合理應(yīng)用抗生素-時(shí)間依賴性抗生素時(shí)間依賴性抗生素 時(shí)間依賴性抗生素的給藥原則時(shí)間依賴性抗生素的給藥原則 殺菌作用取決于血與殺菌作用取決于血與組織中藥物濃度，組織中藥物濃度，超過超過最低抑菌濃度最低抑菌濃度（MICMIC）的時(shí)間，而與藥物峰濃度關(guān)系不大）的時(shí)間，而與藥物峰濃度關(guān)系不大 用藥原則是縮短用藥間隔，減少每次用量，使血藥濃度在用藥原則是縮短用藥間隔，減少每次用量，使血藥濃度在24h24h有有60%60%時(shí)間超過時(shí)間超過MICMIC 該組藥物有該組藥物有內(nèi)酰胺類、單環(huán)類內(nèi)酰胺類、單環(huán)類肺部感染及其抗生素治療特點(diǎn)-中國老年學(xué)雜志 2003年1月第23卷 合理應(yīng)用抗生素合理應(yīng)

9、用抗生素-濃度依賴性抗生素濃度依賴性抗生素 濃度依賴性抗生素的給藥原則濃度依賴性抗生素的給藥原則 殺菌作用取決于藥峰濃度的高低，峰濃度越高，殺菌所殺菌作用取決于藥峰濃度的高低，峰濃度越高，殺菌所需時(shí)間越短，而低濃度較易誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生需時(shí)間越短，而低濃度較易誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性耐藥性 劑量集中使用，將間隔時(shí)間延長劑量集中使用，將間隔時(shí)間延長 該組藥物有氨基糖苷類和喹諾酮類抗生素該組藥物有氨基糖苷類和喹諾酮類抗生素肺部感染及其抗生素治療特點(diǎn)-中國老年學(xué)雜志 2003年1月第23卷 正確處方正確處方最佳劑量、途徑、療程最佳劑量、途徑、療程 劑量（組織、血濃度）劑量（組織、血濃度） 途徑（感染嚴(yán)重程度、藥

10、物生物利用度）途徑（感染嚴(yán)重程度、藥物生物利用度） 給藥方法（濃度、時(shí)間依賴性藥物）給藥方法（濃度、時(shí)間依賴性藥物） 療程（部位、菌株）防止復(fù)發(fā)、減少耐藥療程（部位、菌株）防止復(fù)發(fā)、減少耐藥 抗生素治療時(shí)限抗生素治療時(shí)限ATS/IDSAATS/IDSA指南指南 常規(guī)的抗生素治療時(shí)間為常規(guī)的抗生素治療時(shí)間為7 7天天 銅綠假單胞菌治療時(shí)間為銅綠假單胞菌治療時(shí)間為14-2114-21天天 VAPVAP患者在接受正確的抗生素治療的患者在接受正確的抗生素治療的6 6天內(nèi)會(huì)出現(xiàn)明顯的臨床效果天內(nèi)會(huì)出現(xiàn)明顯的臨床效果亞洲亞洲HAPHAP學(xué)組的共識學(xué)組的共識 初始經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)間為初始經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)間為7-147-

11、14天天 如果證實(shí)存在如果證實(shí)存在MDRMDR病原體，治療時(shí)間可延長至病原體，治療時(shí)間可延長至1414天天 治療期間，需要經(jīng)常評估患者的反應(yīng)，根據(jù)患者情況酌情減量治療期間，需要經(jīng)常評估患者的反應(yīng)，根據(jù)患者情況酌情減量 l 喉部喉部 - - 咳嗽反射咳嗽反射l 纖毛區(qū)纖毛區(qū) - - 纖毛提供纖毛粘液毯運(yùn)輸?shù)膭?dòng)力。正常情纖毛提供纖毛粘液毯運(yùn)輸?shù)膭?dòng)力。正常情 況下氣道內(nèi)異物以況下氣道內(nèi)異物以1-2mm/1-2mm/分的速度經(jīng)由粘液纖毛運(yùn)輸分的速度經(jīng)由粘液纖毛運(yùn)輸 機(jī)制送至咽喉。機(jī)制送至咽喉。l 無纖毛區(qū)無纖毛區(qū)-占肺大部分的無纖毛區(qū)的廓清則依賴于表占肺大部分的無纖毛區(qū)的廓清則依賴于表 面活性物質(zhì)和適

12、當(dāng)?shù)耐狻Ｃ婊钚晕镔|(zhì)和適當(dāng)?shù)耐?。呼吸道的廓?提高抗菌藥物在肺組織中的濃度是獲得更好臨床療效的關(guān)鍵19Kalil AC et al. Crit Care Med 2010; 38:18021808 選用治療肺部感染的抗菌藥物，不僅要考慮藥物的抗菌活性，同時(shí)也需要考慮藥物在肺組織中的濃度 抗菌藥物在肺組織中的濃度有助于預(yù)測其治療肺部感染的臨床療效 沐舒坦與抗菌藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用20 調(diào)節(jié)漿液粘液比例增加纖毛擺動(dòng)抗生素協(xié)同作用促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)生成抗炎和抗氧化作用沐舒坦說明書 沐舒坦沐舒坦調(diào)節(jié)漿液與粘液的分泌調(diào)節(jié)漿液與粘液的分泌中性粘蛋白中性粘蛋白支氣管支氣管粘液腺粘液腺酸性粘蛋白酸性粘蛋白沐

13、舒坦沐舒坦呼吸道粘液的呼吸道粘液的粘度降低粘度降低J Pharm Pharmacol. 1991;43:841.中國急救醫(yī)學(xué).2001;21:59.沐舒坦沐舒坦裂解痰液中酸性粘多糖纖維；選擇性抑制氣道上皮細(xì)胞對Na+的吸收，使氣道表面的水含量增加；增加支氣管粘膜分泌中性粘多糖，加強(qiáng)了對水分的結(jié)合，從而降低痰粘度。增加溶膠層的深度 , 恢復(fù)纖毛的活動(dòng)空間及物理支持 由杯狀細(xì)胞和粘膜下腺體分泌的漿液和粘液性液體組成粘液毯由杯狀細(xì)胞和粘膜下腺體分泌的漿液和粘液性液體組成粘液毯, ,粘附外粘附外來粒子來粒子, ,細(xì)菌等細(xì)菌等, ,依靠纖毛的波浪式擺動(dòng)向上排出依靠纖毛的波浪式擺動(dòng)向上排出. 纖毛纖毛-

14、-粘液運(yùn)輸系統(tǒng)粘液運(yùn)輸系統(tǒng) 慢支病人氣道放射性標(biāo)記物（ 99mTc）對照實(shí)驗(yàn)提示，氨溴索使纖毛擺動(dòng)頻率明顯提高，廓清速率明顯增加沐舒坦增強(qiáng)纖毛擺動(dòng)大劑量沐舒坦組安慰劑組健康非吸煙對照組Eur J Respir Dis . 1987; 71(suppl153): 145. 24 增加抗菌藥物的臨床療效作用一：沐舒坦增加抗菌藥物在肺組織中的濃度作用二：沐舒坦可促進(jìn)抗菌藥物透過細(xì)菌生物膜 25u作用一：沐舒坦增加抗菌藥物在肺組織中的濃度u作用二：沐舒坦可促進(jìn)抗菌藥物透過細(xì)菌生物膜 沐舒坦有利于抗菌藥物向肺內(nèi)滲透26沐舒坦是一種粘液溶解劑，可以改變肺泡膜的結(jié)構(gòu)和功能，使肺泡膜變薄，肺泡毛細(xì)血管擴(kuò)張，血

15、流速度加快，有利于抗菌藥物向肺泡內(nèi)滲透張蔚東等.新醫(yī)學(xué).1998;29(10):522-523 沐舒坦有效增加抗菌藥物在肺組織中的濃度 青霉素類 27 沐舒坦有效增加阿莫西林在支氣管分泌物中的濃度濃度(mcg/ml)第1天 第7天*P0.01vs 安慰劑組82.2%184.6%51.9%30.0%一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照研究， 60例伴膿痰的COPD患者，隨機(jī)接受阿莫西林、紅霉素或頭孢呋辛(給藥劑量均為500mg tid)+沐舒坦(30mg tid)或安慰劑治療，每組20例，給藥7天。于治療后第1天和第7天測定血清中及支氣管分泌物中的抗菌藥物濃度Fraschini F et al.Current

16、therapeutic research. 1988;43(4):734-742 沐舒坦有效增加抗菌藥物在肺組織中的濃度 頭孢菌素類 28 沐舒坦有效增加頭孢克肟在支氣管肺泡灌洗液中的濃度11.一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，16例需做支氣管鏡檢查的肺癌、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張患者隨機(jī)接受頭孢克肟(0.1g bid po)聯(lián)合沐舒坦(60mg tid po)或安慰劑治療，給藥3天。之后患者行纖維支氣管鏡檢查，測定頭孢克肟在支氣管肺泡灌洗液中的濃度2.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照研究， 60例伴膿痰的COPD患者，隨機(jī)接受阿莫西林、紅霉素或頭孢呋辛(給藥劑量均為500mg tid)+沐舒坦(30mg tid)或安慰劑治療

17、，每組20例，給藥7天。于治療后第1天和第7天測定血清中及支氣管分泌物中的抗菌藥物濃度1.劉松青等.中國醫(yī)院藥物雜志.1998;18(9):387-3892.Fraschini F et al.Current therapeutic research. 1988;43(4):734-742 沐舒坦有效增加頭孢呋辛在支氣管分泌物中的濃度2頭孢克肟濃度(mg/L)P0.05給藥后1天藥物濃度(mcg/ml)P0.01P0.05 沐舒坦有效增加抗菌藥物在肺組織中的濃度 內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑 2929 沐舒坦可促進(jìn)頭孢哌酮/舒巴坦及氨芐西林/舒巴坦向肺部轉(zhuǎn)運(yùn)，顯著增加抗菌藥物在痰液中的濃度1,21

18、.蔡長清等.中國抗生素雜志.2005;30(8):509-5112.馬立軍等.中國新藥雜志.2003;12(1):61-63時(shí)間(h)氨芐西林/舒巴坦在痰液中的濃度(g/ml)P值沐舒坦對照組0.53.562.89P0.051.08.346.15P0.052.09.525.15P0.054.04.322.02P0.056.00.640.34P0.051.02.892.87P0.052.04.153.15P0.054.04.372.46P0.016.03.922.02P0.01 沐舒坦有效增加抗菌藥物在肺組織中的濃度 氟喹諾酮類 30 沐舒坦有效增加氧氟沙星在肺組織中的濃度：研究顯示，氧氟沙星與

19、沐舒坦聯(lián)合后，期在肺泡細(xì)胞中的濃度是對照組的3倍Paganin F et al.Biopharm Drug Dispos. 1995;16(5):393-401.濃度(g/ml或g/g)一項(xiàng)隨機(jī)、對照研究，24例COPD患者隨機(jī)接受氧氟沙星(200mg bid po)聯(lián)合沐舒坦(30mg tid po)或單藥治療，給藥10天，于第10天給藥后3h測定氧氟沙星在肺泡細(xì)胞及肺泡灌洗液中的濃度 沐舒坦有效增加抗菌藥物在肺組織中的濃度 大環(huán)內(nèi)脂類 31 沐舒坦有效增加紅霉素在支氣管分泌物中的濃度濃度(mcg/ml)第1天 第7天#P0.05vs 安慰劑組31.0%43.0%39.7%35.0%一項(xiàng)隨機(jī)

20、、雙盲、對照研究， 60例伴膿痰的COPD患者，隨機(jī)接受阿莫西林、紅霉素或頭孢呋辛(給藥劑量均為500mg tid)+沐舒坦(30mg tid)或安慰劑治療，每組20例，給藥7天。于治療后第1天和第7天測定血清中及支氣管分泌物中的抗菌藥物濃度Fraschini F et al.Current therapeutic research. 1988;43(4):734-742# 32u作用一：沐舒坦增加抗菌藥物在肺組織中的濃度u作用二：沐舒坦可促進(jìn)抗菌藥物透過細(xì)菌生物膜 形成生物膜是細(xì)菌對抗菌藥物耐藥的機(jī)制之一33細(xì)菌生物膜是細(xì)菌為適應(yīng)惡劣環(huán)境而采取的一種生長方式，是由胞外多糖基質(zhì)、嵌在基質(zhì)中的多

21、個(gè)菌落及水通道組成的立體結(jié)構(gòu)，胞外多糖由藻酸鹽及碳水化合物組成1大多數(shù)細(xì)菌都可形成生物膜，其中銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、葡萄球菌銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、葡萄球菌較易形成生物膜1生物膜內(nèi)的細(xì)菌其生物學(xué)特性與浮游菌顯著不同，環(huán)境適應(yīng)能力更強(qiáng)，可抵可抵抗吞噬細(xì)胞的作用，逃避宿主免疫，耐藥性強(qiáng)抗吞噬細(xì)胞的作用，逃避宿主免疫，耐藥性強(qiáng)，增加治療困難1,2,3由于藻酸鹽層的屏障保護(hù)，抗菌藥物難以穿透被膜作用于深層細(xì)菌生物膜內(nèi)的細(xì)菌處于不同的代謝狀態(tài)，而大多數(shù)抗菌藥物不能把休眠菌殺滅，所以在任何時(shí)候都有一部分細(xì)菌得以存活藻酸鹽能使中性粒細(xì)胞的趨化性減弱，吞噬作用減弱，細(xì)菌從而逃避機(jī)體的免疫攻擊生物被膜形成

22、后，細(xì)菌有足夠的時(shí)間來開啟耐藥基因1.李鴻雁等.中國抗感染與化療雜志.2004;4(3):190-1922.楊華等.中國抗生素雜志.2007;32(4):221-2243.Davey ME et al.Mol. Biotechnol. 2000;64:847-867 沐舒坦可破壞細(xì)菌生物膜結(jié)構(gòu)34 生物膜內(nèi)細(xì)菌的耐藥機(jī)制與單個(gè)細(xì)菌不同，是建立在生物被膜多細(xì)胞集聚結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，一旦被膜結(jié)構(gòu)被破壞，這種耐藥性就隨之消失1 沐舒坦可影響生物膜的形態(tài)，破壞其結(jié)構(gòu)的完整性，使生物膜變得稀疏、不規(guī)則，菌落間的孔道和間隙增加21.李鴻雁等.中國抗感染與化療雜志.2004;4(3):190-1922.李芳等.第

23、三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào).2008;30(1):60-64建立銅綠假單胞菌生物膜模型，采用沐舒坦作用24h后在電鏡下觀察沐舒坦對生物膜形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響生物膜厚度(m)P0.05生理鹽水對照組 沐舒坦組 沐舒坦有效促進(jìn)抗菌藥物透過細(xì)菌生物膜35楊華等.中國抗生素雜志.2007;32(4):221-224 沐舒坦顯著增加環(huán)丙沙星透過生物膜的濃度透過生物膜的環(huán)丙沙星濃度(cg/ml)P0.05P0.05P0.05環(huán)丙沙星濃度建立銅綠假單胞菌生物膜模型，用高效液相色譜(HPLC) 方法測定環(huán)丙沙星透過生物膜的量，并測定氨溴索作用后環(huán)丙沙星透過細(xì)菌生物膜的量 沐舒坦有效增強(qiáng)抗菌藥物對生物膜內(nèi)細(xì)菌的抗菌活性36 沐舒

24、坦能破壞銅綠假單胞菌的生物膜，從而能減少生物膜內(nèi)活菌數(shù)量 沐舒坦與環(huán)丙沙星具有協(xié)同作用，且隨著氨溴索濃度升高，協(xié)同作用增強(qiáng)，生物膜內(nèi)活菌數(shù)量進(jìn)一步減少，環(huán)丙沙星的殺菌活性增強(qiáng)李芳等.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào).2008;30(1):60-64建立銅綠假單胞菌生物膜模型，采用多功能酶標(biāo)儀檢測生物膜內(nèi)的活菌熒光強(qiáng)度生理鹽水對照組 沐舒坦組 37沐舒坦與抗菌藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用 沐舒坦增加抗菌藥物(阿莫西林、頭孢克肟、頭孢呋辛、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、紅霉素、氧氟沙星)在肺組織中的濃度 沐舒坦可破壞生物膜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)抗菌藥物透過細(xì)菌生物膜，增強(qiáng)抗菌藥物的抗菌活性 增加抗菌藥物治療肺部感染的臨床療效

25、沐舒坦與抗菌藥物聯(lián)合，顯著緩解患者感染癥狀及體征38患者百分比(%)段玲等.中國醫(yī)療前沿.2009;4(15):61-62 與對照組相比，加用沐舒坦治療的患者感染癥狀及體征消退的比例顯著增加(P0.05)220 例老年肺部感染患者隨機(jī)分為治療組和對照組，對照組給予常規(guī)抗感染、糾正低氧血癥、止咳、祛痰治療，治療組除上述治療外加用沐舒坦(30-60mg bid 靜滴)，評估兩組患者的治療結(jié)果 沐舒坦與抗菌藥物聯(lián)合，顯著提高臨床療效39研究N(例)研究對象臨床有效率P值治療組(加用沐舒坦)對照組蔡長清等2005年1114小兒肺炎86%77%P0.05馬利軍等.2003年2106老年肺炎87.04%78.80%P0.05劉美華等.2003年3123新生兒重癥肺炎71.0%44.2%P0.01鄭祝齡2007年4120小兒肺炎95%83%P0.051.蔡長清等.中國抗生素雜志.2005;30(8):509-5112.馬立軍等.中國新藥雜志.2003;12(1):61-6