納米遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展及發(fā)展前景

1、四川大學(xué)華西藥學(xué)院四川大學(xué)華西藥學(xué)院2009.9. 6于天津醫(yī)科大學(xué)于天津醫(yī)科大學(xué) 目目 錄錄一、納米技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展一、納米技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展二、納米遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展二、納米遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展三、進(jìn)入實(shí)用的可能性三、進(jìn)入實(shí)用的可能性四、需要解決的問(wèn)題及思考四、需要解決的問(wèn)題及思考五、靶向遞藥系統(tǒng)的幾個(gè)重要發(fā)展方向五、靶向遞藥系統(tǒng)的幾個(gè)重要發(fā)展方向l阻礙微粒類阻礙微粒類TDDSTDDS上生產(chǎn)和臨床的上生產(chǎn)和臨床的關(guān)鍵問(wèn)題關(guān)鍵問(wèn)題 載藥量?。狠d藥量小：0.1%-14% 工藝復(fù)雜：除了噴霧干燥法以外工藝復(fù)雜：除了噴霧干燥法以外 穩(wěn)定性差穩(wěn)定性差: 膠體注射劑的物理穩(wěn)定性膠體注射劑的物理穩(wěn)定性

2、藥動(dòng)學(xué)模型：需要建立新的數(shù)學(xué)模型藥動(dòng)學(xué)模型：需要建立新的數(shù)學(xué)模型 載體材料問(wèn)題：需要靜脈注射的高分子材料載體材料問(wèn)題：需要靜脈注射的高分子材料納米遞藥系統(tǒng)的研究已經(jīng)很多，但是除納米遞藥系統(tǒng)的研究已經(jīng)很多，但是除了脂質(zhì)體外，還沒有高分子材料作為載了脂質(zhì)體外，還沒有高分子材料作為載體的納米制劑上生產(chǎn)和臨床。體的納米制劑上生產(chǎn)和臨床。l 幾個(gè)重要的進(jìn)展幾個(gè)重要的進(jìn)展 制備工藝：制備工藝：乳化固化、界面縮聚、乳化乳化固化、界面縮聚、乳化 聚合噴霧干燥等聚合噴霧干燥等 載藥量：載藥量：達(dá)達(dá)40%40%以上以上 載體材料：載體材料：不可降解不可降解-可降解可降解 體內(nèi)靶向性：體內(nèi)靶向性：粒徑、表面狀態(tài)粒徑

3、、表面狀態(tài) 藥效和毒性：藥效和毒性：載體體內(nèi)降解途徑載體體內(nèi)降解途徑 臨床研究：臨床研究：19931993年德國(guó)阿霉素毫微粒年德國(guó)阿霉素毫微粒 1996-20001996-2000年中國(guó)年中國(guó)108108例臨床研究例臨床研究 制備方法與載藥量研究制備方法與載藥量研究 載藥機(jī)理：包裹、吸附載藥機(jī)理：包裹、吸附 1985年年Dougles: 溫度、攪拌、濃度、溫度、攪拌、濃度、 酸化劑、電解質(zhì)酸化劑、電解質(zhì) 1989年年LenaertsLenaerts: : 用用SOSO2 2，粒徑粒徑10-20nm,10-20nm, 19901990現(xiàn)在，張志榮課題組通過(guò)控制現(xiàn)在，張志榮課題組通過(guò)控制ZetaZ

4、eta電電 位達(dá)位達(dá) -50mv-50mv以上，使載藥量達(dá)到以上，使載藥量達(dá)到46%46%。載藥量進(jìn)展情況載藥量進(jìn)展情況- 藥物藥物 載體載體 載藥量（載藥量（% %） 研究者研究者- 胰島素胰島素 PIBCA 3.12 DamgePIBCA 3.12 Damge 氟脲嘧啶氟脲嘧啶 PBCA 2.52 PBCA 2.52 潘衛(wèi)三潘衛(wèi)三 斑蟊素斑蟊素 白蛋白白蛋白 1.28 1.28 程宇慧程宇慧 阿霉素阿霉素 PBCA 6.35 GascoPBCA 6.35 Gasco 伯伯 喹喹 PBCA 4.56 DouglasPBCA 4.56 Douglas 羥氨芐羥氨芐 PBCA 14.3 Roll

5、andPBCA 14.3 Rolland- 納米粒 藥物分子 載藥納米粒米托蒽醌納米粒米托蒽醌納米粒ZetaZeta電位與載藥量的關(guān)系電位與載藥量的關(guān)系_Term Na2S2O3+NaCl Na2S2O3 Na2S2O4 NaCl KCl _ZP(mv) -65.8 -50.5 -35.2 -30.4 -27.3ER(%) 84.12 62.83 45.68 38.25 34.21IDL(%) 46.77 33.01 17.23 12.72 9.28_本法的應(yīng)用效果本法的應(yīng)用效果- 藥物 載體 載藥量（%） 作者-阿克拉霉素 PIBCA 44.9 蔣學(xué)華慶大霉素 PBCA 41.7 張強(qiáng)兩性霉

6、素B PBCA 38.6 郭平柔紅霉素 PBCA 30.2 彭應(yīng)旭阿克拉霉素B LP 40.5 王章陽(yáng)萬(wàn)乃洛韋 PBCA 26.3 何勤氟脲嘧啶 LP 36.5 于波濤氟脲核苷 LP 48.9 王建新 - 體內(nèi)靶向性研究體內(nèi)靶向性研究 Lenaerts（1984） 、Andrien(1989)、Verdun(1990) 等研究證明了肝靶向性。證實(shí)Kupffer cell攝取 最多。 Dougles(1985)證實(shí)50-100nm的可進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞。 Gipps(1986)證實(shí)腫瘤組織中比肌肉高，隨動(dòng)物種類 而異。 如米托蒽醌納米粒的體內(nèi)分布 藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究Courveur(1984)、K

7、ubiak(1989)、Verdun(1990) Bartoli(1990)、證實(shí)可提高抗癌藥的治療指數(shù)，證實(shí)可提高抗癌藥的治療指數(shù)，降低耐藥性和毒性。降低耐藥性和毒性。張志榮（張志榮（2000，2009），米托蒽醌納米粒，羥基），米托蒽醌納米粒，羥基喜樹堿脂質(zhì)納米?？垢伟┬Ч岣呦矘鋲A脂質(zhì)納米?？垢伟┬Ч岣?6%。 毒性研究毒性研究 載體材料的毒性 蛋白蛋白質(zhì)的抗原性： 降解產(chǎn)物的毒性：Lenaerts(1984), PACA 2條降 解途徑甲醛途徑、酶解途徑（氰基乙烯、醇） 肝臟線粒體毒性03691215180.00.20.40.60.81.0Overall SurvivalTime (

8、months) DHAD-PBCA-NP DHAD injectionFig.1 Overall survival of HCC patients treated with DHAD-PBCA-NP or DHAD injection The median survival of DHAD-PBCA-NP group and DHAD injection group were 5.46 months and 3.23 months. 臨床研究臨床研究l幾個(gè)重要的研究熱點(diǎn)幾個(gè)重要的研究熱點(diǎn)l擴(kuò)大載藥種類：擴(kuò)大載藥種類：疫苗類、蛋白類、治療基因疫苗類、蛋白類、治療基因 Kreuter(1991):

9、 HIVKreuter(1991): HIV1 1AgAg、HIVHIV2 2Ag Ag E.Esposito(1999): cationic microspheres E.Esposito(1999): cationic microspheres N.J.Zuidum(1999): DNA-lipid complexes N.J.Zuidum(1999): DNA-lipid complexes 陸彬陸彬(2002): (2002): 載基因腺病毒納米囊載基因腺病毒納米囊 Leaf. Huang(2003): Leaf. Huang(2003): 載基因載基因LPDLPD （20082008

10、）載）載SiRNASiRNA LPD LPD 張志榮張志榮/ /孫遜孫遜(2006)(2006)：載基因：載基因PELGEPELGE納米粒納米粒 孫遜孫遜 （20082008）：載腺病毒脂質(zhì)納米粒）：載腺病毒脂質(zhì)納米粒 延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間 表面活性劑包裹：表面活性劑包裹：IllumIllum等等 帶正電荷的物質(zhì)包裹，肝臟攝取減少，帶正電荷的物質(zhì)包裹，肝臟攝取減少， 脾和肺增加。脾和肺增加。 親水性物質(zhì)包裹，肝、脾攝取減少。親水性物質(zhì)包裹，肝、脾攝取減少。 DouglesDougles, , 對(duì)可生物降解的對(duì)可生物降解的納米納米粒改變粒改變 不明顯。不明顯。 IgGIgG包衣改變不顯著包衣

11、改變不顯著 緩釋作用，如羥基喜樹堿緩釋作用，如羥基喜樹堿 Table 1 The pharmacokinetic paramaters of HCPT-PBCA-NP in rabbit plasm after i.v. Administration Parameter Unit Values Standard Error Alpha l/h 4.776599 2.58E-01 beta l/h 0.004716 3.38E-03 V(c) (mg)/g/ml 3.548185 t1/2 alpha h 0.145113 t1/2 beta h 146.992081 K21 1/h 0.445

12、371 K10 1/h 0.050688 K12 1/h 4.286256 AUC (g/ml )*h 27.800825 CL(s) mg/h (g/ml ) 0.178751 增加局部靶向增加局部靶向 熱敏性熱敏性-鄧英杰教授、科學(xué)院成都分院、鄧英杰教授、科學(xué)院成都分院、 華東理工大學(xué)、清華大學(xué)、天華東理工大學(xué)、清華大學(xué)、天 津大學(xué)津大學(xué) pHpH敏感性敏感性-裴元英教授，納米脂質(zhì)體裴元英教授，納米脂質(zhì)體 表面化學(xué)修飾表面化學(xué)修飾-如交聯(lián)半乳糖白蛋白納米球如交聯(lián)半乳糖白蛋白納米球A. 米托蒽醌白蛋白納米球 B. 米托蒽醌聯(lián)糖白蛋白納米球Distribution percentage (%)

13、40404545505055556060656570705 51010151525256060360360720720DHAQ-AMDHAQ-AMGal-DHAQ-AMGal-DHAQ-AM l 改變傳輸方向改變傳輸方向 如抗如抗C-erbB-2C-erbB-2單克隆抗體免疫米托蒽醌白蛋單克隆抗體免疫米托蒽醌白蛋白納米球白納米球 抗體 白蛋白毫微球 免疫毫微球 SK-BR-3 細(xì)胞 免疫毫微球 0 05000050000100000100000150000150000200000200000250000250000Fig 1 In Vitro uptake of VACV-PBCA-NP an

14、dFig 1 In Vitro uptake of VACV-PBCA-NP andVACV by rat hepatocytesVACV by rat hepatocytesvacv-pbca-vacv-pbca-np(2mg/ml)np(2mg/ml)vacv(2mg/ml)vacv(2mg/ml)vacv-pbca-vacv-pbca-np(1mg/ml)np(1mg/ml)vacv(1mg/ml)vacv(1mg/ml)vacv-pbca-vacv-pbca-np( 0.5mg/ml)np( 0.5mg/ml)vacv(0.5mg/ml)vacv(0.5mg/ml) 胞內(nèi)靶向胞內(nèi)靶向

15、Rolland 氨卞青霉素納米粒慶大霉素納米粒萬(wàn)乃洛韋聚氰基丙烯酸酯納米粒 改善難溶性藥物溶解性質(zhì)納米粒釋藥系統(tǒng)改善難溶性藥物溶解性質(zhì)納米粒釋藥系統(tǒng)2008年度國(guó)家年度國(guó)家973項(xiàng)目項(xiàng)目張強(qiáng)教授張強(qiáng)教授張志榮教授等：喜樹堿衍生物、水飛薊濱、石蒜堿、細(xì)辛張志榮教授等：喜樹堿衍生物、水飛薊濱、石蒜堿、細(xì)辛 腦等脂質(zhì)納米粒，均申請(qǐng)腦等脂質(zhì)納米粒，均申請(qǐng) 發(fā)明專利。其中羥基喜樹堿發(fā)明專利。其中羥基喜樹堿 脂質(zhì)納米已獲得發(fā)明專利授權(quán)，正在進(jìn)行安全性評(píng)脂質(zhì)納米已獲得發(fā)明專利授權(quán)，正在進(jìn)行安全性評(píng) 價(jià)研究。價(jià)研究。 口服納米系統(tǒng)口服納米系統(tǒng)： AlparAlpar等等3 3只大鼠結(jié)果，只大鼠結(jié)果，1.11.

16、1 m m納米粒，納米粒， 39%39%出現(xiàn)在血循環(huán)中。出現(xiàn)在血循環(huán)中。 NefzgerNefzger、SpenlehauerSpenlehauer放射標(biāo)記測(cè)放射標(biāo)記測(cè)15%15%左右，左右， 但來(lái)源于降解碎片但來(lái)源于降解碎片。 JaniJani、KukanKukan 4% 4%在肝、脾中。在肝、脾中。 FlorenceFlorence（19991999），用狗實(shí)驗(yàn)，僅），用狗實(shí)驗(yàn)，僅3%3%進(jìn)體內(nèi)。進(jìn)體內(nèi)。 眼部給藥眼部給藥 納米納米粒：粒：WoodWood、FitzgeraldFitzgerald等人等人 匹羅卡品匹羅卡品l納米遞藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)和應(yīng)用納米遞藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)和應(yīng)用 基礎(chǔ)研究已相基礎(chǔ)

17、研究已相當(dāng)清楚。一些難關(guān)已攻克或接近攻克。當(dāng)清楚。一些難關(guān)已攻克或接近攻克。l磷脂構(gòu)成的納米給藥系統(tǒng)可望在近年內(nèi)推磷脂構(gòu)成的納米給藥系統(tǒng)可望在近年內(nèi)推上臨床。上臨床。l高分子材料構(gòu)成的納米給藥系統(tǒng)要上臨床高分子材料構(gòu)成的納米給藥系統(tǒng)要上臨床和生產(chǎn)，還需要走漫長(zhǎng)的路。和生產(chǎn)，還需要走漫長(zhǎng)的路。四、需要解決的問(wèn)題及思考四、需要解決的問(wèn)題及思考 一)、納米球納米球的制備工藝與載藥量的制備工藝與載藥量 聚合法：聚合法： 催化聚合：催化聚合： - -氰基丙烯酸正丁酯為載體；氰基丙烯酸正丁酯為載體； - -射線輻照聚合射線輻照聚合: :丙烯酸胺為載體；丙烯酸胺為載體； K K2 2S S2 2O O3 3

18、誘導(dǎo)誘導(dǎo): :戊二醛為載體。戊二醛為載體。 分散法：分散法： 天然聚合物分散：明膠，白蛋白，桃膠。天然聚合物分散：明膠，白蛋白，桃膠。 合成聚合物分散：聚乳酸，合成聚合物分散：聚乳酸，ECEC、MCMC、CAPCAP。 吸附法：吸附法： 載藥機(jī)理及對(duì)載藥量的影響載藥機(jī)理及對(duì)載藥量的影響 范德化力吸附：吸附方法影響，一步法，二步法，三步法。范德化力吸附：吸附方法影響，一步法，二步法，三步法。 靜電吸附：靜電吸附：zetazeta電位影響，米托蒽醌納米球：電位影響，米托蒽醌納米球： 包裹法：載體材料種類影響載藥量。包裹法：載體材料種類影響載藥量。解決制備工藝復(fù)雜和載藥量低的思路解決制備工藝復(fù)雜和載

19、藥量低的思路 選擇適當(dāng)?shù)妮d體材料，聚乳酸，選擇適當(dāng)?shù)妮d體材料，聚乳酸， - -氰基丙烯酸酯類，氰基丙烯酸酯類， 可生物降解、可靜電吸附、范德華吸附、包裹?？缮锝到?、可靜電吸附、范德華吸附、包裹。 納米球表面包衣，納米球表面包衣， 如羥基喜樹堿如羥基喜樹堿 - -氰基丙烯酸正丁酯納米球。氰基丙烯酸正丁酯納米球。 設(shè)法提高納米球的設(shè)法提高納米球的zetazeta電位。電位。 制備類脂納米粒或制備類脂納米?；騪harmacosomespharmacosomes。磷脂復(fù)合物脂質(zhì)磷脂復(fù)合物脂質(zhì) 納米粒納米粒 二）、納米球臨床劑型問(wèn)題二）、納米球臨床劑型問(wèn)題 1 1給藥途徑：注射、口服、滴眼、透皮；給藥

20、途徑：注射、口服、滴眼、透皮； 2 2制劑學(xué)上應(yīng)解決的問(wèn)題。制劑學(xué)上應(yīng)解決的問(wèn)題。注射：穩(wěn)定性（混懸均勻，不易沉降和聚沉）；注射：穩(wěn)定性（混懸均勻，不易沉降和聚沉）；口服：載藥穩(wěn)定性；口服：載藥穩(wěn)定性；透皮：釋放速度；吸收量。透皮：釋放速度；吸收量。滴眼：在結(jié)膜上的吸附性質(zhì)。滴眼：在結(jié)膜上的吸附性質(zhì)。 3 3思路：思路： 注射：納米球用凍干劑，選擇良好的支架劑，以注射：納米球用凍干劑，選擇良好的支架劑，以 利再分散。利再分散。 三）、納米球劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)問(wèn)題三）、納米球劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)問(wèn)題 除了常規(guī)的制劑學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)外，對(duì)這類制劑的特點(diǎn)和影響除了常規(guī)的制劑學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)外，對(duì)這類制劑的特點(diǎn)和影響 其質(zhì)量的

21、關(guān)鍵因素應(yīng)注重以下幾方面的評(píng)價(jià)：其質(zhì)量的關(guān)鍵因素應(yīng)注重以下幾方面的評(píng)價(jià)： 1 1粒度及其分布評(píng)價(jià)：不同粒度、靶向性及生理作用不同。粒度及其分布評(píng)價(jià)：不同粒度、靶向性及生理作用不同。 2 2包封率評(píng)價(jià)：游離藥物不能太多，建議以載上納米球包封率評(píng)價(jià)：游離藥物不能太多，建議以載上納米球 的藥量與投藥量之比來(lái)表示，不能低于的藥量與投藥量之比來(lái)表示，不能低于80%80%包封率。包封率。 3 3載藥量評(píng)價(jià)：越大越好，建議以載藥量評(píng)價(jià)：越大越好，建議以100mg 100mg 納米粒載帶的納米粒載帶的 藥物量為指標(biāo)。此指標(biāo)據(jù)所載藥物的單次劑量而定。藥物量為指標(biāo)。此指標(biāo)據(jù)所載藥物的單次劑量而定。 4 4傳輸率評(píng)

22、價(jià)：納米球所載藥物有多少能有效的傳輸?shù)桨形?。傳輸率評(píng)價(jià)：納米球所載藥物有多少能有效的傳輸?shù)桨形弧?體外洗脫法評(píng)價(jià)，體內(nèi)測(cè)定評(píng)價(jià)。體外洗脫法評(píng)價(jià)，體內(nèi)測(cè)定評(píng)價(jià)。 5 5靶向性評(píng)價(jià)：以靶向性指數(shù)（靶向性評(píng)價(jià)：以靶向性指數(shù)（drug targeting Indexdrug targeting Index）評(píng)）評(píng) 價(jià)，以靶器官藥時(shí)曲線下面積與血藥曲線下面積之比來(lái)表價(jià)，以靶器官藥時(shí)曲線下面積與血藥曲線下面積之比來(lái)表 示：示：DTI=1DTI=1，平均分布，幾乎無(wú)靶向性，平均分布，幾乎無(wú)靶向性，DTIDTI必須大于必須大于1 1。 6 6藥效學(xué)評(píng)價(jià)：用常位動(dòng)物模型評(píng)價(jià)。藥效學(xué)評(píng)價(jià)：用常位動(dòng)物模型評(píng)價(jià)。 7

23、 7生物利用度評(píng)價(jià)：應(yīng)以靶器官、靶細(xì)胞攝取的多少來(lái)評(píng)價(jià)，生物利用度評(píng)價(jià)：應(yīng)以靶器官、靶細(xì)胞攝取的多少來(lái)評(píng)價(jià)， 以進(jìn)入血液的多少來(lái)評(píng)價(jià)是不合理的。這就需要測(cè)知靶位以進(jìn)入血液的多少來(lái)評(píng)價(jià)是不合理的。這就需要測(cè)知靶位 的藥時(shí)曲線。的藥時(shí)曲線。1.1.引起毒性反應(yīng)的可能機(jī)制引起毒性反應(yīng)的可能機(jī)制 粒子大小減小，肺毒性增大粒子大小減小，肺毒性增大 誘導(dǎo)過(guò)氧化，引起氧化應(yīng)激誘導(dǎo)過(guò)氧化，引起氧化應(yīng)激 干擾線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡干擾線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 不連續(xù)的晶格產(chǎn)生活性電子，與生物組織發(fā)不連續(xù)的晶格產(chǎn)生活性電子，與生物組織發(fā) 生反應(yīng)生反應(yīng) 四）、納米粒的潛在毒性問(wèn)題四）、納米粒的

24、潛在毒性問(wèn)題 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn): Andre Nel, Tian Xia, Lutz Madler, Ning Li. Toxic Potential of Materials at the Nanolevel. SCIENCE, VOL 311, 3, February, 20062. 2. 待考慮生物和生物動(dòng)力學(xué)因素待考慮生物和生物動(dòng)力學(xué)因素 粒子大小粒子大小 化學(xué)組成化學(xué)組成 表明結(jié)構(gòu)表明結(jié)構(gòu) 溶解性溶解性 形態(tài)形態(tài) 聚集性聚集性細(xì)胞攝取細(xì)胞攝取蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位組織損傷組織損傷3. 3. 建議建議NMNM的病理生理和毒理學(xué)研的病理生理和毒理學(xué)研究究 實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn) NM效應(yīng)效應(yīng)可能的病

25、理生理學(xué)結(jié)果可能的病理生理學(xué)結(jié)果活性氧簇活性氧簇生成實(shí)驗(yàn)生成實(shí)驗(yàn)蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)，DNA，細(xì)胞膜損傷，氧化應(yīng)激，細(xì)胞膜損傷，氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激誘導(dǎo)誘導(dǎo)II相酶，炎癥，干擾線粒體相酶，炎癥，干擾線粒體線粒體損傷線粒體損傷內(nèi)緣膜損傷，通透性轉(zhuǎn)換孔道張開，能量障內(nèi)緣膜損傷，通透性轉(zhuǎn)換孔道張開，能量障礙，凋亡，壞死，細(xì)胞毒作用礙，凋亡，壞死，細(xì)胞毒作用RES吞噬吞噬肝、脾、淋巴結(jié)蓄積，器官膨脹失調(diào)肝、脾、淋巴結(jié)蓄積，器官膨脹失調(diào)蛋白變性、降解蛋白變性、降解喪失酶活性，自身抗原性喪失酶活性，自身抗原性核攝取核攝取DNA損傷，核蛋白聚集，自抗原損傷，核蛋白聚集，自抗原神經(jīng)組織攝取神經(jīng)組織攝取中樞和周圍

26、神經(jīng)系統(tǒng)的損傷中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷巨噬細(xì)胞功能改變，巨噬細(xì)胞功能改變， “粒子過(guò)載粒子過(guò)載”，調(diào)理，調(diào)理素釋放素釋放慢性炎癥，纖維癥，肉芽瘤，慢性炎癥，纖維癥，肉芽瘤， 炎癥物質(zhì)的炎癥物質(zhì)的清楚障礙清楚障礙內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)， 對(duì)凝血的影響對(duì)凝血的影響動(dòng)脈粥樣化，血栓，中風(fēng)，心肌梗塞動(dòng)脈粥樣化，血栓，中風(fēng)，心肌梗塞新抗原產(chǎn)生，新抗原產(chǎn)生， 破壞免疫耐受破壞免疫耐受自免疫，旁效應(yīng)自免疫，旁效應(yīng)細(xì)胞周期改變細(xì)胞周期改變?cè)鲋?，?xì)胞周期停滯，細(xì)胞衰老增殖，細(xì)胞周期停滯，細(xì)胞衰老DNA損傷損傷突變，轉(zhuǎn)化，癌變突變，轉(zhuǎn)化，癌變五）、載體材料問(wèn)題五）、載體材料問(wèn)題納米粒作為藥物載體的困惑

27、！納米粒作為藥物載體的困惑！納米粒作為藥物控釋、靶向載體，已有許多報(bào)道。納米粒作為藥物控釋、靶向載體，已有許多報(bào)道。有口服、肌注、埋植納米粒制劑用于臨床。有口服、肌注、埋植納米粒制劑用于臨床。無(wú)血管內(nèi)注射用納米粒制劑面市。無(wú)血管內(nèi)注射用納米粒制劑面市。關(guān)鍵原因是沒有可供血管內(nèi)使用的藥用高分子載關(guān)鍵原因是沒有可供血管內(nèi)使用的藥用高分子載體材料。體材料。藥物納米粒載體材料發(fā)展藥物納米粒載體材料發(fā)展=早期應(yīng)用血清蛋白等天然高分子，免疫原性問(wèn)題。早期應(yīng)用血清蛋白等天然高分子，免疫原性問(wèn)題。目前主要興趣是聚酯類合成可生物降解聚合物，如目前主要興趣是聚酯類合成可生物降解聚合物，如 聚乳酸（聚乳酸（PLAP

28、LA）、乳酸）、乳酸乙醇酸共聚物（乙醇酸共聚物（PLGAPLGA）等。）等。 PLAPLA和和PLGAPLGA的優(yōu)點(diǎn)：的優(yōu)點(diǎn)： 降解產(chǎn)物無(wú)毒，生物相容性較好。降解產(chǎn)物無(wú)毒，生物相容性較好。 分子結(jié)構(gòu)中無(wú)肽鏈，無(wú)免疫原性。分子結(jié)構(gòu)中無(wú)肽鏈，無(wú)免疫原性。 FDAFDA已批準(zhǔn)應(yīng)用于人體內(nèi)（包括肌肉注射）。已批準(zhǔn)應(yīng)用于人體內(nèi)（包括肌肉注射）。缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： 毒性小分子物質(zhì)滲出；毒性小分子物質(zhì)滲出； 血管內(nèi)注射血管內(nèi)注射-凝血凝血-血栓。血栓。 血管內(nèi)注射納米粒存在的關(guān)鍵問(wèn)題血管內(nèi)注射納米粒存在的關(guān)鍵問(wèn)題聚合反應(yīng)催化劑的毒性大。聚合反應(yīng)催化劑的毒性大。材料的血液不相容性問(wèn)題。材料的血液不相容性問(wèn)題。任務(wù)任

29、務(wù)據(jù)材料與血液的相互作用機(jī)制，設(shè)計(jì)合成系列生據(jù)材料與血液的相互作用機(jī)制，設(shè)計(jì)合成系列生 物降解高分子材料，并深入研究其生物學(xué)和藥物降解高分子材料，并深入研究其生物學(xué)和藥 劑學(xué)性質(zhì)。劑學(xué)性質(zhì)。意義意義可為研發(fā)血管內(nèi)注射用的納米粒材料奠定基礎(chǔ)?？蔀檠邪l(fā)血管內(nèi)注射用的納米粒材料奠定基礎(chǔ)?？蔀榻鉀Q藥物納米粒制劑應(yīng)用的關(guān)鍵問(wèn)題提供可為解決藥物納米粒制劑應(yīng)用的關(guān)鍵問(wèn)題提供 依據(jù)。依據(jù)。六）、藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型的問(wèn)六）、藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型的問(wèn)題題 1 1TDDSTDDS體內(nèi)過(guò)程評(píng)價(jià)面臨的問(wèn)題體內(nèi)過(guò)程評(píng)價(jià)面臨的問(wèn)題 靶向性評(píng)價(jià)依據(jù)問(wèn)題靶向性評(píng)價(jià)依據(jù)問(wèn)題 藥物曲線擬合問(wèn)題，有時(shí)出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象藥物曲線擬合問(wèn)題，有時(shí)

30、出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象 生物利用度評(píng)價(jià)依據(jù)問(wèn)題生物利用度評(píng)價(jià)依據(jù)問(wèn)題 給藥方案制定依據(jù)問(wèn)題給藥方案制定依據(jù)問(wèn)題2 2對(duì)這些問(wèn)題目前國(guó)內(nèi)外的解決辦法對(duì)這些問(wèn)題目前國(guó)內(nèi)外的解決辦法 靶向指數(shù)，1986年Gupta提出： DIT=給TDDS t時(shí)間靶組織的藥濃（或藥量）/ 給普通制劑 t 時(shí)間靶組織的藥濃（或藥量） DIT=給藥 t 時(shí)間靶組織的藥量 / 給藥 t 時(shí)間 全身器官組織的總藥量 靶器官藥代動(dòng)力學(xué) 血液藥代謝動(dòng)力學(xué)血液藥代謝動(dòng)力學(xué) 1989年，Rolland A阿霉素納米球動(dòng)物、人體藥 代動(dòng)力學(xué)。 國(guó)內(nèi)有5-Fu納米球；阿糖腺苷納米球；絲裂霉素 納米球；鏈霉素納米球；甲氨喋呤，順鉑納 米球。 以上

31、這些方法的問(wèn)題以上這些方法的問(wèn)題：測(cè)定靶器官藥濃困難； 用血藥動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)不合理。3 3思考和探討思考和探討 思路思路 血液是通路；可以用血液為取樣室。血液是通路；可以用血液為取樣室。 儀器的測(cè)定可行性；儀器的測(cè)定可行性； 由血藥曲線推算靶藥曲線由血藥曲線推算靶藥曲線。 設(shè)計(jì)思路:源于腸肝循環(huán)（G.M.Pollack，1991) 推求藥時(shí)函數(shù)式 據(jù)血藥數(shù)據(jù)求靶器官的藥時(shí)曲線 求靶器官的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)l L(B)=(D/Vc.bcdef)/(abcdef-KaKgcdef- KaKiKjdef-KmKeKdKcKg.c- KmKeKdKcKiKj)L(T)=D/Vc(cKg+KiKj)def/(a

32、bcdef- KaKgcdef-KaKiKjdef- KmKeKdKcKg.c-KmKeKdKcKiKj) a=s+Kg+Ki+Ku, b=s+Ka+Kc, c=s+Kj+Kf, d=s+Kd, e=s+Ke f=s+Km, s 是拉普拉斯算符。Fb(t)=0.0011exp(-30.14t)+0.7570exp(- 0.0033t)+2exp(-10.48t). 5.951cos(1.565t)-1.403sin(1.565t)- 2exp(3.534t). 0.8671cos(2.144t)-2.117sin(2.144t)Ft(t)=3.682exp(-30.14t)+7.470exp(

33、- 0.0033t)+2exp(-10.48t). -7.536cos(1.565t)+2.726sin(1.565t) +2exp(3.534t). 0.8671cos(2.144t)-2.117sin(2.144t) 生理模型生理模型 A A設(shè)計(jì)思想：各房室之間（生理器官）之間是由血液設(shè)計(jì)思想：各房室之間（生理器官）之間是由血液 聯(lián)系在一起，血流速率決定藥物在各房室（臟器）聯(lián)系在一起，血流速率決定藥物在各房室（臟器） 的分布，并設(shè)臟器中藥物的進(jìn)、出均為線性。的分布，并設(shè)臟器中藥物的進(jìn)、出均為線性。 B B慶大霉素納米球體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)模型慶大霉素納米球體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)模型 肺肺肝肝腎腎肌肉肌肉

34、胃腸胃腸靜靜脈脈動(dòng)動(dòng)脈脈心心QLQL-QGIQGIQHQLQMQKCL慶大霉素慶大霉素PBCAPBCA納米球體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)模型納米球體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)模型C. C. 數(shù)學(xué)處理數(shù)學(xué)處理 寫出各室藥量變化微分方程：寫出各室藥量變化微分方程：動(dòng)脈（動(dòng)脈（A A）：）：dcdcA A/dt/dt=Q(C=Q(CIUIU/K/KIUIU-C-CA A)/V)/VA A靜脈（靜脈（MVMV）：）：d dCMVCMV/dt/dt=(Q=(QH HC CH H/K/KH H+Q+QM MC CM M/K/KM M+Q+QK KC CK K/K/KK K+Q+QL LC CL L/K/KL L-QC-QCMVMV)

35、/V)/VMVMV肺（肺（LuLu）:d:dCIUCIU/dt/dt=Q(C=Q(CMVMV-C-CIUIU/K/KIUIU/V/VIUIU) )心（心（H H）：）：d dCHCH/dt/dt=Q=QH H(C(CA A-C-CH H/K/KH H)/V)/VH H肌肉（肌肉（M M）：）：d dCMCM/dt/dt=Q=QM M(C(CA A-C-CM M/K/KM M)/V)/VM M胃腸（胃腸（GIGI）：）：DcDcGIGI/dt/dt=Q=QGIGI(C(CA A-C-CGIGI/K/KGIGI/V/VGIGI) )腎（腎（K K）：）：dcdcK K/dt/dt=Q=QM MC

36、CA A-(Q-(QK K+CL+CLK K)C)CK K/K/KK K/V/VK K肝（肝（L L）：）：dcdcL L/dt/dt=(Q=(QL L-Q-QGIGI)C)CA A+Q+QGIGIC CGIGI/K/KGIGI-Q-QL LC CL L/K/KL L/V/VL L在上述方程中代入動(dòng)物或人體的生理生化參數(shù)，用在上述方程中代入動(dòng)物或人體的生理生化參數(shù)，用RungeRunge- -kuttakutta法求解微分方程組，得近似解和擬合曲線。法求解微分方程組，得近似解和擬合曲線。D. D. 據(jù)靶器官藥時(shí)表達(dá)式推求靶器官的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)據(jù)靶器官藥時(shí)表達(dá)式推求靶器官的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)五、納米遞藥系統(tǒng)的幾個(gè)重要五、納米遞藥系統(tǒng)的幾個(gè)重要 發(fā)展方向發(fā)展方向 由器官水平向細(xì)胞和分子水平發(fā)展 胞內(nèi)靶向納米粒 單克隆抗體介導(dǎo) virosome 由化學(xué)藥向生物技術(shù)藥物發(fā)展 治療基因 疫苗 蛋白、多肽、抗體 由納米遞藥系統(tǒng)向靶向前體藥物相結(jié)由納米遞藥系統(tǒng)向靶向前體藥物相結(jié) 合發(fā)展合發(fā)展 腦靶向前體藥物：氨基酸（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）、羧酸酯或磷酸酯（增加脂溶性）、二氫吡啶(化學(xué)輸送系統(tǒng))、單抗。 腎靶向前體藥物：腎靶向策略：生物力學(xué)法，前體藥物，大分子載體。前藥（低分子量蛋白質(zhì)、糖復(fù)合載體、谷氨?；?、半胱氨酸-S-復(fù)合物