美羅華(利妥昔單抗)PPT精選文檔

1、1Mabthera（Rituximab）2B細(xì)胞的產(chǎn)生、激活和分化：細(xì)胞的產(chǎn)生、激活和分化：1.骨髓中產(chǎn)生各種淋巴細(xì)胞的祖細(xì)胞、前體細(xì)胞2.在抗原刺激和Th細(xì)胞輔助下B細(xì)胞被激活，進(jìn)一步分化為分泌抗體的漿細(xì)胞或記憶細(xì)胞3.淋巴結(jié)是成熟B細(xì)胞的主要定居部位3CD（cluster of differentiation，分化群） 白細(xì)胞分化抗原：白細(xì)胞分化抗原：血細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、不同階段及細(xì)胞活化過程中出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記分子 CD：應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一分化抗原歸為一個(gè)分化群。 CD20：表達(dá)于除漿細(xì)胞外的發(fā)育分化各階段的B細(xì)胞，可能

2、通過調(diào)節(jié)跨膜鈣離子流動(dòng)直接對B細(xì)胞起作用，在B細(xì)胞增殖分化中有重要調(diào)節(jié)作用。 4利妥昔單抗： 人鼠嵌合性單克隆抗體，可與胸腺、脾臟、外周血和淋巴結(jié)的B淋巴細(xì)胞上的CD20特異性結(jié)合，從而引起B(yǎng)細(xì)胞溶解。5結(jié)構(gòu) 由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區(qū)Fab和人IgG1抗體恒定區(qū)Fc片段構(gòu)成 人源性區(qū)域可以介導(dǎo)正常的宿主效應(yīng)功能Smith M R. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance.J. Oncogene, 2003, 22(47):7359-7368.6Vital E. Ritu

3、ximabM. Springer Healthcare Ltd. 2015.Mechanisms of B-cell killing1.補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用：RTX與B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原結(jié)合并與補(bǔ)體C1q結(jié)合，激活補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)形成膜攻擊復(fù)合物；2.直接誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的凋亡：啟動(dòng)Caspase-3介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;3.抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用：RTX與B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原結(jié)合，巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞通過其Fc受體與RTX的Fc段結(jié)合而聚集，誘導(dǎo)CD20+B淋巴細(xì)胞溶解。Antibody-dependent cell mediated cytotoxi

4、city (ADCC) is believed to be the most important mechanism7適應(yīng)癥說明書： 復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C 和D 亞型的B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤） CD20 陽性彌漫大B 細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 血管炎肉芽腫（GPA）和顯微鏡下多血管炎（MPA）其他（Off-Lable）：抗體介導(dǎo)的心臟移植排斥反應(yīng)、ITP、LN、TTP（獲得性）、兒童自身免疫性溶血性貧血、Burkitt淋巴瘤、慢性移植物抗宿主病、特發(fā)性膜性腎病、腎病綜合征、FSGS、尋常天皰瘡、移植后淋巴細(xì)胞增生性疾病、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、巨球蛋白血癥8兒

5、童腎臟疾病中的應(yīng)用 系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎 ANCA相關(guān)性血管炎 腎病綜合征（激素依賴、頻復(fù)發(fā)、激素耐藥、移植后復(fù)發(fā)） 腎移植（移植后淋巴細(xì)胞增生性疾病 PTLD、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、ABO血型不合移植的誘導(dǎo)和脫敏治療）Tullus K, Marks S D. Indications for use and safety of rituximab in childhood renal diseasesJ. Pediatric Nephrology, 20139RTX治療機(jī)制因造血干細(xì)胞和漿細(xì)胞不表達(dá)CD20，因此美羅華是靶向治療B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤的理想藥物但在一些自身免疫疾病的治療中，漿細(xì)

6、胞和其產(chǎn)生的抗體在導(dǎo)致炎癥反應(yīng)中起著重要作用，美羅華的具體療效仍未明確過去認(rèn)為PNS中的微小病變和FSGS是一種T淋巴細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致的疾病，但最近研究表明B淋巴細(xì)胞也起重要作用10Later models emphasize the nonantibody roles of BB淋巴細(xì)胞不僅通過產(chǎn)生抗體起到免疫調(diào)節(jié)作用，而且可與T淋巴細(xì)胞相互作用產(chǎn)生細(xì)胞因子，起到抗原提呈和調(diào)節(jié)免疫的作用。11治療難治性NS的可能機(jī)制RTX通過清除B淋巴細(xì)胞，一方面減少抗體的產(chǎn)生，另一方面減輕B淋巴細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的相互作用來發(fā)揮其效應(yīng) 免疫球蛋白吸附療法治療FSGS患兒，

7、可以明顯減輕尿蛋白 MCD患兒中可溶性CD23(B淋巴細(xì)胞活化標(biāo)志物)和CD25(T淋巴細(xì)胞活化標(biāo)志物)均升高 有研究表明CD20也在T淋巴細(xì)胞表面表達(dá) 發(fā)現(xiàn)RTX還可以直接與足細(xì)胞結(jié)合，通過與足細(xì)胞表達(dá)的鞘磷脂磷酸二酯酶酸樣3b蛋白(SMPDL一3b)相互作用，穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，防止細(xì)胞凋亡12兒童腎病綜合征激素依賴及頻復(fù)發(fā)相關(guān)報(bào)道激素耐藥相關(guān)報(bào)道13相關(guān)報(bào)道 2010年Gulati等報(bào)道，24例SDNS患兒激素誘導(dǎo)緩解后，給予RTX每周375 mgm2，2周； RTX治療后口服激素1.50 mg/kg，隔日 2周1.0mg/kg，隔日 4周0.75 mg/kg，隔日 4周0.5 mg/kg，

8、隔日；在RTX治療后3個(gè)月鈣調(diào)磷酸酶抑制劑減掉50，6個(gè)月時(shí)停藥 隨訪12個(gè)月時(shí)：20/24例(833)緩解，激素減至0.30.5 mg/kg，隔日;12個(gè)月期間復(fù)發(fā)次數(shù)較治療前明顯減少治療前(4.00.4)次/(人年) 治療后(0.20.3)次/(人年)，P=0.00014相關(guān)報(bào)道 2012年Kemper等報(bào)道，37例SDNS患兒，每周375 mg/m2，14個(gè)療程； 35例(945)在RTX治療后1.3(0.376.00)個(gè)月停用激素，22例患兒停用免疫抑制劑； 在12個(gè)月時(shí)26/37例(703)患兒持續(xù)緩解； 復(fù)發(fā)率為24/37例(648)，復(fù)發(fā)的時(shí)間為5.264.1個(gè)月，平均9.6個(gè)月

9、； 復(fù)發(fā)時(shí)間與RTX起始使用的次數(shù)有關(guān)：距第1次復(fù)發(fā)時(shí)間，16例首次接受1、2次RTX治療的患兒短于11例接受3、4次治療的時(shí)間(10.33.5)個(gè)月比(23.318.7)個(gè)月。15不良反應(yīng) 心血管：臉紅、高/低血壓、外周水腫 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮、寒顫、頭暈、疲勞、發(fā)熱、頭痛、失眠、疼痛 皮膚：血管性水腫、瘙癢、皮疹、蕁麻疹 內(nèi)分泌和代謝：高血糖 胃腸道：腹痛、腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐、體重增加 血液：貧血、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、血小板減少 肝：ALT升高 神經(jīng)肌肉和骨骼：關(guān)節(jié)痛、背痛、肌肉痙攣、肌痛、神經(jīng)病變、感覺異常、乏力 呼吸：支氣管痙攣、咳嗽、呼吸困難、鼻衄

10、、鼻炎、鼻竇炎、呼吸道感染 其他：輸注相關(guān)反應(yīng)、感染、盜汗、人抗嵌合抗體(HACA)陽性16954 例患者應(yīng)用利妥昔單抗治療，致 317 例不良反應(yīng)，主要為第一次靜脈輸注反應(yīng),多為發(fā)熱、寒顫；大多數(shù)藥物不良反應(yīng)患者由 100mg/h 輸注速度降至 50mg/h 繼續(xù)輸注，并對癥治療后，不良反應(yīng)均消失。 利妥昔單抗不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.臨床合理用藥 2013 年 7 月第 6 卷第 7 期 17嚴(yán)重不良反應(yīng) 腸梗阻/穿孔：多出現(xiàn)在治療早期（177天內(nèi)）；應(yīng)注意評估腹痛和嘔吐； 乙型肝炎病毒再活化：在某些情況下導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎、肝衰竭和死亡；在乙肝病毒再活化時(shí)停止RTX并聯(lián)合抗病毒藥物治療； 感染：有活

11、動(dòng)性感染表現(xiàn)時(shí)不推薦使用RTX，持續(xù)低丙種球蛋白血癥者（在應(yīng)用RTX后超過11個(gè)月）易合并感染 輸液反應(yīng): 約80%的致命輸液反應(yīng)發(fā)生在第一次輸注時(shí)，高危因素包括：CLL、女性、套細(xì)胞淋巴瘤或肺侵潤者；心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)重時(shí)應(yīng)終止輸注； 嚴(yán)重的黏膜與皮膚反應(yīng)：Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥等 進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病 PML: JC病毒感染，可導(dǎo)致死亡18后期副作用相關(guān)報(bào)道單中心回顧性研究：單中心回顧性研究： 60例SDNS患者，單劑RTX（375mg/m2）后CSA或MMF維持治療，6個(gè)月后停用潑尼松； 如CD19+B細(xì)胞恢復(fù)（總淋巴細(xì)胞1%）后，在MMF或CSA維持治療下NS復(fù)發(fā)加用一劑RTX；結(jié)果結(jié)果: : 3例患者有粒細(xì)胞缺乏（粒細(xì)胞500/mm3）,9例有低丙種球蛋白血癥（IgG10106 cells/L（10個(gè)/ul或mm3），提示有B細(xì)胞上升和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn) 可每隔34個(gè)月給藥Sellier-Leclerc A L. Rituximab efficiency in children with steroid-dependent nephrotic syndromeJ. Pediatric N