變更內(nèi)包材模塊-給企業(yè)

1、1廣東省食品藥品監(jiān)督管理局廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心審評認(rèn)證中心2012.112主要內(nèi)容主要內(nèi)容u前言前言u變更藥品包裝材料變更藥品包裝材料/容器的基本容器的基本審評思路審評思路u變更藥品包裝材料變更藥品包裝材料/容器的審評容器的審評要點(diǎn)要點(diǎn)u存在問題和案例分析存在問題和案例分析3一、前言一、前言 藥品包裝材料和容器的組成藥品包裝材料和容器的組成 ： 直接接觸藥品的包裝材料和容器直接接觸藥品的包裝材料和容器 外包裝外包裝 附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）4一、前言一、前言藥品包裝材料藥品包裝材料/容器的總體要求：容器的總體要求： 能對原料藥或制

2、劑提供足夠的保護(hù)能對原料藥或制劑提供足夠的保護(hù) 材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下 是安全的是安全的 和原料藥或制劑具有良好的相容性和原料藥或制劑具有良好的相容性5一、前言一、前言包材保護(hù)功能相關(guān)的一些特性指標(biāo)包材保護(hù)功能相關(guān)的一些特性指標(biāo)- 避光：透光率，可選擇不透明、棕色包裝容器避光：透光率，可選擇不透明、棕色包裝容器- 防止微生物污染：包裝容器的密封性和完整性防止微生物污染：包裝容器的密封性和完整性- 阻隔氧氣以及水蒸氣的滲透：水蒸汽透過量、阻隔氧氣以及水蒸氣的滲透：水蒸汽透過量、氧氣透過量，封口系統(tǒng)的密封性等氧氣透過量，封口系統(tǒng)的密封性等- 防止溶劑的揮發(fā)

3、：水蒸汽透過量、乙醇透過量，防止溶劑的揮發(fā)：水蒸汽透過量、乙醇透過量，包裝容器的密封性和完整性包裝容器的密封性和完整性6一、前言一、前言 藥品包裝材料和容器的變更情形：藥品包裝材料和容器的變更情形： 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括 包材的類型、容器的大小和形狀）包材的類型、容器的大小和形狀） 變更包裝系統(tǒng)中的附屬物（藥棉、干燥劑等）變更包裝系統(tǒng)中的附屬物（藥棉、干燥劑等） 變更包裝材料變更包裝材料/容器的生產(chǎn)廠或供貨商容器的生產(chǎn)廠或供貨商 變更外包裝變更外包裝7一、前言一、前言藥品包裝材料藥品包裝材料/容器變更的基本要求：容器變更的基本要求： 使用

4、符合藥用要求、并已獲得藥品包裝使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝 材料和容器注冊證的包材材料和容器注冊證的包材 能對保證藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的能對保證藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的 作用，或至少不降低其保護(hù)作用作用，或至少不降低其保護(hù)作用 藥物和包裝材料藥物和包裝材料/ /容器之間不得發(fā)生不良容器之間不得發(fā)生不良 相互作用相互作用8分析變更包材的原因分析變更包材的原因評價(jià)研究工作對變更的支持性評價(jià)研究工作對變更的支持性-變更前后包裝材料相關(guān)特性對比分析變更前后包裝材料相關(guān)特性對比分析 -穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究-必要時(shí)需進(jìn)行相互作用研究必要時(shí)需進(jìn)行相互作用研究二、變更藥品包裝材料二、變更藥品包裝材

5、料/容器的基本審評思路容器的基本審評思路9進(jìn)一步擴(kuò)展 立題合理性：包括品種的安全有效性、立題合理性：包括品種的安全有效性、規(guī)格和劑型的合理性規(guī)格和劑型的合理性 處方工藝是否達(dá)到目前技術(shù)要求處方工藝是否達(dá)到目前技術(shù)要求 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合目前技術(shù)要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合目前技術(shù)要求二、變更藥品包裝材料二、變更藥品包裝材料/容器的基本審評思路容器的基本審評思路101. 立題合理性立題合理性 上市品種就是合理的？上市品種就是合理的？u市售藥品的上市基礎(chǔ)和背景參差不齊市售藥品的上市基礎(chǔ)和背景參差不齊u以往國內(nèi)臨床用藥不良反應(yīng)監(jiān)測體系不完善以往國內(nèi)臨床用藥不良反應(yīng)監(jiān)測體系不完善u藥物上市的風(fēng)險(xiǎn)藥物上市的風(fēng)險(xiǎn)利

6、益綜合權(quán)衡有其歷史性利益綜合權(quán)衡有其歷史性 三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)11三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)2. 變更內(nèi)容及理由變更內(nèi)容及理由 變更前包裝材料和容器變更后包裝材料和容器主要變化及原因 明確：“變更”還是“增加”審評時(shí)還要關(guān)注是否有關(guān)聯(lián)變更并說明變更理由123. 變更風(fēng)險(xiǎn)分析變更風(fēng)險(xiǎn)分析u分析變更對藥品質(zhì)量的影響分析變更對藥品質(zhì)量的影響u根據(jù)指導(dǎo)原則，確定變更分類及需要進(jìn)行的研究根據(jù)指導(dǎo)原則，確定變更分類及需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作驗(yàn)證工作 類：微小變更類：微小變更 類：涉及非無菌制劑的變更，并且

7、無相互作用類：涉及非無菌制劑的變更，并且無相互作用擔(dān)心擔(dān)心 類：涉及無菌制劑、定量給藥裝置的變更以及類：涉及無菌制劑、定量給藥裝置的變更以及有相互作用擔(dān)心等的變更等有相互作用擔(dān)心等的變更等三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)134. 包裝材料和容器信息包裝材料和容器信息u列出包裝材料和容器、配件的名稱、來源、列出包裝材料和容器、配件的名稱、來源、藥包材注冊證號、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息藥包材注冊證號、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息u信息提供是否全面信息提供是否全面u變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中是否已有使用型產(chǎn)品中是否已有使用三、變

8、更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)145. 處方和工藝研究處方和工藝研究u變更包材后的處方工藝是怎樣的變更包材后的處方工藝是怎樣的u注射劑是否進(jìn)行了處方工藝研究注射劑是否進(jìn)行了處方工藝研究 是否提供了變更包材后生產(chǎn)工藝驗(yàn)證以及滅菌工是否提供了變更包材后生產(chǎn)工藝驗(yàn)證以及滅菌工藝驗(yàn)證資料藝驗(yàn)證資料三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)156. 藥物與包裝材料藥物與包裝材料/容器的相容性研究容器的相容性研究 考察包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷移考察包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等，進(jìn)而影響藥物質(zhì)量和安全性而進(jìn)或吸附等，進(jìn)而影響

9、藥物質(zhì)量和安全性而進(jìn)行的試驗(yàn)過程。行的試驗(yàn)過程。三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)166. 藥物與包裝材料藥物與包裝材料/容器的相容性研究容器的相容性研究 是否需要進(jìn)行相容性研究？進(jìn)行何種是否需要進(jìn)行相容性研究？進(jìn)行何種 相容性研究？相容性研究？ 發(fā)生相互作用的可能性發(fā)生相互作用的可能性 相互作用可能產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果相互作用可能產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)17三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)不同給藥途徑的劑型的風(fēng)險(xiǎn)程度制劑與包材發(fā)生相互作用的可

10、能性高中低最高吸入氣霧劑及噴霧劑，注射液和注射用混懸液無菌粉針劑及注射用粉針，吸入粉霧劑高眼用溶液及混懸液；鼻吸入氣霧劑及噴霧劑；透皮軟膏及貼劑低局部用溶液及混懸液；局部及舌下用氣霧劑；口服溶液及混懸液 局部用粉劑口服粉劑口服片劑膠囊等固體制劑 6. 藥物與包裝材料藥物與包裝材料/容器的相容性研究容器的相容性研究 不同給藥途徑制劑與包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)分級表186. 藥物與包裝材料藥物與包裝材料/容器的相容性研究容器的相容性研究u固體制劑或藥物，與包材發(fā)生相互作用的可能性固體制劑或藥物，與包材發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般可不考慮相容性研究；較小，故一般可不考慮相容性研究；u液體制劑，

11、需考慮相互作用，尤其是含有機(jī)溶劑液體制劑，需考慮相互作用，尤其是含有機(jī)溶劑的制劑；的制劑；u給藥途徑風(fēng)險(xiǎn)高的制劑，需進(jìn)行相容性研究。給藥途徑風(fēng)險(xiǎn)高的制劑，需進(jìn)行相容性研究。三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)196. 藥物與包裝材料藥物與包裝材料/容器的相容性研究容器的相容性研究 相容性研究的基本思路相容性研究的基本思路u獲取包裝組件所用材料及其組分、與藥品接觸方式等信息獲取包裝組件所用材料及其組分、與藥品接觸方式等信息u通過穩(wěn)定性試驗(yàn)通過穩(wěn)定性試驗(yàn)(影響因素、加速、長期影響因素、加速、長期)考察包裝材料對考察包裝材料對藥品穩(wěn)定性的影響藥品穩(wěn)定性的影響u通

12、過相容性研究考察通過相容性研究考察包裝材料中成分包裝材料中成分遷移進(jìn)入藥品的程度、遷移進(jìn)入藥品的程度、包裝材料對制劑中活性成分與功能性輔料的吸附程度包裝材料對制劑中活性成分與功能性輔料的吸附程度u對遷移進(jìn)入藥品中的浸出物水平進(jìn)行安全性評估對遷移進(jìn)入藥品中的浸出物水平進(jìn)行安全性評估u分析評價(jià)包裝材料是否可以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定，是否與藥分析評價(jià)包裝材料是否可以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定，是否與藥品相容性良好品相容性良好三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)206. 藥物與包裝材料藥物與包裝材料/容器的相容性研究容器的相容性研究 相容性研究的主要內(nèi)容相容性研究的主要內(nèi)容化學(xué)藥

13、品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）指導(dǎo)原則（試行） 其他劑型與包裝材料的相容性研究可參照本指導(dǎo)其他劑型與包裝材料的相容性研究可參照本指導(dǎo)原則的基本思路及主要研究內(nèi)容，開展相容性研究。原則的基本思路及主要研究內(nèi)容，開展相容性研究。三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)216. 藥物與包裝材料藥物與包裝材料/容器的相容性研究容器的相容性研究u提取試驗(yàn)提取試驗(yàn) 采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)研究裝組件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)研究。 獲得可提取

14、物種類和水平信息，明確潛在的目標(biāo)獲得可提取物種類和水平信息，明確潛在的目標(biāo)浸出物浸出物 為遷移試驗(yàn)建立靈敏、專屬的分析方法為遷移試驗(yàn)建立靈敏、專屬的分析方法三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)可浸出物可浸出物可提取物可提取物226. 藥物與包裝材料藥物與包裝材料/容器的相容性研究容器的相容性研究u遷移試驗(yàn)遷移試驗(yàn) 采用真實(shí)制劑，與所用包裝材料在擬定的接觸方采用真實(shí)制劑，與所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，對制劑在有效期內(nèi)浸出物情況進(jìn)行式及接觸條件下，對制劑在有效期內(nèi)浸出物情況進(jìn)行的研究的研究。u吸附試驗(yàn)吸附試驗(yàn) 采用真實(shí)制劑，與所用包裝材料在擬定的

15、接觸方采用真實(shí)制劑，與所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，對制劑在有效期內(nèi)活性成分或輔料式及接觸條件下，對制劑在有效期內(nèi)活性成分或輔料是否會被吸附或浸入包裝材料，進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量是否會被吸附或浸入包裝材料，進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。改變所進(jìn)行的研究。三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)236. 藥物與包裝材料藥物與包裝材料/容器的相容性研究容器的相容性研究u安全性研究安全性研究 分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行必要的歸屬或結(jié)構(gòu)鑒定；必要的歸屬或結(jié)構(gòu)鑒定； 評估浸出物是否超過安全性閾值（評

16、估浸出物是否超過安全性閾值（SCT）：沒超：沒超過可以接受；超過了，需進(jìn)一步開展浸出物毒性過可以接受；超過了，需進(jìn)一步開展浸出物毒性的文獻(xiàn)研究或者試驗(yàn)研究的文獻(xiàn)研究或者試驗(yàn)研究。 超過人每日允許最大暴露量超過人每日允許最大暴露量（PDE），更換包材。，更換包材。三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)247. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)u是否符合目前技術(shù)要求是否符合目前技術(shù)要求 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不低于國內(nèi)外主流藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不低于國內(nèi)外主流藥典 以及原研產(chǎn)品的要求以及原研產(chǎn)品的要求u是否有能反映藥品內(nèi)在質(zhì)量隨時(shí)間變是否有能反映藥品內(nèi)在質(zhì)量隨時(shí)間變化的質(zhì)量指標(biāo)化的質(zhì)量指標(biāo)三、變更藥

17、品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)258. 穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)u考察條件是否符合要求考察條件是否符合要求l加速試驗(yàn)：加速試驗(yàn)：402/RH75%5% 或中間條件或中間條件302/RH65%5% *按按402/RH75%5%條件加速條件加速6個(gè)月出現(xiàn)不合格情況的，個(gè)月出現(xiàn)不合格情況的，改按中間條件進(jìn)行加速試驗(yàn)；改按中間條件進(jìn)行加速試驗(yàn)； 乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑，直接采用中間條件；氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑，直接采用中間條件； 需在冷處保存的藥品，需在冷處

18、保存的藥品，252/RH60%10%； 半通透性容器包裝的液體制劑，半通透性容器包裝的液體制劑，402/RH25%5%三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)268. 穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)u考察條件是否符合要求考察條件是否符合要求l長期試驗(yàn)：長期試驗(yàn)： 252/RH60%10% 或或302/RH65%5% *需在冷處保存的藥品，按需在冷處保存的藥品，按62條件考察；條件考察； 半通透性容器包裝的液體制劑，半通透性容器包裝的液體制劑， 252/RH40%5%或或302/RH35%5%l變更封口系統(tǒng)（膠塞、容器接口等）的，是否采取倒變更封口系統(tǒng)（膠塞、容器接口等）的，

19、是否采取倒置等合適的放置條件進(jìn)行考察置等合適的放置條件進(jìn)行考察 三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)278. 穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)u考察項(xiàng)目是否全面考察項(xiàng)目是否全面 對在藥品保存期間隨時(shí)間易發(fā)生變化、可對在藥品保存期間隨時(shí)間易發(fā)生變化、可能影響藥品質(zhì)量的項(xiàng)目要進(jìn)行考察。包括：物能影響藥品質(zhì)量的項(xiàng)目要進(jìn)行考察。包括：物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個(gè)方面的項(xiàng)理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個(gè)方面的項(xiàng)目指標(biāo)目指標(biāo)。l留樣終點(diǎn)有否進(jìn)行無菌或微生物檢查留樣終點(diǎn)有否進(jìn)行無菌或微生物檢查l中藥是否有反映藥品內(nèi)在質(zhì)量變化的考察指標(biāo)中藥是否有反映藥品內(nèi)在質(zhì)量變化的考察指標(biāo)l是否

20、對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了考察是否對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了考察三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)288. 穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)u分析方法分析方法u考察時(shí)間點(diǎn)考察時(shí)間點(diǎn)三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)298. 穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)u穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果評價(jià)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果評價(jià) 各考察指標(biāo)變化趨勢如何？是否在可接受范圍？各考察指標(biāo)變化趨勢如何？是否在可接受范圍？ 單個(gè)雜質(zhì)、總雜質(zhì)變化趨勢如何，雜質(zhì)譜的變化單個(gè)雜質(zhì)、總雜質(zhì)變化趨勢如何，雜質(zhì)譜的變化情況？情況？ 考察期間是否有單個(gè)未知雜質(zhì)超出指導(dǎo)原則的鑒考察期間是否有單個(gè)未知雜質(zhì)超出指導(dǎo)原則的鑒定限

21、，是否進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)或與原研產(chǎn)品進(jìn)行雜定限，是否進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)或與原研產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜比較來說明其存在的安全性？質(zhì)譜比較來說明其存在的安全性？ 考察數(shù)據(jù)是否出現(xiàn)過明顯的異常變化，是否有調(diào)考察數(shù)據(jù)是否出現(xiàn)過明顯的異常變化，是否有調(diào)查分析，是否反映了藥品穩(wěn)定性的某種變化查分析，是否反映了藥品穩(wěn)定性的某種變化三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)308. 穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)u有效期建議有效期建議l如果變更前后樣品進(jìn)行了至少如果變更前后樣品進(jìn)行了至少6個(gè)月加速試驗(yàn)和個(gè)月加速試驗(yàn)和6個(gè)月長期留個(gè)月長期留樣試驗(yàn)的比較研究，且變更前后樣品的穩(wěn)定性變化趨勢基本樣試驗(yàn)的比較研

22、究，且變更前后樣品的穩(wěn)定性變化趨勢基本無差異，則可沿用變更前的有效期，最長不超過無差異，則可沿用變更前的有效期，最長不超過24個(gè)月。個(gè)月。l對于注射制劑由玻璃包裝變更為塑料包裝的情況，一般仍建對于注射制劑由玻璃包裝變更為塑料包裝的情況，一般仍建議根據(jù)長期留樣試驗(yàn)情況確定有效期。如長期留樣試驗(yàn)未滿議根據(jù)長期留樣試驗(yàn)情況確定有效期。如長期留樣試驗(yàn)未滿12個(gè)月時(shí)，但個(gè)月時(shí)，但6個(gè)月加速試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，個(gè)月加速試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為可將有效期定為12個(gè)月。個(gè)月。 l如果僅對變更后樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，則一般根據(jù)長期留如果僅對變更后樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，則一般根據(jù)長期

23、留樣試驗(yàn)情況確定有效期。如長期留樣試驗(yàn)未滿樣試驗(yàn)情況確定有效期。如長期留樣試驗(yàn)未滿12個(gè)月時(shí)，但個(gè)月時(shí)，但6個(gè)月加速試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定個(gè)月加速試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為為12個(gè)月。個(gè)月。三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包裝材料/容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)319. 生產(chǎn)現(xiàn)場動態(tài)檢查生產(chǎn)現(xiàn)場動態(tài)檢查 注射劑包材變更涉及生產(chǎn)線的變更，注射劑包材變更涉及生產(chǎn)線的變更，如由玻璃包裝變更為塑料包材，且使用吹灌如由玻璃包裝變更為塑料包材，且使用吹灌封一體的生產(chǎn)技術(shù)，應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場動態(tài)檢封一體的生產(chǎn)技術(shù)，應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場動態(tài)檢查。查。三、變更藥品包裝材料三、變更藥品包

24、裝材料/ /容器的審評要點(diǎn)容器的審評要點(diǎn)321.未說明變更原未說明變更原因因 不明確原因就不能有針對性地開展研究工作不明確原因就不能有針對性地開展研究工作案例：某片劑，申請由鋁塑復(fù)合膜袋包裝改為鋁塑泡罩包裝，案例：某片劑，申請由鋁塑復(fù)合膜袋包裝改為鋁塑泡罩包裝，未說明變更原因。提供的變更前后穩(wěn)定性對比研究資料顯未說明變更原因。提供的變更前后穩(wěn)定性對比研究資料顯示，變更包裝后水分增加幅度略有加大，其余考察指標(biāo)的示，變更包裝后水分增加幅度略有加大，其余考察指標(biāo)的變化趨勢無顯著差異。變化趨勢無顯著差異。 變更原因調(diào)查：該藥物易吸潮，首次服用開啟后，剩余藥變更原因調(diào)查：該藥物易吸潮，首次服用開啟后，剩

25、余藥片有吸潮的可能，從袋裝改為鋁塑泡罩也是出于這個(gè)考慮。片有吸潮的可能，從袋裝改為鋁塑泡罩也是出于這個(gè)考慮。 缺少的針對性研究：首次開啟后使用過程中的穩(wěn)定性，可缺少的針對性研究：首次開啟后使用過程中的穩(wěn)定性，可重點(diǎn)考察水分。重點(diǎn)考察水分。四、存在問題和案例分析四、存在問題和案例分析331.未說明變更原因未說明變更原因案例：某泡騰片，申請由案例：某泡騰片，申請由PVC-鋁塑包裝改為雙鋁包裝。鋁塑包裝改為雙鋁包裝。 變更原因：泡騰片對濕度比較敏感，雙鋁包裝防潮性能優(yōu)變更原因：泡騰片對濕度比較敏感，雙鋁包裝防潮性能優(yōu)于鋁塑包裝。于鋁塑包裝。 研究驗(yàn)證工作：研究驗(yàn)證工作： 高濕影響因素試驗(yàn)證實(shí)雙鋁包裝

26、防潮性較好；高濕影響因素試驗(yàn)證實(shí)雙鋁包裝防潮性較好； 三批新包裝樣品與一批原包裝樣品進(jìn)行了三批新包裝樣品與一批原包裝樣品進(jìn)行了6 6個(gè)月的加速和個(gè)月的加速和長期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果顯示新包材防潮性能較好，樣長期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果顯示新包材防潮性能較好，樣品穩(wěn)定性與原包裝相比得以改善。品穩(wěn)定性與原包裝相比得以改善。四、存在問題和案例分析四、存在問題和案例分析342.變更后的包材存在安全隱患變更后的包材存在安全隱患 eg eg：大輸液采用：大輸液采用PVCPVC袋袋 天然膠塞天然膠塞四、存在問題和案例分析四、存在問題和案例分析35四、存在問題和案例分析四、存在問題和案例分析3.變更后保護(hù)作用降低

27、變更后保護(hù)作用降低案例：某膠囊劑，申請由案例：某膠囊劑，申請由PP-Al鋁塑包裝變更為鋁塑包裝變更為PVC-Al鋁塑鋁塑包裝。申請人對其穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，得出了變更包裝。申請人對其穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，得出了變更包裝后產(chǎn)品的穩(wěn)定性并未下降的結(jié)論。包裝后產(chǎn)品的穩(wěn)定性并未下降的結(jié)論。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示，含量呈現(xiàn)一定的下降趨勢穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示，含量呈現(xiàn)一定的下降趨勢 藥物的主要降解途徑是水解，未見報(bào)導(dǎo)會氧化降解藥物的主要降解途徑是水解，未見報(bào)導(dǎo)會氧化降解水蒸氣透過率水蒸氣透過率g/（m2d）氧氣透過率氧氣透過率cm3/m2dbarPVC鋁箔鋁箔3.112PP鋁箔鋁箔0.430036四、存在問題和

28、案例分析四、存在問題和案例分析不同包裝材料水蒸氣、氧氣透過量數(shù)據(jù)不同包裝材料水蒸氣、氧氣透過量數(shù)據(jù)包材類型包材類型水蒸氣透過量水蒸氣透過量g/m224h氧氣透過量氧氣透過量cm3/m224h0.1MpaPVC藥用硬片藥用硬片2.530PVC/PVDC藥藥用硬片用硬片40g/m2=0.8=3.060g/m2=0.6=3.090g/m2=0.4=3.037四、存在問題和案例分析四、存在問題和案例分析常用塑料包裝材料相關(guān)特性的比較常用塑料包裝材料相關(guān)特性的比較常用聚合物種類常用聚合物種類LDPELDPEHDPEHDPEPPPPPVCPVCPETPET氣體阻隔性性氣體阻隔性性差較差較好好好水蒸氣滲透性

29、水蒸氣滲透性較差好較好較好差透明度透明度較好較差較差好很好耐寒性耐寒性較好較好較差較好較好耐油性耐油性較差較好較好/好384.發(fā)生不良相互作用發(fā)生不良相互作用案例：某大容量注射液，申請?jiān)黾泳郾┢堪b。案例：某大容量注射液，申請?jiān)黾泳郾┢堪b。$聚丙烯輸液瓶聚丙烯輸液瓶+塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋（拉環(huán)式）塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋（拉環(huán)式）$輸液瓶及其配件的粒料來源、配方（包括添加劑）信息輸液瓶及其配件的粒料來源、配方（包括添加劑）信息 聚丙烯粒料所用添加劑包括水合鋁酸碳酸鎂、抗氧劑1010、抗氧劑330、抗氧劑1076、抗氧劑168,存在苯乙烯殘留單體$可提取物、浸出物檢測可提取物、浸出