免疫指標檢測在結(jié)締組織病中的臨床意義薛亞東

1、免疫指標檢測在結(jié)締組織病中的臨床意義薛亞東，黨林，栗玉珍哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科關(guān)鍵詞 結(jié)締組織病；ANA結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease CTD）1是一組病因未明、發(fā)病機制與免疫相關(guān)，累計周身器官疏松結(jié)締組織的疾病。本病有廣義與狹義之分，前者是指由遺傳因素決定的原發(fā)性侵犯結(jié)締組織的一組疾病。后者指常見的紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、干燥綜合癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、結(jié)節(jié)性動脈炎等。部分結(jié)締組織病有自身抗體存在，故將這組疾病歸于自身免疫疾?。ˋutoimmune disease，AID）,其全球發(fā)病率3%-5%2。 而自身抗體的檢測是其診斷中的重要環(huán)節(jié)。現(xiàn)就一

2、些常用免疫指標在診斷結(jié)締組織病中的意義作一簡要概述。1.抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）是一組將自身真核細胞的各種成分脫氧核糖核蛋白（DNP）、DNA、可提取的核抗原（ENA）和RNA等作為靶抗原的自身抗體的總稱，能與所有動物的細胞核發(fā)生反應(yīng)，最常見于彌漫性結(jié)締組織病中。 抗核抗體在多種自身免疫病中均呈不同程度的陽性率，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE活動期，95%100%）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA，30%50%）、混合性結(jié)締組織?。∕CTD，95%100%）、干燥綜合癥（SS,60%80%）3、全身性硬皮?。⊿Sc，90%）4、狼瘡性肝炎（95%100%）、原發(fā)性膽汁性肝硬

3、化（PBC，95%100%）等，經(jīng)皮質(zhì)激素治療后，陽性率可降低。但不能作為某種AID的特異指標，常用于AID的初篩。2.抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體：ds-DNA抗體是 SLE 的特異性標志性抗體 ，是 SLE 重要的診斷標準之一。 其特異性達 95%以上 ，但敏感性僅為 30%-50% ，故 ds-DNA 抗體若成陰性亦不能完全排除 SLE 的診斷 。它在 SLE的活動期陽性率顯著高于非活動期 ，與疾病的活動度有關(guān)，可以作為 SLE 疾病活動和預(yù)后的判斷指標5。有文獻表明如果在健康人檢測到此抗體 ,其中 85 %的人在 5 年內(nèi)可發(fā)展為 SL E6。3.抗可提取的核抗原（extractab

4、le nuclear antigen.ENA）抗體：一組可以溶解于鹽水的細胞核抗原的總稱。,主要包括 Sm、 nRNP、 SSA、 SSB、 Scl-70、 Jo-1等幾種。檢測ENA抗體有助于對多種自身免疫性疾病的診斷，也可以對這些疾病的治療效果進行評價。3.1抗Sm抗體: 以病人名字(smith)命名，1966年Tan&Kunkel首先在患者Smith體中發(fā)現(xiàn)?？筍m 抗體對SL E 的陽性率只有 24 . 2% , 但特異性高達 96 . 1% , 因此抗Sm 抗體被認為是診斷SL E的特征性抗體7。而且抗Sm抗體與 SLE 病程無關(guān)，因此對早期 、不典型的 SLE 診斷有極大幫助。也有

5、研究認為Sm 抗體陽性是發(fā)生狼瘡腎炎的特異指標之一8。3.2抗核糖核蛋白抗體(antiribonucleoprotein；抗RNP抗體)：核糖核蛋白（ribonucleoprtein,RNP）是可提取性核抗原（ENA）組成之一，屬于小核糖核蛋白（snRNP）家族。RNP抗原由多種蛋白組成，但通常所說的抗RNP抗體能沉淀其中的 U1部分，故又稱為抗 U1RNP抗體?？筓1RNP可出現(xiàn)在多種自身結(jié)締組織病中，但最密切相關(guān)的是MCTD，故抗U1RNP 被認為是MCTD的標志性抗體 9-10 。3.3抗SSARO抗體 ：由于該抗體與干燥綜合征(Sjogren syndromess SS)相關(guān)，故取名為

6、SSA，也有人取名于最早檢測到的病人名字Ro。,抗 SS-A 可見于多種 AID ,與光敏感有關(guān)。在 SS陽性率最高達 66.7 %。此外抗 SSA 在新生兒 SL E陽性率幾乎為100 % ,說明該抗體可以經(jīng)胎盤垂直傳播11。3.4抗ssB/La 、Ha抗體另一種與干燥綜合征相關(guān)的抗體稱SSB，也有人將SSB抗體以病人名字La或Ha命名。在原發(fā)性ss病人中，抗SSARo和抗ssB/La、Ha陽性率分別為60和40，但在其他結(jié)締組織病人中，這兩種抗體亦可存在，如SLE病人中SSA和抗SSB陽性率分別為35和1512?？筍SB抗體較抗SSA抗體診斷干燥綜合征更為特異。進一步的研究還表明，抗SSA

7、和抗SSB抗體陽性可造成新生兒狼瘡及嬰兒心臟傳導(dǎo)阻滯等先天性心臟病。抗SSA和抗SSB抗體常與血管炎、淋巴結(jié)腫大、白細胞減少、光過敏、皮損、紫癜等臨床癥狀相關(guān)。3.5抗Scl-70抗體：抗原scL-70就是DNA拓撲異構(gòu)酶，是DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)、重組等生理過程中不可缺少的催化劑?？箂cl一70抗體是系統(tǒng)性硬化癥(sys temie sclerosis，ssc)的血清特異性抗體，SSc中抗Sol一70陽性率40左右。同時檢測血清抗ScL-70抗體也是臨床鑒定肺間質(zhì)纖維化(pulmonary interstitil fibrosis,PIF)和末梢血管異常等疾病的一個重要依據(jù)13。3.6抗Jo

8、-1抗體：Nishikai14等1980年首次報道在PM患者的血清中發(fā)現(xiàn)了抗HRS（HistidyltRNA synthetase）抗體。該患者的名字為John，由此該抗體被命名為抗Jo-l抗體。約20%-30%的PMDM患者有Jo-1抗體?？笿o-l抗體陽性的患者常出現(xiàn)發(fā)熱、肌炎、肺間質(zhì)纖維化(interstitial lung disease，ILD)、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象和技工手，臨床上將這類患者稱為抗合成酶綜合征即“抗Jo一1抗體綜合征”。 抗Jo一1抗體常被視為PMDM的標記抗體。3.7抗核糖體P抗體（antiribosomal P protein antibodies ARPA）：又稱

9、抗rRNP抗體(anti-ribosomal RNP antibodies) ，Elkon及Francoeur等在1985年首次報道該自身抗體。核糖體位于細胞漿內(nèi)， 是細胞合成蛋白質(zhì)的場所， 它由 RNA和幾十種蛋白質(zhì)組成 。核糖體復(fù)合物的大亞基（60S）酸性磷蛋白， P0（38KD）、 P1（19KD）和 P2 （17KD），擔(dān)當(dāng)自身抗原。P0被認為是主要靶抗原，因為幾乎所有抗核糖體血清都與此抗原反應(yīng)。ARPA 僅見于 SLE，支持 ARPA是 SLE的標記性抗體16。關(guān)于 ARPA 在SLE病人的敏感性各種文獻 報道不一，一般陽性率在10%-40%17。SLE患者出現(xiàn)抗ARPA抗體與中樞神

10、經(jīng)系統(tǒng)、肝臟或腎臟受累相關(guān)。Ghirardello A 18等報道抗P蛋白抗體的陽性率與抗Sm、抗RNP抗體的陽性率及抗dsDNA抗體相關(guān)，而與抗SSA、抗SSB抗體及ANA 無相關(guān)性，但這種相關(guān)性有何臨床意義尚不清楚。4.抗PM-scl 抗體：按疾病多發(fā)性肌炎(PM)命名，最初認為此抗體對多發(fā)性肌炎有特異性，該抗體主要存在于多發(fā)性肌炎硬皮病(PMSD)相疊的病人中15。5.抗PCNA抗體：，Miyachi等在1978年首次在SLE患者患者血清中發(fā)現(xiàn)了抗增殖性細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA )抗體。PCNA是一種分子量為33KD和等電

11、點為4.8的蛋白?？筆CNA抗體為SLE的特異性抗體，臨床中約10%的患者可檢出。一些報告顯示抗PCNA抗體陽性的活動期SLE患者的腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到不同程度的累積，并伴有血小板減少癥。其滴度和蛋白尿有相關(guān)性，并被皮質(zhì)激素所緩解。同時也可用于惡性增殖細胞的檢測19。6.抗核小體抗體（AnuA）：核小體 （nucleosome ） 是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu),其核心是由8個帶正電荷的組蛋白分子，被dsDNA包繞后組成。1978年Hannested等首先報道了抗核小體抗體，Amoura20等發(fā)現(xiàn)抗核小體抗體的IgG型僅見于3種結(jié)締組織病，即SLE、SSc、MTCD ； 并發(fā)現(xiàn)抗核小體抗體IgG3亞類與

12、SLE 病情活動相關(guān)， 并且是狼瘡腎炎的標記性抗體。Cairns21等發(fā)現(xiàn)抗核小體抗體靈敏度高于抗dsDNA,約為56-64.2%，特異性兩者相似，約為97-98%。抗核小體抗體主要臨床意義在于它出現(xiàn)于SLE早期， 而且與疾病活動性呈正相關(guān)。7.抗組蛋白抗體（AHA）：AHA是染色質(zhì)基本結(jié)構(gòu)AnuA的重要組成部分，其可在多種自身免疫性疾病中出現(xiàn)，不具診斷特異性。張玲22等在對56例SLE研究中認為AnuA和AHA在SLE中的敏感性和特異性無顯著差異。徐勝前23等對199例SLE研究中認為AHA在反映SLE病情活動度的作用最差，AHA聯(lián)合AnuA、dsDNA 檢測診斷SLE特異性可達100%，尤

13、其是在抗Sm抗體等陰性的情況下具有重要的診斷意義。8.抗線粒體抗體（Antimitochondrial antibodies AMA）：抗線粒體抗體(AMA)是針對線粒體兩層生物膜蛋白的抗體。該抗體主要在原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者中特征性出現(xiàn)，共有9種亞型，其中antiM2型敏感度高，被認為是特異的診斷標志抗體。原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一肝內(nèi)及中等大小膽管的性淤膽性炎癥性肝病，病程早期就出現(xiàn)ANA是本病的特點。另外AMA還可在其他一些自身免疫疾病患者體內(nèi)檢測到，AMA在ss患者中陽性率為1015，在伴肝功能損害的ss患者中，陽性率更高。AMA可能參與sLE病情活動期肝臟的損害24。

14、9.抗著絲點抗體（anticentromere antibodies ACA）：ACA是 1980年由美國Eng M Tan25用間接免疫熒光法檢測發(fā)現(xiàn)，因抗體附于染色體的著絲點上，故稱之為ACA 。此抗體曾普遍被認為與CREST綜合癥的診斷有一定的特異性，但近年來文獻報道ACA也可見于多種疾病中，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、混合結(jié)締組織病、干燥綜合癥、多肌炎皮肌炎等疾病中出現(xiàn)26。10.抗磷脂抗體：抗磷脂抗體(anti-phospholipid anbody，APL抗體)是一組能與多種含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的抗體，包括狼瘡抗凝物(LA)、抗心磷脂抗體(ACL抗體)、

15、抗磷脂酸抗體和抗磷脂酰絲氨酸抗體等，其中心磷脂是一種最常用的抗原。SLE患者中APL抗體的陽性率為2050，APL抗體與臨床上一些合并有血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)、血小板減少的疾病密切相關(guān)，眾多學(xué)者將有上述臨床表現(xiàn)同時合并有這類抗體者稱為抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome，APs)，其中SLE繼發(fā)的抗磷脂綜合征是抗磷脂綜合征中最主要的病因27。 結(jié)締組織病 （CTD） 是一組多種臨床癥狀重疊的自身免疫性疾病， 大多起病癥狀不典型， 缺乏特異性， 臨床上極易誤診、 漏診， 這組疾病具有明顯的體液免疫功能異常， 病人機體有多種多樣的自身抗體，尤其是ANA系列在診斷和評估病情方

16、面有重要的價值。故建議臨床醫(yī)生對于高度懷疑自身免疫性疾病的患者，應(yīng)該對相應(yīng)的敏感免疫指標進行檢測。 總之， 自身抗體指標對于 CTD在疾病診斷， 對 CTD分類， 病情監(jiān)測，療效評估，預(yù)后判斷等方面， 具有重要意義。參考文獻1.趙辨.臨床皮膚病學(xué)第四版M.江蘇：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2010： 786-8322. VukmanovieStejic M，McQuaid A，Birch KE，et a1Relative impact of CD4+CD25+ regulatoryT cells and tacrolimus On inhibition ofTcell prohiferation in

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