晚期肺鱗癌靶向治療

1、晚期肺鱗癌的靶向治療晚期肺鱗癌的靶向治療華西醫(yī)院胸部腫瘤科華西醫(yī)院胸部腫瘤科 黃媚娟黃媚娟中國(guó)肺鱗癌患者的基因變異概況最為常見(jiàn)的是最為常見(jiàn)的是FGFR1擴(kuò)增、擴(kuò)增、EGFR擴(kuò)增擴(kuò)增、 PI3KCA突變等突變等Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04.對(duì)對(duì)157例中國(guó)肺鱗癌患者采用二代測(cè)序的方法例中國(guó)肺鱗癌患者采用二代測(cè)序的方法肺鱗癌EGFR突變率低NCCN指南：鱗癌指南：鱗癌EGFR突變率約突變率約2.7%吳教授中國(guó)數(shù)據(jù)：非腺癌吳教授中國(guó)數(shù)據(jù)：非腺癌EGFR突變率約突變率約8-10%肺鱗癌ALK陽(yáng)性率

2、極低作者作者人種人種鱗癌的患者鱗癌的患者數(shù)數(shù)ALK檢測(cè)方檢測(cè)方法法 陽(yáng)性率陽(yáng)性率1Jennifer M et al 1Caucasian150RT-PCR, FISH1（0.7%）2Wu et al2Asian75FISH, IHC1(1.33%)3Calio et al3Caucasian40FISH1(2.5%)4Wang et al 4Chinese207RT-PCR, FISH3(1.4%)Human Pathology (2009) 40, 11521158PLOS One 2013,8e70839Clin Lung Cancer 2014, 15:e37-e40Journal of

3、 Experimenta & Clinical Cancer Research, 2014,33:109指南推薦鱗癌EGFR、ALK檢測(cè)指南推薦EGFR突變、ALK+鱗癌靶向治療EGFR突變肺鱗癌患者使用 EGFR-TKI療效究竟如何呢？一項(xiàng)多中心回顧性研究及已發(fā)表文獻(xiàn)的合并分析2008.1月至2013.12月在四川大學(xué)華西醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心及四川省腫瘤醫(yī)院確診為晚期肺鱗癌，攜帶EGFR突變并接受EGFR-TKI治療的41例患者資料檢索PUBMED數(shù)據(jù)庫(kù)，收集到21篇文獻(xiàn)中的62例EGFR突變肺鱗癌患者資料，均接受EGFR-TKI治療并有療效評(píng)價(jià)。17篇來(lái)自亞洲，4篇來(lái)自西方國(guó)

4、家。共103例合并分析劉詠梅等 2015 全國(guó)肺癌大會(huì)CR/PR 45例（43.7%）SD 31例（30.1%）PD 27例(26.2%)客觀緩解率（客觀緩解率（ORRORR）：）：43.7%43.7%疾病控制率（疾病控制率（DCRDCR）：）：72.8%72.8%中位無(wú)進(jìn)展生存（中位無(wú)進(jìn)展生存（PFSPFS）5.65.6月月95%CI95%CI（3.8-7.43.8-7.4）中位生存時(shí)間（中位生存時(shí)間（OSOS）21.721.7月月95%CI95%CI（13.0-30.313.0-30.3）合并分析結(jié)果劉詠梅等 2015 全國(guó)肺癌大會(huì)Stage IV期患者化療進(jìn)展后克唑替尼治療有效55歲女性

5、Stage IV 鱗癌，ALK陽(yáng)性。一線化療，PD。經(jīng)分子檢測(cè)ALK+，克唑替尼治療26天 PR，持續(xù)超過(guò)23周一線化療前一線化療后克唑替尼治療26天克唑替尼治療11周Wang et al. BMC Pulmonary Medicine 2014,14:83EGFRTKI治療EGFR未知/野生型肺鱗癌J Clin Oncol, 2014, 32(18):1902-1908.Lancet Oncol, 2013, 14(10):981-988緩解率緩解率中位中位PFS中位中位OSCheckMate 017（鱗癌（鱗癌2線患者）線患者）nivolumab20%3.5月月9.2月月多西他賽多西他賽9

6、%2.8月月6.0月月REVEL(NSCLC 2線線)ramucirumab +多西他賽多西他賽（鱗癌亞組）（鱗癌亞組）27%4.2月月9.5月月 多西他賽多西他賽（鱗癌亞組）（鱗癌亞組）11%2.7月月8.2月月LUX-Lung 8厄洛替尼厄洛替尼3%1.9月月6.8月月阿法替尼阿法替尼6%2.7月月7.9月月 Spigel et al, ASCO 2015 Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. Soria et al, ASCO 20153期肺鱗癌臨床研究藥物療效比較期肺鱗癌臨床研究藥物療效比較EGFR-TKI并不是非選擇肺鱗

7、癌的合適藥物2016 V4 NCCN指南不再推薦TKI用于晚期EGFR肺鱗癌二線治療EGFR抗體治療鱗癌患者FLEX研究：鱗癌患者中OS延長(zhǎng)趨勢(shì)Median OS (months) CT + CetuximabCTHR 95% CIp-valueAll (n=1125) 11.3 10.1 0.871 0.7620.996 0.044鱗癌鱗癌(n=347)10.2 8.9 0.7940.641.00 0.057 Pirker R,et al.Lancet. 2009;373(9674):1525-31.FLEX研究納入人群：經(jīng)免疫組化證實(shí)EGFR表達(dá)陽(yáng)性的NSCLCSQUIRE: Necitu

8、mumab一線治療晚期肺鱗癌III期研究Necitumumab 800 mg D1, 8吉西他濱吉西他濱 1250 mg/m D1, 8順鉑順鉑75 mg/m D1(N = 545) IV期肺鱗癌PS 0-2分(N = 1093)Necitumumab 800 mg D1, 8吉西他濱吉西他濱1250 mg/m D1, 8順鉑順鉑75 mg/m D1(N = 548)最多6個(gè)周期PDPR/CR/SD首要終點(diǎn)：OSOS延長(zhǎng)延長(zhǎng)1.6月月PFS延長(zhǎng)延長(zhǎng)0.2月月SQUIRE研究陽(yáng)性結(jié)果背后的質(zhì)疑微小的OS獲益和后續(xù)治療不均衡有關(guān)系嗎？吉西他濱/順鉑+Neci (N=538)病人數(shù) % 吉西他濱/順

9、鉑 (N=541)病人數(shù) %事件分類(lèi)任何AE3級(jí) 任何AE3級(jí) 低鎂癥31.29.315.71.1皮疹76.27.110.20.4動(dòng)脈血栓栓塞事件5.43.93.92.0靜脈血栓栓塞事件9.15.05.42.6微小的OS獲益是否值得冒此風(fēng)險(xiǎn)？Thatcher N, et al. The Lancet Oncology, 2015, 16(7): 763-774.抗血管生成治療肺鱗癌患者REVEL：雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLCRamucizumab: 是一種人源化的是一種人源化的IgG1單克隆抗體，特異性結(jié)合于單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGFR-2胞外段胞外段Ramucirumab

10、10mg/kg+多西他賽多西他賽75mg/m2,q3wN=628治療直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受安慰劑安慰劑+多西他賽多西他賽 75mg/m2, q3wN=625N=1253病理學(xué)證實(shí)的病理學(xué)證實(shí)的IV期期NSCLC一線鉑類(lèi)基礎(chǔ)化療一線鉑類(lèi)基礎(chǔ)化療+/-維持治療后維持治療后ECOG PS 0/1允許既往接受過(guò)貝伐珠允許既往接受過(guò)貝伐珠單抗治療單抗治療R1:1Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.REVEL研究:鱗癌亞組分析PFSOS獲批轉(zhuǎn)移性獲批轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療適應(yīng)癥二線治療適應(yīng)癥Garon E B, et al.

11、The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.NP+恩度III期研究肺鱗癌亞組ORR王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.（%）III期臨床研究中，試驗(yàn)組鱗癌患者129例 (占試驗(yàn)組總患者的40. 1 %)NP+恩度III期研究肺鱗癌亞組TTP腫腫瘤瘤無(wú)無(wú)進(jìn)進(jìn)展展率率3.45m6.45mNP+NP+恩度恩度NPNP王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.開(kāi)放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn)開(kāi)放、大樣

12、本、多中心單臂試驗(yàn)晚期晚期NSCLC FAS集（集（2717例）例）臨床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%)均為不能均為不能/不愿手術(shù)或放療患者不愿手術(shù)或放療患者聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理類(lèi)型病理類(lèi)型鱗癌鱗癌 841(30.95%) 腺癌腺癌 1669(61.43%) 其他其他 207(7.62%) 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn):安全性、安全性、OS、TTP 次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：RR、CBRResults of phase IV clinical trial of endostar with

13、 chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598恩度IV期臨床研究設(shè)計(jì)恩度IV期臨床研究：肺鱗癌一線客觀療效ORRCBR36.0%83.3 %肺鱗癌一線肺鱗癌一線(95%CI)TTP8.167.34，9.32MST16.8914.24,18.66Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598恩度IV期試驗(yàn)：肺鱗癌一線TTP肺鱗癌新靶點(diǎn)的研究結(jié)

14、果無(wú)驚喜FGFR1擴(kuò)增者AZD4547、Dovitinib: 療效欠佳而提前終止FP1039/GSK3052230：目前數(shù)據(jù)有限PI3K改變者BKM120、Pictilisib的II期 :陰性PDGFR抑制劑：Motesanib 的III期：毒性太大DDR2突變者 入組慢而終止S768R激酶結(jié)構(gòu)域突變尤其少見(jiàn) PARP抑制劑：iniparib的III期：未達(dá)到主要研究終點(diǎn)而提前終止IGF-IR抑制劑：figitumumab的III期：療效差且毒性大而提前終止Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04總結(jié)推薦特定分子分型的靶向治療抗血管生成治療能提高鱗癌患者生存EGFR單克隆抗體用于晚期肺鱗癌還需更多前瞻性研究來(lái)明確目前肺鱗癌靶向治療研究不甚滿(mǎn)意，新靶點(diǎn)的研究大多處于探索階段病例分享63歲老年男性，無(wú)吸煙史。診斷右肺鱗癌，肺門(mén)縱膈淋巴結(jié)腫大，胸膜轉(zhuǎn)移，惡性胸腔積液。骨轉(zhuǎn)移。一線GC*4聯(lián)合胸液引流腔內(nèi)注藥，骨轉(zhuǎn)移放療，最佳療效SD （縮小） ，PFS7月.化療期間查出L858R+，二線特羅凱，最佳療效SD（縮小）。PFS7月。無(wú)明顯癥狀，目前繼續(xù)特羅凱 2015-10-14 2016-1-122016-