卡托普利的生產(chǎn)工藝.doc

1、卡托普利的生產(chǎn)工藝班級： 09 級藥學姓名：學號： 1801120090571 概述、藥物名稱及結構式藥物名稱：卡托普利 (疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、開搏通 ) 英文名稱： Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin) 化學名稱：(2S)-1-(3-巰基-2-甲基-1-氧代-丙基) -L-脯氨酸 英文化學名稱： (2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline 分子式： C9H15NO3S分子量： 217.28結構式：二、理化性質物理性質：白色結晶或結晶性粉末，熔點為 103104(結晶自乙酸乙酯 / 正乙烷混

2、合液)，該化合物存在同質多晶現(xiàn)象，穩(wěn)定晶型的熔點為 106，而不 穩(wěn)定晶型的熔點為 86?？ㄍ衅绽兹苡谒?、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、 丙酮，難溶于乙醚，不溶于環(huán)己烷。比旋光度為 D22-131 °?？ㄍ衅绽募t外光 譜( IR，KBr)的主要吸收峰的波數(shù)為： 2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。 核 磁 共 振 氫 譜 ( 1H-NMR,CDCl 3 ) 的 數(shù) 據(jù) ( ppm) 為 ： 11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H,四氫吡咯環(huán) C2-H),3.65ppm(t,2H,四氫吡咯環(huán) C5-H)，2.87(m,2H,

3、H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氫吡咯環(huán) C3-H 和 C4-H)，1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH) 。化學性質： 卡托普利結晶固體穩(wěn)定性好， 其甲醇溶液也是穩(wěn)定的， 它的水溶 液易發(fā)生氧化反應， 通過巰基雙分子鍵合成二硫化物， 在強烈條件下， 酰胺也可 水解。其氧化反應受 pH值、金屬離子、卡托普利本身濃度影響。當 pH<3.5、濃 度較高時，卡托普利水溶液較穩(wěn)定，而過渡金屬離子，特別是銅、鐵離子的催化 作用很強，1ppm的 Cu2+就會產(chǎn)生這種催化作用， 氧化是通過氧自由基循環(huán)進行的。三、

4、藥理性質1、藥動學：本藥口服后吸收迅速，吸收率在 75%以上?？诜?15分鐘起效， 11.5小 時達血藥峰濃度。持續(xù) 612 小時。血循環(huán)中本藥的 25%30%與蛋白結合。半 衰期短于 3 小時，腎功能損害時會產(chǎn)生藥物潴溜。 降壓作用為進行性， 約數(shù)周達 最大治療作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等。本藥經(jīng)腎臟排泄，約 40% 50%以原 形排出，其余為代謝物，可在血液透析時被清除。本藥不能通過血腦屏障。2 、藥理作用 ：本藥的降壓作用于血漿腎素水平有密切關系， 對血漿腎素活性高者降壓效果 更好。該藥降壓作用特點： 降壓作用強且迅速； 可口服，短期或較長期應用均有較強降壓作用； 能防止和高血壓患者的

5、血管壁增厚和心肌細胞增生肥大， 發(fā)揮直接及間接 的心臟保護作用； 因為能降低 血管緊張素和醛固酮水平，減輕心臟前、后負荷，所以有 改善心功能不全的作用； 對高血壓合并糖尿病患者能改善胰島素依賴性糖尿病患者的腎病變， 降低 腎小球對蛋白的的通透性，使尿蛋白減少，腎功能改善； 副作用小， 降壓時不伴有反射性心率加快， 對心輸出量無明顯影響； 不引 起體位低血壓及水、鈉潴留。3 、降壓機制 ： 抑制 ACE 的生物活性，可阻斷血管緊張素向血管緊張素的轉化，減少體 內(nèi)血管緊張素的含量， 產(chǎn)生直接擴張血管作用， 使血壓下降； 同時使醛固酮的 生成減少，水、鈉潴留減輕而降低血壓。 抑制激肽酶，使緩激肽水解

6、減少，血管平滑肌松弛，血管擴張，血壓下降； 并能促進前列腺素的合成，而增強其擴血管效應。4、臨床應用：適用于各型高血壓。 特別對正常腎素型及高腎素型高血壓療效更佳。 目前為 抗高血壓治療的一線藥物之一。 60%70%患者單用本品就能使血壓控制在理想 水平，加用利尿藥則 90%有效。本品尤其適用于合并有糖尿病及胰島素抵抗、 左 心室肥厚、 充血性心力衰竭、 急性心肌梗死的高血壓患者， 可明顯改善生活質量 且無耐受性，連續(xù)用藥一年以上仍然有效，且停藥后不致反跳。5、不良反應：較常見的有：皮疹，可能伴有瘙癢和發(fā)熱，常發(fā)生于治療 4 周內(nèi)，呈斑丘 疹或尋麻疹，減量、停藥或給抗組胺藥后消失， 7%10%

7、伴嗜酸性細胞增多或 抗核抗體陽性。心悸，心動過速，胸痛。咳嗽。味覺遲鈍。較少見的有：蛋白尿，常發(fā)生于治療開始 8 個月內(nèi)，其中 1/4 出現(xiàn)腎病綜 合癥，但蛋白尿在 6 個月內(nèi)漸減少，療程不受影響。眩暈、頭痛、昏厥。由低血 壓引起，尤其在缺鈉或血容量不足時。血管性水腫，見于面部及手腳。心率快而 不齊。面部潮紅或蒼白。 少見的有：白細胞與粒細胞減少，有發(fā)熱、寒戰(zhàn)，白細胞減少與劑量相關， 治療開始后 3 12 周出現(xiàn)，以 10 30 天最顯著，停藥后持續(xù) 2 周。2 卡托普利的研究進程卡托普利是人類使用合理藥物設計方法研制成功的第一個新藥， 在藥物化學 發(fā)展史上具有特殊的地位。卡托普利是最早通過基

8、于結構的藥物設計 ( structure-based drug desig)n 這一 革命性理念而開發(fā)的藥物之一。 在 20世紀中葉，腎素 -血管緊張素 -醛固酮系統(tǒng) 的 深入研究證明其中有數(shù)個可能的靶點可用于開發(fā)新的高血壓治療方法。 最早的兩 個即是腎素 和血管緊張素轉化酶 (ACE )?？ㄍ衅绽褪鞘┵F寶實驗室所開發(fā) 出的一種血管緊張素轉化酶抑制劑。Ondetti，Cushman及同事的工作是基于 20世紀 60 年代英國皇家外科學院 ( Royal College of Surgeons)John Vane等人的成果之上。最早的突破是 1967 年 由 Kevin K.F.Ng 發(fā)現(xiàn)血管

9、緊張素 I 是在肺循環(huán) 而不是血漿 中轉化成血管緊張 素 II 的。而另一方面， Sergio Ferreira 發(fā)現(xiàn)緩激肽 (bradykinin )在通過肺循環(huán) 后消失。而從血管緊張素 I 到血管緊張素 II 的轉化與緩激肽的失活被認為是由 同一個酶 介導的。20世紀 70年代，運用 Sergio Ferreira所提供的緩激肽增強因子 (bradykinin potentiating factor, BPF) ，Ng 和 Vane 發(fā)現(xiàn)通過肺循環(huán)后從血管緊張素 I 到血管 緊張素 I I 的轉化被抑制。 BPF 之后被發(fā)現(xiàn)是美洲洞蛇 ( Bothrops jararaca)毒液 中的一種

10、多肽 (替普羅肽 )，它正是該種轉化酶的抑制劑。 通過基于構效關系的 突變發(fā)現(xiàn)，該多肽末端的巰基 具有高度抑制血管緊張素轉化酶活性的藥效?？?托普利就是在明確這種多肽的結構之后開發(fā)出來的?？ㄍ衅绽怯?1975 年由美國施貴寶公司 (現(xiàn)百時美施貴寶 公司)的三名研 究員 Miguel Ondetti、Bernard Rubin 和 David Cushman開發(fā)的。施貴寶于 1976 年 2 月申請專利 保護，并于 1977 年 9 月批準(專利號： 4046889)?？ㄍ衅绽?1981 年 6 月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA )認證。 1996 年 2 月，百時美施貴寶公司對它的專利

11、權到期。卡托普利的開發(fā)成功，極大地促進了 ACE 抑制劑的研究，自 80 年代中期 以來，已有依那普利、阿拉普利、西拉普利、貝那普利、螺普利、替莫普利、群 多普利、地拉普利、咪多普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、喹那普利、培 哚普利和雷米普利等多種藥物相繼上市， 為高血壓等疾病的治療開辟了嶄新的途 徑。時至今日，以卡托普利為開端的 ACE 抑制劑的研究，仍然是藥物化學研究 的熱點領域之一。盡管 ACE 抑制劑、鈣離子通道拮抗劑、血管緊張素受體拮 抗劑等各類抗高血壓新藥層出不窮， 卡托普利仍在高血壓的臨床治療中扮演著重 要的角色，它是 2000 年世界上銷售額最高的 10 個藥物之一。

12、7;3合成路線及選擇1、卡托普利的化學結構特點 ： 化合物結構中含有兩個手性碳原子，異構體數(shù)目為 4 個，其中只有構型為 （ 2S）-1-（3-巰基-2-甲基-1-氧代-丙基） -L-脯氨酸的化合物具有抑制 ACE 的活 性，在臨床上已作為抗高血壓藥物使用；而其他三個異構體均無活性。2、卡托普利化學合成工作包括分子骨架的構建和手性碳原 子的引入兩個方面。 分子骨架的構建按照逆合成的思考方法， 卡托普利分子的切斷方式是多種多樣的， 其中常見 的切斷部位是酰胺的碳 -氮鍵，并在此基礎上演繹出不同的合成路線。在酰胺的 碳-氮鍵處切斷所得到的兩個合成子的合成等價物分別為 L-脯氨酸和（ 2S）-3-巰

13、 基-2-甲基丙酸的衍生物。 L- 脯氨酸是構成生物體蛋白質的二十種氨基酸之一， 可通過發(fā)酵方法大量制備，具有廉價易得的特點。 （ 2S）-3-巰基 -2-甲基丙酸的衍 生物之中的羧基部分應是酰氯、活性酯等易與胺基反應形成酰胺的基團。 3 位巰 基可在丙酸衍生物與 L- 脯氨酸反應之前引入，亦可在反應之后引入；由于巰基 反應活性較高，在反應過程中它通常需要加以保護； 2、3 位為雙鍵或在 3 位上 先引入鹵素，再通過官能團化或官能團轉換也可得到 3 位巰基化合物。 手性碳原子的引入2 位碳原子是手性碳原子，包括 R 和 S 兩種構型，為達到卡托普利分子中 2S構型的要求，可使用 3-取代-2-

14、甲基丙酸衍生物的外消旋混合物與 L-脯氨酸反 應制得差向異構體，再經(jīng)分離得到 2S 構型的產(chǎn)物；也可先對通過非立體選擇性 合成得到的 3-取代 -2-甲基丙酸衍生物的外消旋體進行拆分，得到 S 構型產(chǎn)物的 純品，再與 L- 脯氨酸反應；還可以選用合適的手性原料直接制備 2S 構型的 3- 取代 -2-甲基丙酸衍生物，然后再與 L- 脯氨酸反應得到卡托普利。 卡托普利的合成路線根據(jù)構建酰胺碳 -氮鍵與實現(xiàn) 2 位碳原子構型要求的先后順序的不同，卡托 普利的合成方法可分為兩類：一類是先形成酰胺碳 -氮鍵，后完成 2S與 2R構型 化合物分離的方法； 另一類是先制備 2S 構型的側鏈，后形成酰胺碳

15、-氮鍵的方法。 下面按照上述兩類方法，詳細討論卡托普利的合成路線。一、先形成酰胺碳 -氮鍵，后形成 2S與 2R構型化合物分離的路線1、將 L- 脯氨酸與氯胺酸芐酯反應保護胺基，再與異丁烯在濃硫酸催化下加成形 成叔丁酯保護羧基。在 Pd/C 催化下氫解除去胺基保護基，所得化合物與 3-乙?；虼?-2-甲基丙酸的外消旋混合物反應得到氨基酰化產(chǎn)物。經(jīng)水解除去羧基保 護基后，與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到 2S 構型的異構體，再經(jīng)過脫鹽、水解除 去巰基保護基，得到卡托普利。路線特點：上述方法是專利文獻報道的合成卡托普利的第一種方法， 其突出的特點是在 合成的初始階段要對 L- 脯氨酸胺基和羧基分別進行

16、保護，待相應反應結束后再 去除保護基，此法系多肽合成的常用方法。路線評價： 優(yōu)點：由于保護基的引入，減少副反應發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的 目標產(chǎn)物。 缺點：增加了反應的步驟，使總收率降低。2、將 N-叔丁氧基羰基脯氨酸與氯甲酸乙酯、硫氫化鈉反應得 N- 叔丁基羰基硫 代脯氨酸，該化合物與 2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脫除保護劑后，經(jīng) DCC 脫水環(huán)合得到雙環(huán)化合物的差向異構體， 該化合物經(jīng)水解、 分離等步驟可制備卡 托普利。路線評價： 優(yōu)點：其特點是在反應過程中形成雙環(huán)中間體，再經(jīng)水解斷裂碳 - 硫鍵，可 同時得到羧基和巰基。此路線設計構思巧妙。缺點：反應收率并不理想，還未見實際應用的

17、報道。3、用 2-甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進行加成反應，制備 3-乙?；虼?-2- 甲基丙酸的外消旋混合物，經(jīng)二氯亞砜氯化得到 3-乙酰基硫代 -2-甲基丙?；?外消旋混合物，再與 L-脯氨酸反應制得（ 2S）-1-（3-乙酰硫代 -2-甲基-1-氧代-丙基） -L-脯氨酸和（ 2R）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的混 合物，該混合物與二環(huán)己基胺成鹽， 分離得到 2S 構型的異構體的二環(huán)己基銨鹽， 再經(jīng)脫鹽、水解去乙?；?，得到卡托普利。路線評價： 優(yōu)點：原料廉價易得、反應收率較高及 2S和 2R差向異構體成鹽分離效果良好。 缺點：原料硫代乙酸通常需要使用硫

18、化氫來制備，對環(huán)境造成一定的污染；使用 3-乙?；虼?-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物與 L-脯氨酸反應得到 1- （3-乙酰硫代 -2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的 2 位差向異構體，須經(jīng)成鹽分離 可得 2S體用于下一步反應，而作為副產(chǎn)物的 2R 體并無合適的方法進行異構化 或消旋化轉化為 2S 體，只能將它水解回收 L-脯氨酸。4、將脯氨酸用 2-甲基 -2-丙烯酰氯?；?，產(chǎn)物和硫代乙酸進行加成反應，經(jīng)水解 脫除乙?；俳?jīng)分離得到卡托普利。路線特點： 在完成分子骨架的構建之后通過硫代乙酸對雙鍵的加成反應引入巰基， 所得的產(chǎn) 物是 2R和 2S差向異構體的混合物，再經(jīng)分離和水解去乙

19、酰基反應得到目標產(chǎn) 物。缺點：此路線仍需使用硫代乙酸，仍無法回避 2R 異構體的產(chǎn)生；加成反應的收率并不理想，與路線（ 3）相比無優(yōu)勢可言，工業(yè)化價值不大。5、2-甲基丙烯酸與氯化氫發(fā)生加成反應，得到 3-氯 -2 甲基丙酸，經(jīng)二氯亞砜氯 化得 3-氯-2甲基丙酰氯，該酰氯與 L-脯氨酸反應的 1（- 3-氯-2 甲基-1-氧代-丙基） -L-脯氨酸混旋物，與二環(huán)己基銨成鹽，分離得到 2S 構型的異構體，再經(jīng)脫鹽、 取代反應得到卡托普利。路線評價：優(yōu)點： 與方法（ 3）相比，此法經(jīng)氯化和硫氰酸氨取代引入巰基，無需使用硫代 乙酸，避免了在硫代乙酸生產(chǎn)過程中硫化氫對環(huán)境的污染， 因而具有一定的實用

20、 價值。缺點：此路線仍有 2R 異構體的產(chǎn)生，存在明顯的不足之處。6、以 2-甲基丙烯酸為原料，與吡咯烷和二硫化碳加成引入巰基，再用二氯亞砜 將羧基轉化為酰氯，此酰氯與未經(jīng)保護的 L- 脯氨酸反應形成酰胺鍵，該化合物 在甲氧基乙醇中重結晶，得 2S 構型的產(chǎn)物，再經(jīng)水解除去巰基的保護基，得到 卡托普利。路線評價：優(yōu)點：通過吡咯烷與二硫化碳對雙鍵的加成導入巰基， 避免了硫代乙酸的使用； 所得化合物為 2S和2R 差向異構體的混合物，不需要與有機堿成鹽，直 接通過重結晶便可得到 2S 體的純品， 大幅度地簡化了操作， 總收率也有一 定的提高。缺點：在上述路線中仍有 2R 異構體生成，未能避免 L-

21、脯氨酸的單耗過大。二、先制備 2S構型的側鏈，后形成酰胺碳 - 氮鍵的路線1、以手性化合物 2S-甲基 -3-羥基丙酸為原料在 DMF 中使用二氯亞砜為氯化劑同 時氯化羥基和羧基制得 2S-甲基 -3-氯-丙酰氯，再與 L-脯氨酸進行?；?，所得氯 化物與 NaHS 反應便可制得卡托普利。路線評價：此路線的原料 2S-甲基 -3-羥基丙酸可由異丁醇、 異丁醛或異丁酰胺等出發(fā)通過微生物發(fā)酵法制備。 該方法選用手性化合物為原料， 在構建化合物分子骨架之前就 已達到了目標化合物 2 位碳原子的手性要求，避免了 2R異構體的產(chǎn)生，從而大 幅度地降低了 L- 脯氨酸的消耗；巰基的引入在整個路線的最后一步進

22、行，所用 的試劑為硫氫化鈉， 無需使用硫化氫， 減少了對環(huán)境的污染， 是工業(yè)生產(chǎn)卡托普 利的重要方法之一。2、將按照常規(guī)方法制備的 3-乙?；虼?-2- 甲基丙酸的外消旋混合物與手性有機 堿 L-p-MeC 6H4CHPhNH2成鹽，拆分得到（ 2S）-3-乙?；虼?-2-甲基丙酸，再 以此手性化合物為原料制得酰氯與 L- 脯氨酸反應，經(jīng)水解除去乙?；玫娇ㄍ衅绽肪€評價：優(yōu)點：該方法是對方法（ 3）的改進，它避免了原法中使用混旋體為原料導致的 L-脯氨酸的單耗過大；所選用的手性有機堿拆分試劑比較廉價且可回收套用， 因而良好的經(jīng)濟效 益，在工業(yè)生產(chǎn)中得到了實際應用。缺點：無法回避 3-乙酰

23、基硫代 -2-甲基丙酸生產(chǎn)給環(huán)境帶來的污染。3、以 3-乙酰基硫代 -2-甲基丙酸甲酯的外消旋化合物為底物，使用特定的假單胞 菌專一性地催化水解外消旋中的 2S體，同時對 2R 體毫無影響，從而實現(xiàn)了兩 種旋光異構體的拆分，（2S）-3-乙酰基硫代 -2-甲基丙酸的化學收率為 46%，光學 純度為 98%。路線評價：這一方法是酶法拆分技術在卡托普利生產(chǎn)中的成功應用， 具有立體專一性強， 反 應條件溫和，化學收率較高，產(chǎn)物光學純度好，對環(huán)境的污染較小等優(yōu)點，是一 個具有良好應用前景的卡托普利的制備途徑。4、以 2-甲基 -3-溴丙酸的 2R、2S混旋體為原料，與硫氰酸鉀反應，得到 2-甲基 -3

24、-氫硫代丙酸，該化合物與（ S）- 甲基芐基胺成鹽拆分，得 2（ S） - 甲基 -3-氰基 硫代丙酸。 2（S）-甲基 -3-氰基硫代丙酸與 L-脯氨酸在氯甲酸異丙酯的作用下， 形成酰胺鍵得 2（S）-1-（3-氰基硫代 -2-甲基-1-氧代-丙基） -L-脯氨酸，在經(jīng)過 Pd/C催化氫化制備卡托普利。路線評價： 此路線是近年報道的合成卡托普利的一個重要方法，具有原料廉價、操作簡 便、收率較高等優(yōu)點，是工業(yè)化生產(chǎn)的可行途徑之一。§4 生產(chǎn)工藝原理及其過程一、原料硫代乙酸的制備1、工藝原理：在卡托普利的生產(chǎn)工藝中， 硫代乙酸是重要的起始原料， 它可以通過硫化氫與乙 酸酐反應制得。硫化

25、氫通?？梢杂闪畠r易得的硫化亞鐵出發(fā)與兩摩爾的鹽酸反應 來制備，還可以采用硫鐵礦。2、反應條件及影響因素 原輔料配料比：市售的硫化亞鐵往往其含量為 70%左右，有約 30%的氧化鐵等各種雜質。 由于部分雜質可與鹽酸反應而消耗鹽酸，在實際生產(chǎn)中，硫化亞鐵（經(jīng)折純）和 鹽酸中氯化氫的摩爾比為 1:3。根據(jù)同離子效應原理，氯化氫的過量，有利于降 低硫化氫在反應液中的溶解度， 使硫化氫更易逸出。 氯化氫在水中的溶解度明顯 高于硫化氫，鹽酸稍稍過量并不會導致氯化氫的放出。由于硫化氫并不能完全被吸收利用， 故需要使用過量的硫化亞鐵， 乙酸酐與 硫化亞鐵的摩爾比為 1:2。 溫度在濃鹽酸與硫化亞鐵的反應過程中

26、， 溫度應保持在 45左右。溫度過低則反 應速度慢，且硫化氫不易逸出；溫度過高，水分大量揮發(fā)，影響下面的反應。 水分在通入硫化反應罐之前，硫化氫必須經(jīng)過嚴格的干燥。催化劑在乙酸酐與硫化氫的反應中， 加入一定量的吡啶作為催化劑可縮短反應時間并提 高反應收率。吡啶可與乙酸酐形成 N-乙酰吡啶鎓離子，降低了羰基碳原子的電 荷密度，使它更易受到親核試劑 HS-的進攻。3、工藝過程二、 3-乙酰巰基 -2- 甲基丙酸的制備1、工藝原理：硫代乙酸對 2-甲基丙烯酸加成可制得 3-乙酰巰基 -2-甲基丙酸，該反應是親 核試劑硫代乙酸對 ，不飽和羰基化合物 2-甲基丙烯酸碳 -碳雙鍵的親核加成反 應。通常情況

27、下， 硫代乙酸中含有少量的乙酸， 乙酸對甲基丙烯酸的加成是常見的副反應；甲基丙烯酸分子間的聚合反應是另一個主要的副反應2、工藝過程3、反應條件及影響因素 溫度 此步加成反應是放熱反應， 反應溫度是重要的影響因素。 在反應的初始階段， 2-甲基丙烯酸緩慢滴加至硫代乙酸中， 需將反應體系溫度嚴格控制在 05之間， 以防止反應過于激烈導致副產(chǎn)物大量出現(xiàn)。 05下攪拌 30 分鐘，待放熱過程結 束后，將反應液的溫度緩慢升至 90左右，保持微沸狀態(tài)，約 4 小時反應即可 完成。 原料質量 在本反應中所使用的硫代乙酸的含量應在 70%以上，2-甲基丙烯酸為市售的 工業(yè)原料，在 16以上不得有固體存在。 配

28、料比 2-甲基丙烯酸與硫代乙酸的摩爾比為 1:1.3，重量配比為 1:0.87。三、3-乙酰巰基 -2- 甲基 -丙酰氯的制備1、工藝原理3-乙酰巰基 -2-甲基丙酸經(jīng)氯化反應可制備 3-乙酰巰基 -2-甲基丙酰氯。2、工藝過程3、反應條件與影響因素氯化劑的種類 三氯化磷、五氯化磷或氧氯化磷作為氯化劑均可完成反應， 但收率偏低。 在 工業(yè)生產(chǎn)中， 選用二氯亞砜為氯化劑反應收率較高。 二氯亞砜的沸點低， 回收方 便，反應中所產(chǎn)生的二氧化硫和氯化氫均為氣體，易于除去。反應溫度和反應時間 在反應過程中，需將反應溫度嚴格控制在 2030之間，攪拌反應 36 小時，收 率可達到 90%以上。反應溫度過高

29、， 可導致副反應的發(fā)生；而減少反應時間，則 氯化不夠完全，仍有羧酸存在。減壓蒸餾制產(chǎn)物 3-乙酰巰基 -2-甲基 -丙酰氯時，液溫不能超過 120，否則產(chǎn)物 會分解，影響收率。 原料與配料比3-乙酰巰基 -2-甲基丙酸未經(jīng)純化直接使用， 二氯亞砜為市售工業(yè)原料 .2-甲基 丙烯酸與二氯亞砜的摩爾比為 1:1:1,重量配比為 1:0.66。 水分 整個操作需在無水條件下進行，避免原料二氯亞砜和產(chǎn)物酰氯遇水分解。四、1-（3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙酰基） -L- 脯氨酸與 1-（3- 乙酰巰基 -2（ R） -甲基丙酰氯） -L- 脯氨酸混合物的制備1、工藝原理3-乙酰巰基 -2-甲基丙酰氯

30、與 L- 脯氨酸進行 N-酰基化反應形成酰胺鍵。此反應過 程中先將 L- 脯氨酸溶于 4%的氫氧化鈉溶液中， 形成 L-脯氨酸的鈉鹽， 使胺基游 離出來；再滴加 3-乙酰巰基 -2-甲基 -丙酰氯，并同時加入 8%氫氧化鈉水溶液中 和形成的氯化氫，得到 1-（3-乙酰巰基 -2-甲基丙?；?-L- 脯氨酸鈉鹽。上述反 應中得到的鈉鹽與鹽酸在低溫下中和反應，經(jīng)乙酸乙酯提取，得游離的1-（ 3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸和 1-（3-乙酰巰基 -2（R）-甲基丙酰基） -L-脯氨酸差向異構體的混合物。2、反應條件及影響因素 pH和溫度 在滴加反應過程中， 必須嚴格控制氫氧化

31、鈉水溶液的滴加速度， 保證反應體 系的 pH 值為 77.5，同時控制反應液的溫度在 25，并要求攪拌效果良好， 防 止局部堿性過強和溫度過高。 若 pH 值和溫度控制不當， 3-乙酰巰基 -2-甲基 -丙酰 氯的酰氯基團可水解為羧酸鈉，乙酰巰基也可能水解形成巰基和乙酸鈉。產(chǎn)物 1-（3-乙酰巰基 -2-甲基丙?；?-L-脯氨酸在較高溫度下在氫氧化鈉水溶液中的 穩(wěn)定性也不理想，尤其是乙酰巰基易發(fā)生水解去乙酰化反應。 原輔料配料比主要原料 L-脯氨酸與 3-乙酰巰基 -2-甲基-丙酰氯的摩爾比為 1:1.66。各種原 輔料 L- 脯氨酸、 3-乙酰巰基 -2-甲基 -丙酰氯、 4%氫氧化鈉水溶

32、液、 8%氫氧化鈉 水溶液、 38%鹽酸、乙酸乙酯和 10%氯化鈉水溶液的重量配比為 1:1.565:9.125： 5.043:1.042:8:3。3、工藝過程五、1-3-乙酰巰基 -2（S） -甲基丙?；?-L- 脯氨酸二環(huán)己基 銨鹽的制備1、工藝原理上步反應產(chǎn)物是 1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸和 1-3-乙酰巰基 -2 （R）-甲基丙酰基 -L- 脯氨酸的混合物，兩者是一對差向異構體，其化學性質和 物理性質均存在一定的差異， 利用這些差異可完成這對差向異構體的分離。 1-3- 乙酰巰基 -2-甲基丙?；?-L- 脯氨酸是酸性化合物，可與多種有機堿成鹽， 2（S）

33、體和 2（R）體所成的鹽在特定溶劑中的溶解度有時會存在一定的區(qū)別，可通過 過濾、游離等步驟實現(xiàn) 2（ S）體與 2（ R）體的分離。2（ S）體與 2（R）體的混合物在無水乙腈中與二環(huán)己基銨反應，得相應的 銨鹽。兩種差向異構體的銨鹽在乙腈中的溶解度有明顯的差別，2（ R）體銨鹽的溶解度遠高于 2（ S）體銨鹽的溶解度， 在溶劑乙腈用量適當且溫度較低 （10 以下）的情況下， 2（ R）體銨鹽溶于乙腈中而 2（S）體銨鹽以結晶形式析出， 經(jīng)過過濾得到 1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基 -L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽結晶。為確保 2（ S）體銨鹽結晶的純度，將過濾得到的粗品晶體用無水乙腈重結 晶精

34、制，過濾得 =-67時，產(chǎn)品質量合格，直接用于下步反應，而熔點或比旋 度有一項不合格，需使用無水異丙醇重結晶精制，直到產(chǎn)品質量合格為止。2. 反應條件及影響因素水分使用的溶劑乙腈必須嚴格無水， 同時反應設備也必須經(jīng)過嚴格干燥。 乙腈中 含有水分， 兩種差向異構體銨鹽的溶解度會發(fā)生變化， 使產(chǎn)品的質量和收率均明 顯下降，同時晶體變粘，過濾困難。溫度在冷凍降溫結晶過程中， 降溫速度不宜過快， 且應避免過多攪拌， 以防結晶 細小或吸附雜質，造成產(chǎn)品質量的下降。 原輔料配料比上步反應得到的 1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸和 1-3-乙酰巰 基-2（R）-甲基丙?；?-L- 脯氨酸的

35、混合物未經(jīng)純化直接使用，二環(huán)己基銨需經(jīng) 過重新蒸餾后方可使用。 L- 脯氨酸與二環(huán)己基銨的摩爾比為 1:1.1。L-脯氨酸（上 步反應原料）、無水乙腈（第一次加入） 、二環(huán)己基銨和無水乙腈（第二次加入） 等原料的重量配比為 1:6.104:1.732:6.908。3、工藝過程攪拌乙酸乙酯二環(huán)己基胺2（S）體與 2（R）體 的混合物的乙酸乙酯 提取液減壓蒸餾50以下保溫約30min攪拌30mi停止加熱調 pH至 7.0控溫3842降溫至40 左 右無 水 乙 腈冰鹽水冷卻保溫放置 8h自然降溫至室溫抽濾粗 2（ S）體二環(huán)己 基胺鹽晶體干燥乙腈無水 乙腈1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基 丙酰基

36、 -L- 脯 氨酸二環(huán)己基 銨鹽洗 滌冷卻到10自降至溫攪拌 回流 30min六、1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙?；?-L- 脯氨酸的制備1、工藝原理1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽是有機酸的銨鹽，呈 近中性。向其水溶液中加入適量的無機酸，與二環(huán)己基銨成鹽，使1-3- 乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?-L- 脯氨酸游離出來。2、反應條件及影響因素溶劑 常用的無機酸，如硫酸、鹽酸、磷酸等，可用于這一游離反應，但由于酸性 較強，使 1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙酰基 -L- 脯氨酸的穩(wěn)定性受到影響，故反 應通常需要在低溫下進行，操作不夠方便。選用酸式鹽

37、硫酸氫鉀替代無機酸，利用其硫酸氫根的酸性與二環(huán)己基銨成 鹽， 1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸游離出來。由于采用上述方法 得到的 1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸比較粘稠，過濾效果不夠理 想，同時 1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙巰基 -L-脯氨酸在水中有一定的溶解度， 因此需加入乙酸乙酯反復提取，直至水層經(jīng)薄層層析檢查確認無游離的1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸后，方可停止萃取，以減少產(chǎn)品的損失。 原輔料配料比1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙?；?-L- 脯氨酸二環(huán)己基銨鹽與硫酸氫鉀的摩 爾比為 1:2。1-3-乙酰巰基

38、-2（S）-甲基丙巰基 -L- 脯氨酸二環(huán)己基銨鹽、硫酸氫 鉀、水和乙酸乙酯的重量配比為 1:0.621:7.7:9.1。3、工藝過程七、卡托普利的制備1、工藝原理1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基 -L-脯氨酸經(jīng)過水解除去巰基的保護基乙?；?便可制得目標化合物卡托普利。2. 反應條件及影響因素溶劑使用氫氧化鈉或碳酸鈉等強堿水溶液進行水解， 在脫除乙?；耐瑫r， 往往 還可導致分子內(nèi)酰胺鍵的斷裂， 引起一系列的副反應， 使產(chǎn)品的收率降低， 質量 也明顯下降。以 5mol/L 氨水替代強堿水溶液， 可選擇性地切斷 C-S 鍵，而不影響 C-N 鍵， 形成 1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基

39、丙?；?-L- 脯氨酸的銨鹽。再經(jīng)過鹽酸酸化，得 到 1-3- 乙酰巰基 -2（ S） - 甲基丙?；?-L- 脯氨酸，即卡托普利。氧氣 反應物應與空氣隔離，同時在反應體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā) 生。 pH 和溫度在使用濃鹽酸中和時， 滴加速度不能過快， 否則會因局部酸性過強或溫度升高發(fā) 生水解等副反應。 原輔料配料比原料 1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸未經(jīng)純化直接使用，上步 原料 1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽與 5mol/L 氨水、 乙酸乙酯的重量配比為 1:4.382:19.852。鋅粉的用量通常為 1-3-乙酰巰基 -

40、2（S） -甲基丙?；?-L- 脯氨酸二環(huán)己基銨鹽投料量的 5%左右（質量百分數(shù)）。3、反應過程干燥劑洗滌洗滌液乙酸乙酯無水乙酸乙酯干燥好的游離反應提取液抽濾到氨解罐鋅粉氨水減壓蒸餾攪拌 10 鐘將內(nèi)溫降到室溫保 溫 攪 拌30 分鐘乙酸乙酯室溫放置 4 小時將反應液的10以下溫度降至無水硫酸鈉減壓蒸餾酯層干燥濃鹽酸攪拌調節(jié) pH到2乙酸乙酯4 倍于原料重量的乙酸乙酯保持此溫度放置 40分鐘靜攪拌置保溫攪拌30 分鐘解除真空洗滌乙酸乙酯洗滌晶體抽濾在 5左右冷凍至結晶完全析出密閉不 銹鋼桶晶體濾干減壓干燥檢驗 質量5 “三廢”處理及綜合利用在以硫代乙酸為原料制備卡托普利的工藝過程中， 產(chǎn)生了多

41、種副產(chǎn)物和 “三 廢”，需要進行綜合利用和“三廢”治理。一、“三廢”治理（一）原料硫代乙酸制備過程中的“三廢”治理 在原料硫代乙酸的制備工藝過程中， 主要有廢氣硫化氫、 廢液硫化氫發(fā)生反 應殘液和硫代乙酸蒸餾殘液等發(fā)生，需要加以治理。1、硫化氫 硫化氫是有惡臭的無色氣體，在水中溶解度不大，所形成的硫氰酸是弱酸， 具有較強的還原性。在空氣中含有 0.1%的硫化氫便可使人頭痛、眩暈，大量吸 入會造成昏迷或死亡。 在制備硫代乙酸的過程中， 需嚴格檢查硫化氫發(fā)生、 干燥 和吸收各反應罐和管路、閥門，防止硫化氫泄露，如發(fā)現(xiàn)泄露，必須及時修理。 硫化反應罐排放的尾氣含有一定量的硫化氫， 必須使用 20%的

42、氫氧化鈉溶液吸收 兩次后方可對空排放。2、硫化氫發(fā)生反應殘液 硫化氫發(fā)生反應殘液是含有氯化氫、 硫化氫等揮發(fā)性無機酸和硫化亞鐵、 氯 化亞鐵等鐵鹽的水溶液， 呈強酸性， 并有少量固體不容物懸浮其中， 具有強烈的 刺激氣味和腐蝕性。 在反應結束后， 冷卻攪拌下加入 20%的氫氧化鈉溶液中和至 pH7 后，加大量水稀釋后排放。3、硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液 硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液中， 主要含有乙酸、 乙酸酐和少量硫代 乙酸等酸性有機物。蒸餾操作結束后，先將殘液降溫到30以下，再加入氫氧化鈉溶液攪拌，待中和到 pH7 后作為污水排放。（二）3-乙酰巰基 -2-甲基丙酸制備過程中的 “

43、三廢 ”治理1. 主要廢棄物：3-乙酰巰基 -2-甲基丙酸蒸餾過程中， 有低沸點餾分產(chǎn)生， 其中主要含有過量 的硫代乙酸和雜質乙酸。2. 治理方案：將其直接用于制備硫代乙酸的常壓蒸餾操作中，回收硫代乙酸。（三）3-乙酰巰基 -2-甲基 -丙酰氯制備過程中的 “三廢 ”治理1.主要廢棄物： 二氯亞砜、 氯化氫和二氧化硫。 二氯亞砜具有強烈的刺激氣味， 易與空氣中 的水分反應分解為氯化氫和二氧化硫，表現(xiàn)出一定的腐蝕性。2.治理方案： 在操作過程中必須嚴防泄露， 并防止與水接觸， 以免發(fā)生爆炸。 在氯化反應 中有大量氯化氫和二氧化硫尾氣生成， 需經(jīng)過氯化鈣干燥后以 20%的氫氧化鈉水 溶液吸收兩次，

44、方可排空。在蒸餾過程中，首先是低真空回收過量的二氯亞砜， 蒸餾尾氣中含有氯化氫、 二氧化硫和少量二氯亞砜， 必須經(jīng)過 20%的氫氧化鈉水 溶液吸收后再排放。 在高真空蒸餾的過程中， 有低沸點餾分和少量蒸餾殘液出現(xiàn)， 將兩者合并， 加入下批蒸餾液中再次蒸餾， 待蒸餾殘液積累到一定量時， 可將其 單獨分出，加入堿液調至中性，加大量水稀釋后排放。（四）1-（3-乙酰巰基 -2（ S） -甲基丙酰基） -L- 脯氨酸與 1-（3- 乙酰巰基 -2（R）-甲基丙?；?-L- 脯氨酸混合物制備過程中的 “三 廢”治理1. 主要廢棄物：乙酸乙酯提取后所余水層、 乙酸乙酯洗滌液和乙酸乙酯層的干燥劑無水硫酸

45、鈉。乙酸乙酯提取后所余的水層中主要含有氯化鈉等無機鹽、 3-乙酰巰基 -2-甲基 -丙酰氯水解得到的有機酸鹽、少量的 L- 脯氨酸和鹽酸以及殘余的乙酸乙酯，整 個水溶液呈酸性。乙酸乙酯洗滌液是氯化鈉水溶液， 其中含有乙酸乙酯等有機物。 2. 治理方案：將乙酸乙酯提取后所余水層、 乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酯層的干燥劑無水 硫酸鈉合并，加入堿液中和到 pH7 左右，再經(jīng)過生物氧化分解其中的有機物后， 方可排放。（五）1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙?；?-L- 脯氨酸二環(huán)己基銨 鹽制備過程中的“三廢”治理1. 主要廢棄物：1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基 -L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽在乙腈中

46、的溶解 度遠低于 2（ R）體銨鹽的溶解度，低溫下可結晶析出，經(jīng)過過濾得到 2（S）體銨 鹽晶體。在結晶母液中，主要含有 2（R）體銨鹽、少量的 2（ S）體銨鹽及其他雜 質。2. 治理方案：對結晶母液減壓蒸餾回收乙腈， 經(jīng)充分干燥后可重復使用。 減壓蒸餾的殘余 物為略顯粘稠的固體，其主要成分是 1-3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙酰基 -L-脯氨 酸二環(huán)己基銨鹽，同時還有二環(huán)己基胺、 2（ S）體銨鹽和其他雜質。將減壓蒸餾 的殘余物與少量的水混合，攪拌下加入 20%的氫氧化鈉水溶液，調至 pH12，加 熱到 50，攪拌反應 1 小時，反應過程中適當補加氫氧化鈉溶液保持 pH 值在 12 左右。降至室溫，加入環(huán)己烷攪拌萃取水層三次，合并有機層，加入無水硫 酸鎂干燥過夜，常壓蒸出環(huán)己烷后，殘余物經(jīng) KOH 干燥后，減壓蒸餾回收二環(huán) 己基胺，可