細胞因子研究生班學習教案

1、會計學1細胞因子研究生班細胞因子研究生班第一頁，共61頁。2. 2. 共同共同(gngtng)(gngtng)特性特性（1 1）高效性）高效性CKCKCK-RCK-Rpmol/mlpmol/ml（一過性（一過性/ /即時性）即時性）第2頁/共61頁第二頁，共61頁。（2 2）分泌）分泌(fnm)(fnm)性性旁分泌旁分泌(fnm)自分泌自分泌(fnm)內(nèi)分泌內(nèi)分泌(fnm)TH2組織細胞組織細胞TTCBIL-4IL-2TNF第3頁/共61頁第三頁，共61頁。（3 3）多向性（）多向性（pleiotropismpleiotropism）IL-2TBNK第4頁/共61頁第四頁，共61頁。（4 4）

2、多元性（重疊）多元性（重疊(chngdi)(chngdi)性）（性）（redundancyredundancy）IL-2IL-4IL-5B第5頁/共61頁第五頁，共61頁。（5 5）協(xié)同）協(xié)同(xitng)(xitng)性（性（synergismsynergism）IL-4 +IL-5B第6頁/共61頁第六頁，共61頁。（6 6）拮抗）拮抗(ji kn(ji kn) )性（性（antigenismantigenism）IL-4IFN-rTH2第7頁/共61頁第七頁，共61頁。（7 7）網(wǎng)絡）網(wǎng)絡(wnglu)(wnglu)性性第8頁/共61頁第八頁，共61頁。二、分類二、分類(fn li)(f

3、n li)1.1. InterleukinsInterleukins IL-1 IL-1、IL-35IL-352.2. InterferonsInterferonsIFN-IFN-、-、-第9頁/共61頁第九頁，共61頁。3.3. Tumor necrosis factorTumor necrosis factorTNF-TNF-TNF-LT-TNF-LT-（LTLT）LT-LT-第10頁/共61頁第十頁，共61頁。4. Colony stimulating factor4. Colony stimulating factor M-CSF M-CSF、G-CSFG-CSF、GM-CSFGM-C

4、SF、EPOEPO、SCFSCF5. Growth factor5. Growth factor（GFGF） EGFEGF、NGFNGF、TGF-TGF-6. Chemokine:CXC,CC,C,CX3C6. Chemokine:CXC,CC,C,CX3C第11頁/共61頁第十一頁，共61頁。三、生物學活性三、生物學活性1.1. 調(diào)節(jié)固有免疫應答調(diào)節(jié)固有免疫應答2.2. 不同不同(b tn(b tn) )細胞因子分別調(diào)節(jié)不同細胞因子分別調(diào)節(jié)不同(b (b tntn) )細胞細胞: DC, MO-M: DC, MO-M, , 中性粒中性粒, NK, , NK, NKT,NKT,T T 3.3.

5、第12頁/共61頁第十二頁，共61頁。IL-1IL-1, TNF-, TNF-:iDC:iDC成熟，成熟，IFN-IFN-上調(diào)上調(diào)DCDC的的MHCMHC分子表達分子表達IL-2, IFN-IL-2, IFN-, M-CSF, GM-CSF:, M-CSF, GM-CSF:活化活化MO-MMO-M, IFN-, IFN-上調(diào)上調(diào)MO-MMO-M的的MHCMHC分子表達分子表達IL-1IL-1, TNF-, TNF-，IL-8IL-8：促進中性粒滲出到炎癥部位：促進中性粒滲出到炎癥部位(bwi) (bwi) IL-2, IL-12, IL-15, IL-18: IL-2, IL-12, IL-1

6、5, IL-18: 促進促進NKNK殺傷殺傷IL-2, IL-12:IL-2, IL-12:活化活化NKTNKTIL-1, IL-7, IL-12, IL-15: IL-1, IL-7, IL-12, IL-15: 活化活化T T 第13頁/共61頁第十三頁，共61頁。第14頁/共61頁第十四頁，共61頁。3. 3. 刺激刺激(cj)(cj)造血造血 EPO EPO M-CSF M-CSF GM-CSF GM-CSF第15頁/共61頁第十五頁，共61頁。4. 4. 促進促進(cjn)(cjn)凋亡凋亡, ,直接殺傷靶細胞直接殺傷靶細胞TNF TNF Fas-FasLFas-FasL第16頁/共

7、61頁第十六頁，共61頁。5. 5. 促進促進(cjn)(cjn)創(chuàng)傷的修復創(chuàng)傷的修復TGF-TGF-血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子: VEGF: VEGF成纖維細胞生長因子成纖維細胞生長因子 第17頁/共61頁第十七頁，共61頁。Th1型細胞因子： SnapshotTh2型細胞因子Th3型細胞因子Th17型細胞因子第18頁/共61頁第十八頁，共61頁。第19頁/共61頁第十九頁，共61頁。第20頁/共61頁第二十頁，共61頁。第21頁/共61頁第二十一頁，共61頁。第22頁/共61頁第二十二頁，共61頁。vIL-17與受體結(jié)合后，通過活化MAP激酶和NF-kB發(fā)揮(fhu)其生物學活性。v

8、IL-17的主要生物學功能是促進炎性反應，與類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、銀屑病、腫瘤和移植排斥反應密切相關(guān)IL-17與炎癥(ynzhng)第23頁/共61頁第二十三頁，共61頁。vIL-17可以誘導刺激(cj)上皮細胞、內(nèi)皮細胞或成纖維細胞IL-6, IL-8,G-CSF, PGE2和一些趨化因子的產(chǎn)生vIL-17 和TNF-協(xié)同上調(diào)小鼠破骨細胞的IL-6和CXC-趨化配體(CXCL1,CXCL2,CXCL5)和CC-趨化配體(CCL2和CCL5)vIL-17刺激(cj)后,小鼠胚胎纖維原細胞的CXCL1,CXCL2,CCL7,CCL20和MMP3,MMP13基因都持續(xù)上調(diào)In vit

9、ro第24頁/共61頁第二十四頁，共61頁。In vivovIL-17受體缺陷(quxin)鼠顯示有宿主抵抗缺陷(quxin),當肺部感染時,肺里G-CSF和CXCL2總量低,使招募到肺的中性粒細胞降低vIL-17mRNA及蛋白的表達在 EAE, CIA, MS, RA的外周血, 特別是病灶局部與正常對照組相比可高達十幾倍v在CIA模型中, IL-17缺陷(quxin)小鼠和WT小鼠攝入IL-17受體拮抗劑可以抵抗疾病vICOS缺陷(quxin)鼠對CIA有抵抗,而且選擇性地使IL-17低表達vIL-17特異性抗體處理小鼠對EAE模型的誘導有抵抗,其機制不是導致自身反應性T細胞激活的缺陷(qu

10、xin)或細胞因子表達的缺陷(quxin),而是在腦組織中抑制相關(guān)趨化因子的表達v將來自EAE小鼠富含產(chǎn)生IL-17的CD4+T細胞轉(zhuǎn)輸給正常小鼠后，可誘導出嚴重的EAE，但輸入Th1細胞卻不能誘導出EAE,上述研究進一步證明了一種新的細胞亞群Th17在自身免疫性疾病發(fā)生中的作用第25頁/共61頁第二十五頁，共61頁。IL-17與腫瘤(zhngli)v未見文獻報道Th17細胞產(chǎn)生的IL-17或IL-17的受體與腫瘤的發(fā)生存在直接的關(guān)系，但是有證據(jù)表明IL-17在腫瘤形成過程中可能起著十分重要的作用v動物腫瘤模型研究已證明IL-17可以促進腫瘤血管的發(fā)生，并且促進子宮頸癌在無胸腺的裸鼠中形成v將

11、造血系統(tǒng)腫瘤細胞、肥大細胞瘤P815和漿細胞瘤J558L接種給小鼠后，發(fā)現(xiàn)IL-17可以抑制這些腫瘤的生長。其機制可能是IL-17誘導(yudo)巨噬細胞分泌IL-12，而IL-12促進Th1細胞的分化和誘導(yudo)CTLs活化，這些T細胞參與了腫瘤的免疫過程vTh17與其它細胞因子類似，具有多效性，依據(jù)腫瘤的種類和模型的不同，對腫瘤的生長可起到促進或抑制的作用第26頁/共61頁第二十六頁，共61頁。vIL-17 分化途徑不同于Th1和Th2細胞，不依賴于與Th1和Th2分化相關(guān)的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導因子和STAT-1, T-bet, STAT-4,STAT-6vCD4+CD25+Treg細胞能夠

12、抑制T細胞產(chǎn)生IFN-和IL-2，卻明顯增加IL-17的產(chǎn)生,當加入抗TGF-中和抗體后，則抑制IL-17的產(chǎn)生，提示TGF-在誘導(yudo)初始T細胞分化為Th17細胞中起著重要輔助作用v除了TGF-外，由活化DC 分泌的細胞因子與TGF-共同誘導(yudo)Th17細胞的分化. IL-6和TGF-可以取代活化DC培養(yǎng)液，誘導(yudo)Th17細胞的分化v其他細胞因子如IL-1 和TNF-能夠促進IL-6和TGF-誘導(yudo)Th17 細胞的分化，但不能取代IL-6和TGF-Th17的分化(fnhu)與分化(fnhu)的調(diào)節(jié)第27頁/共61頁第二十七頁，共61頁。IL-23調(diào)節(jié)(ti

13、oji)IL-17的表達vIL-12: 巨噬細胞、DC分泌,為異二聚體,由p40、p35組成, IL-12受體是異二聚體,由IL-12R1和IL-12R2組成vIL-23: 活化的巨噬細胞, DC分泌IL-12 p40, IL-23p19, IL-23受體由IL-12R1和IL-23R組成v當IL-12 p35基因敲除后，對自身免疫性疾病的發(fā)生無明顯影響，而當IL-23p19基因敲除后，可明顯降低自身免疫性疾病的發(fā)生率和減輕疾病的嚴重程度vIL-23促進CD4+T細胞產(chǎn)生炎性細胞因子IL-17,當IL-23p19基因敲除后，降低了IL-17產(chǎn)生的水平(shupng)或Th17產(chǎn)生細胞的頻率vI

14、L-23參與IL-17細胞誘導的自身免疫性疾病的發(fā)生，但IL-23不參與IL-17細胞的早期分化第28頁/共61頁第二十八頁，共61頁。v初始CD4+T細胞在IL-12和IFN-的誘導下分化為Th1細胞，產(chǎn)生IFN- ，參與(cny)細胞介導的免疫應答；TGF-和IL-6的共同誘導下分化為Th17，分泌IL-17和IL-6，參與(cny)炎癥反應和自身免疫性疾??；在TGF-單獨的誘導下分化為Treg細胞，分泌TGF-并表達Foxp3，參與(cny)免疫的調(diào)節(jié)；在IL-4的誘導下分化為Th2分泌IL-4, IL-5和IL-13，參與(cny)體液免疫應答vTh1和Th2細胞因子以及IL-27抑制

15、Th17的分化v孤獨受體（RORt）是控制Th17細胞分化的轉(zhuǎn)錄因子。 RORt誘導編碼IL-17和IL-17F細胞因子基因的表達。當小鼠缺乏RORt后，自身免疫性疾病發(fā)生率下降，Th17細胞數(shù)量也相應減少。 STAT3也是控制Th17細胞分化的轉(zhuǎn)錄因子。第29頁/共61頁第二十九頁，共61頁。第30頁/共61頁第三十頁，共61頁。四、細胞因子受體四、細胞因子受體CK CK-RCK CK-R1.1. 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)(jigu)(jigu)2.2.胞外區(qū)胞外區(qū)接受信接受信號號3.3.跨膜區(qū)跨膜區(qū)固定固定4.4.胞漿區(qū)胞漿區(qū)信號轉(zhuǎn)信號轉(zhuǎn)導導第31頁/共61頁第三十一頁，共61頁。醫(yī)學(yxu)免疫學上海

16、第二醫(yī)科大學免疫(miny)教研室第32頁/共61頁第三十二頁，共61頁。2. 2. 分類分類（1 1）免疫）免疫(miny)(miny)球蛋白超家族球蛋白超家族 IL-1, IL-1, IL-18IL-18受體受體（2 2）I I 型細胞因子受體家族型細胞因子受體家族 造血因子受體造血因子受體（3 3）II II 型細胞因子受體家族型細胞因子受體家族 干擾素受體干擾素受體（4 4）III III 型細胞因子受體家族型細胞因子受體家族 TNF TNF受體受體 （5 5）趨化性細胞因子受體家族）趨化性細胞因子受體家族（6 6）蛋白酪氨酸激酶受體家族（胞內(nèi)區(qū)）蛋白酪氨酸激酶受體家族（胞內(nèi)區(qū)） M-

17、CSF M-CSF受體受體第33頁/共61頁第三十三頁，共61頁。醫(yī)學(yxu)免疫學上海第二醫(yī)科大學免疫(miny)教研室第34頁/共61頁第三十四頁，共61頁。醫(yī)學(yxu)免疫學上海第二醫(yī)科大學免疫(miny)教研室3. 3. 多亞單位多亞單位(dnwi)(dnwi)受體和共受體和共同亞單位同亞單位(dnwi)(dnwi)cc：共享鏈：共享鏈 第35頁/共61頁第三十五頁，共61頁。醫(yī)學(yxu)免疫學上海第二醫(yī)科大學免疫(miny)教研室第36頁/共61頁第三十六頁，共61頁。4. 4. 可溶性可溶性CK-RCK-RsIL-2RsIL-2R：AIDSAIDS 感染感染(gnrn)(gn

18、rn) tumor tumor sIL-2RsIL-2R：自身免疫?。鹤陨砻庖卟?SLE SLE RA RA 第37頁/共61頁第三十七頁，共61頁。細胞因子受體介導的信號轉(zhuǎn)導細胞因子受體介導的信號轉(zhuǎn)導1.1. 受體相關(guān)性蛋白酪氨酸激酶介導的信號途徑受體相關(guān)性蛋白酪氨酸激酶介導的信號途徑(tjng)(tjng)2.2. 細胞因子受體酪氨酸激酶介導的信號途徑細胞因子受體酪氨酸激酶介導的信號途徑(tjng)(tjng)3.3. G G 蛋白結(jié)合受體介導的信號途徑蛋白結(jié)合受體介導的信號途徑(tjng)(tjng)（趨化因（趨化因子受體）子受體）第38頁/共61頁第三十八頁，共61頁。1.1.受體相關(guān)

19、性蛋白酪氨酸激酶受體相關(guān)性蛋白酪氨酸激酶(jmi)(jmi)介導的信號途徑介導的信號途徑第39頁/共61頁第三十九頁，共61頁。受體相關(guān)性蛋白酪氨酸激酶受體相關(guān)性蛋白酪氨酸激酶(jmi)(jmi)介導的信號途徑介導的信號途徑第40頁/共61頁第四十頁，共61頁。第41頁/共61頁第四十一頁，共61頁。第42頁/共61頁第四十二頁，共61頁。chemokinechemokine本質(zhì)：小分子本質(zhì)：小分子(fnz)(fnz)多肽多肽功能：直接參與白細胞的游走和活化，參與炎癥功能：直接參與白細胞的游走和活化，參與炎癥反應并在其中具有多效性功能。反應并在其中具有多效性功能。第43頁/共61頁第四十三頁，

20、共61頁。 分類分類(fn li) C:(fn li) C:半胱氨酸半胱氨酸 （1 1）CxCCxC型型（2 2）CCCC型型（3 3）C C型型 （4 4）Cx3CCx3C型型第44頁/共61頁第四十四頁，共61頁。C C：趨化淋巴細胞：趨化淋巴細胞CCCC：主要趨化單核巨噬：主要趨化單核巨噬細胞、淋巴細胞細胞、淋巴細胞CXCCXC：主要趨化中性粒細：主要趨化中性粒細胞胞CX3CCX3C：游離型趨化細胞，：游離型趨化細胞，膜結(jié)合型與單核細胞、膜結(jié)合型與單核細胞、T T、NKNK黏附黏附(ninf)(ninf)，傳，傳遞活化信號遞活化信號第45頁/共61頁第四十五頁，共61頁。組成性表達的趨化

21、因子組成性表達的趨化因子SDFSDF（基質(zhì)衍生因子）：表達水平低，與白細胞遷（基質(zhì)衍生因子）：表達水平低，與白細胞遷移和胚胎發(fā)育有關(guān)，與受體一一對應移和胚胎發(fā)育有關(guān)，與受體一一對應誘導性表達的趨化因子誘導性表達的趨化因子 MIP-1 MIP-1、MCP-1MCP-1、RANTESRANTES：表達水平較高，與疾?。罕磉_水平較高，與疾病(jbng)(jbng)有關(guān)，一種受體結(jié)合多種趨化因子有關(guān)，一種受體結(jié)合多種趨化因子 第46頁/共61頁第四十六頁，共61頁。趨化因子受體：七次跨膜受體趨化因子受體：七次跨膜受體第47頁/共61頁第四十七頁，共61頁。第48頁/共61頁第四十八頁，共61頁。功能功

22、能免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)病理病理(bngl)意義意義AIDSHIV共受體（共受體（Hongkui Deng）CD4HIVCCR5T第49頁/共61頁第四十九頁，共61頁。RANTES， MIP-1， MIP-1CCR5突變者不能與HIV結(jié)合，且分泌(fnm)大量趨化因子，競爭結(jié)合CCR5第50頁/共61頁第五十頁，共61頁。五、細胞因子的臨床五、細胞因子的臨床(ln chun(ln chun) )應用應用生物應答調(diào)節(jié)劑（生物應答調(diào)節(jié)劑（BRMBRM）1.1. 感染感染IFNIFN2.2. 腫瘤腫瘤(zhngli)(zhngli)IL-2IL-2、LAKLAK、TILTIL3.3. 移植移植抗抗IL-

23、2IL-2、抗、抗IL-2RIL-2R4.4. 血細胞減少血細胞減少CSFCSF、EPOEPO5.5. 超敏反應超敏反應抑制抑制IL-4IL-46.6. 自身免疫病自身免疫病IFN-IFN-第51頁/共61頁第五十一頁，共61頁。藥物名稱適應癥IFN白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、惡性腫瘤、AIDSIFN慢性肉芽腫、生殖器疣、惡性腫瘤、過敏性皮炎、感染性疾病、類風濕關(guān)節(jié)炎G-CSF自身骨髓移植、化療導致的粒細胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血GM-CSF自身骨髓移植、化療導致的血細胞減少癥、AIDS、再生障礙性貧血、MDSEpo慢性腎功能衰竭導致的貧血、惡性腫瘤或化療導致的貧血、失血后

24、貧血IFN多發(fā)性硬化癥已批準生產(chǎn)的細胞因子多肽(du ti)藥物第52頁/共61頁第五十二頁，共61頁。IL-1放療、化療所致的骨髓抑制、惡性腫瘤放療、化療所致的骨髓抑制、惡性腫瘤IL-1放化療所致的骨髓抑制、癌癥、促進傷口愈合放化療所致的骨髓抑制、癌癥、促進傷口愈合IL-3骨髓衰竭、血小板缺乏、自身骨髓移植、化療佐劑、骨髓衰竭、血小板缺乏、自身骨髓移植、化療佐劑、外周血干細胞移植外周血干細胞移植IL-4免疫缺陷、惡習性腫瘤、疫苗佐劑免疫缺陷、惡習性腫瘤、疫苗佐劑IL-6放化療所致血小板減小、惡習性腫瘤、疫苗佐劑放化療所致血小板減小、惡習性腫瘤、疫苗佐劑M-CSF惡性腫瘤、白血病、骨髓移植、降

25、膽固醇惡性腫瘤、白血病、骨髓移植、降膽固醇TNF惡性腫瘤惡性腫瘤干細胞因子（干細胞因子（SCF）骨髓衰竭骨髓衰竭TGF-炎癥炎癥IL-11血小板減少癥血小板減少癥IL-1受體拮抗劑受體拮抗劑敗血性休克，類風濕關(guān)節(jié)炎敗血性休克，類風濕關(guān)節(jié)炎PLXY321骨髓衰竭骨髓衰竭已批準臨床試驗的細胞因子多肽(du ti)藥物第53頁/共61頁第五十三頁，共61頁。第54頁/共61頁第五十四頁，共61頁。AutoreactiveT cellSynovial fibroblastMIFN-, IL-17IL-1, IL-15IL-1, TNF-ChondrocyteOsteoclastMMPs, IL-6,

26、IL-8, GM-CSFCartilage and bone destructionTNF inhibitorsIL-1 inhibitorIL-6 inhibitorOral toleranceT cell vaccineMMPsT cell costimulatory blockers Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis (AITE), 2010, 58：27-36第55頁/共61頁第五十五頁，共61頁。TargetName of therapeuticProduct of descriptionStage of developmentCurrentTNF-EtanerceptSoluble p75 TNFRhuman IgG1Fc fusion proteinLisencedInfliximabChimeric mAb specific for TNF-LisencedAdalimumabHumanized mAb specific for TNF-