坤泰膠囊醫(yī)學(xué)領(lǐng)域科學(xué)研究論文匯集

1、醫(yī)學(xué)篇促性腺激素釋放激素（GnRH） FSH：卵泡雌激素 LH：促黃體生成激素卵巢功能衰退與卵巢功能低下由下丘腦、垂體和卵巢組成的性腺軸主宰著女性一生的生殖內(nèi)分泌活動。其中，卵巢作為女性的主性器官，具有兩大功能：內(nèi)分泌功能和產(chǎn)生卵子，前者是維持女性正常生理功能的必需，后者是生育的關(guān)鍵。生殖衰老進程中的4個主要事件FSH水平開始上升；月經(jīng)周期不規(guī)則開始出現(xiàn)；月經(jīng)停止；卵巢周期性活動終止；無一例外的被卵巢功能狀態(tài)主宰著?？梢哉f，卵巢功能衰退，就意味著女性花樣年華逝去。卵巢功能的衰退有其循序漸進的過程。卵巢功能衰退早期，實際是卵巢儲備功能降低，即卵巢功能低下。卵巢儲備功能是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長、發(fā)育

2、、形成可受精卵母細(xì)胞的能力，包括存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量兩方面的內(nèi)容。卵巢儲備功能降低，意味著卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)量減少，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，這將導(dǎo)致生育力降低、不孕、月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少、卵巢早衰或出現(xiàn)過早絕經(jīng)。隨著年齡增長，女性35歲以后卵巢儲備功能開始下降,如果卵巢儲備功能降低的癥狀（FSH異常升高、月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少等）及早引起醫(yī)生和患者的重視，適時改善卵巢儲備功能，對改善生育潛能、治療圍絕經(jīng)期綜合征、卵巢儲備功能降低相關(guān)的月經(jīng)紊亂（稀發(fā)、量少）、醫(yī)源性卵巢功能衰退（如放射治療、化療、手術(shù)、藥物影響）、防治卵巢早衰等疾病，具有重要意義。坤泰膠囊一、產(chǎn)品概況：l SFDA批準(zhǔn)唯一治療“卵巢功

3、能衰退”的專利純中藥l 治療圍絕經(jīng)期綜合征：具有最多本土循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，療效與雌激素相當(dāng)l 改善卵巢功能，十余年臨床廣泛應(yīng)用于卵巢功能低下相關(guān)的疾病與癥狀：如月經(jīng)紊亂（稀發(fā)、量少）；無排卵性功血；卵巢儲備功能不足相關(guān)的不孕；防治卵巢早衰；治療放化療、藥物、盆腔手術(shù)（如子宮切除術(shù)、卵巢囊腫剝除術(shù)）引起的卵巢功能受損。l 不含性激素成分，對乳腺、子宮內(nèi)膜無致癌風(fēng)險l 國家醫(yī)保品種二、產(chǎn)品發(fā)展歷史 處方源于1800年前東漢·醫(yī)圣張仲景傷寒論載之“黃連阿膠湯”l 用于治療“少陰病，得之二、三日以上，心中煩，不得臥”，現(xiàn)代臨床廣泛地用于治療失眠、神經(jīng)衰弱、圍絕經(jīng)期綜合征、不孕等疾病。l 坤泰膠囊

4、：“黃連阿膠湯”去雞子黃，重用熟地黃、加茯苓，減少黃連用量。 1976-2000年由全國名中醫(yī)、享受國務(wù)院特殊津貼專家、國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審專家陳大蓉教授主持，百余名科研人員進行研發(fā) 2000年由SFDA批準(zhǔn)為唯一治療“卵巢功能衰退” 的純中藥（國藥準(zhǔn)字 Z20000052） 2000-2010 入選國家“九五” 、“十五”科技攻關(guān)項目 2010年啟動首個前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究（坤泰改善卵巢功能低下的臨床研究）三、產(chǎn)品所獲榮譽 2008“坤泰膠囊替代雌激素治療圍絕經(jīng)綜合征機理與臨床研究”項目獲“中華中醫(yī)藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)一等獎”注：“中華中醫(yī)藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎”是檢驗我國中醫(yī)藥科

5、研創(chuàng)新能力的最高獎項，一共有8個項目獲得此殊榮，其中有3個中成藥研究項目，坤泰膠囊是其中之一。 2004“婦女更年期綜合征中醫(yī)優(yōu)化治療方案的研究”項目獲“國家教育部科技進步二等獎” 2006國際傳統(tǒng)醫(yī)藥大會金獎 2006 國家20年專利保護 2007 國家體育總局興奮劑檢測中心檢測 不含任何性激素四、處方組成l 嚴(yán)選道地藥材：（河南焦作）熟地黃、（杭州）白芍、（四川）黃連、（山東東阿）阿膠、（云南）茯苓、（河北）黃芩l 單味藥材相關(guān)研究熟地黃：【功效】滋陰養(yǎng)血，益精填髓?！局髦巍坑糜诟文I陰虛，腰膝酸軟，骨蒸潮熱，盜汗遺精，血虛萎黃，心悸怔忡，月經(jīng)不調(diào)，崩漏下血，眩暈，耳鳴。 【藥理作用】抗衰老

6、，益智作用，提高免疫功能黃連：【功效】清熱燥濕，瀉火解毒。【主治】用于心火亢盛，心煩不寐，瀉痢，黃疸等?！舅幚碜饔谩靠菇箲]；抗氧化、清除自由基；對心血管系統(tǒng)：抗心律失常、降壓、強心、增加冠脈流量；胃黏膜保護、抗?jié)?、抗腹瀉；抑制血小板聚集和釋放白芍：【功效】養(yǎng)血柔肝，緩中止痛，斂陰收汗。【主治】用于自汗盜汗，陰虛發(fā)熱，月經(jīng)不調(diào)，崩漏，帶下，胸腹脅肋疼痛，瀉痢腹痛。 【藥理作用】調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用；促進平滑肌收縮、改善心肌缺血阿膠：【功效】滋陰、補血、止血、潤燥；安胎。【主治】婦女血虛萎黃、眩暈心悸、心煩不眠、月經(jīng)不調(diào)、便血崩漏、妊娠胎漏，等。【藥理作用】促進造血功能；顯著增強

7、機體免疫功能；提高耐缺氧、耐疲勞作用；改善血管壁的通透性、明顯的止血作用；增強抗應(yīng)激、抗休克作用 黃芩：【功效】清熱燥濕、止血、安胎?！局髦巍坑糜谔硬话?、肺熱咳嗽、濕熱下痢及血熱妄行等。【藥理作用】解熱鎮(zhèn)靜；解痙；調(diào)節(jié)免疫功能；抗氧化；抗凝血和抗血栓形成茯苓：【功效】滲濕利水，健脾和胃，寧心安神。【主治】用于心悸不安，失眠健忘，小便不利，嘔吐，脾虛食少，泄瀉，等?！舅幚碜饔谩挎?zhèn)靜；抗衰老；調(diào)節(jié)免疫功能；利尿五、組方方解：熟地黃為君藥，生精益髓，滋陰補腎，養(yǎng)血。黃連、白芍、阿膠為臣藥，黃連清虛火、清心除煩，與熟地黃配伍，滋陰降火、交通心腎，治療陰虛火旺發(fā)熱汗出，心煩不眠；白芍、阿膠補血養(yǎng)陰，補

8、而不滯，養(yǎng)陰不膩，且能收斂精氣，固攝元氣；兩者與熟地黃配伍，增強熟地黃滋陰養(yǎng)血的作用；黃芩、茯苓為佐藥，黃芩清熱瀉火，加強黃連清虛火的作用；茯苓既健脾益氣，為補腎精提供源泉；又能安神，治療疲乏、失眠、心中煩熱。以上六味中藥合用，起到滋陰養(yǎng)血，補精益髓，交通心腎，調(diào)節(jié)陰陽平衡的作用。六、藥理研究1、 改善卵巢功能結(jié)論：坤泰膠囊可改善更年期大鼠的卵巢功能，有一定的子宮營養(yǎng)作用，但對子宮內(nèi)膜無明顯局部刺激作用。文獻：坤泰膠囊對更年期大鼠卵巢及子宮內(nèi)膜組織形態(tài)的影響.上海復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院 張紹芬,等.中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2004;23(9)：648-6512、內(nèi)源性調(diào)節(jié)FSH、LH、E2等激素群水平七

9、、安全性無急性毒性、無長期毒性，無生殖毒性，不含性激素成分，無激素致癌風(fēng)險八、臨床應(yīng)用之一：治療圍絕經(jīng)期綜合征l 核心推廣信息：最多本土循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實坤泰的療效與安全性n 療效：顯著改善圍絕經(jīng)期癥狀，療效與小劑量雌激素相當(dāng)；療效與卵巢功能相關(guān)，越早治療，效果越好；4周一療程，3個月療效更佳；長期服用，改善女性性生活n 安全性：不含性激素成分；無子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌風(fēng)險；長期服用安全l 核心推廣信息闡釋：（1）最多本土循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持在圍絕經(jīng)期綜合征的治療藥物中，坤泰膠囊是目前具有最多針對中國人的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的非激素類藥物。坤泰膠囊連續(xù)參與了國家“九五”、“十五” 重點攻關(guān)項目；一共進行了6

10、項國家級RCT（(randomized controlled trial，隨機對照臨床試驗）研究，共納入2057名患者，有30家三甲醫(yī)院參與。3項坤泰膠囊與雌激素對照的循證醫(yī)學(xué)研究n 國家 “九五”攻關(guān)項目：坤泰膠囊與戊酸雌二醇0.5mg,qd對照；兩中心，隨機、雙盲、雙模擬安慰劑、平行對照研究；北京協(xié)和醫(yī)院、北京大學(xué)第一臨床醫(yī)院。n 國家 “十五”攻關(guān)項目 (2001BA702B03)：坤泰膠囊與戊酸雌二醇1mg/d；倍美力0.45mg/d；利維愛1.25mg/d對照；隨機、開放、平行對照研究；北京協(xié)和醫(yī)院。n 國家 “十五”攻關(guān)項目（2004BA720A08）：坤泰膠囊與倍美力(0.45m

11、g/d)對絕經(jīng)早期女性的認(rèn)知記憶及生活質(zhì)量的影響；六中心、前瞻性、隨機對照研究；北京協(xié)和醫(yī)院、上海復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、北京鐵路局總醫(yī)院、北京婦產(chǎn)醫(yī)院 、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院。3項坤泰膠囊與安慰劑、中藥對照的循證醫(yī)學(xué)研究n 國家新藥研究基金項目(969010574)：6中心，隨機、雙盲、雙模擬安慰劑、對照；重慶市中醫(yī)院、 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院、 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、 上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院、 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院。n 國家 “十五”攻關(guān)項目(2001BA701A19)：7中心，2x2析因設(shè)計,隨機對照；廣東省中醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、 湖北

12、中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科、 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、 天津中醫(yī)研究院?？滇t(yī)院、 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、 北京中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院。n 國家 “十五”攻關(guān)項目（2004BA716B02）：國內(nèi)首次絕經(jīng)綜合征多中心、隨機、盲法、安慰劑對照臨床試驗；8中心，隨機、雙盲、安慰劑對照；廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬?？滇t(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院。溫州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、湖北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山中醫(yī)院。以上研究結(jié)果顯示：坤泰治療圍絕經(jīng)期綜合征，療效與小劑量雌激素相當(dāng)。能顯著改善心煩、失眠、潮熱汗出、情緒波動、抑郁疑心、頭

13、痛眩暈、疲乏、心悸等癥狀（尤其對心煩、失眠癥狀改善最明顯）。針對絕經(jīng)過渡期與絕經(jīng)后的2類患者，坤泰對絕經(jīng)過渡期患者的療效要優(yōu)于對絕經(jīng)后患者的療效，提示坤泰的療效與卵巢功能相關(guān)，越早使用，療效越好。坤泰的療效是建立在按療程服用的基礎(chǔ)上的，患者服用12周即可起效，按4周一療程服用才可達到顯著療效，服用3個月療效更佳。若長期服用半年以上，可以顯著提高患者的性生活質(zhì)量。安全性方面，坤泰膠囊作為純中藥制劑，不含任何性激素成分（經(jīng)國家奧運會興奮劑檢測中心權(quán)威認(rèn)證），藥理與臨床研究證實，坤泰不會刺激絕經(jīng)患者子宮內(nèi)膜，非計劃陰道出血率遠(yuǎn)低于激素，不會刺激乳腺增生。3、治療現(xiàn)狀（1）、激素治療（Hormone

14、Therapy，HT）是最有效的療法，患者只有在有適應(yīng)癥（需要用）、而無禁忌癥（可以用）的情況下應(yīng)用；因禁忌癥、利弊爭議、患者的顧慮而大大限制了其臨床應(yīng)用，目前國內(nèi)接受率極低，只有為1%左右。（2）、非性激素療法：n 中醫(yī)中藥：基于中國的文化特點和國情，中國大部分絕經(jīng)前后的婦女傾向予使用傳統(tǒng)中醫(yī)藥的防治方法。中醫(yī)藥治療不是替代或補充，重點在于整體調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)陰陽，補腎為主，調(diào)治氣血，辨其主次，辨證論治兼調(diào)他臟，治本治標(biāo)，以達“陰平陽秘，精神乃治”之目的。絕大部分中藥缺乏權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，而坤泰膠囊是具有最多的本土循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的中藥。n 植物藥：如莉芙敏（黑升麻制劑）、希明婷（綠升麻制劑

15、），升麻制劑在國外有很多研究文獻報道，療效與安全性結(jié)論不盡一致，尚需要有針對中國女性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實。n 植物雌激素：如大豆異黃酮。目前需要更多的臨床試驗證據(jù)以證實其的療效九、臨床應(yīng)用之二：配合西藥治療卵巢儲備功能不足相關(guān)的不孕核心推廣信息：坤泰可促進卵泡發(fā)育，改善卵泡質(zhì)量；改善卵巢功能, 在此基礎(chǔ)上聯(lián)合促排卵方案或輔助生育技術(shù), 可以為不孕的治療提供一條新的途徑。十年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗顯示，坤泰可一定程度提高妊娠率，改善黃體功能（降低自然流產(chǎn)率），改善子宮內(nèi)膜容受性。推薦用法：連續(xù)服用，4#,tid。明確妊娠后停坤泰附錄：排卵障礙相關(guān)知識1、排卵障礙排卵障礙是常見的內(nèi)分泌疾病，在不孕癥中發(fā)病率

16、可達30。臨床表現(xiàn)多種多樣，如月經(jīng)失調(diào)（月經(jīng)過少，稀發(fā)和閉經(jīng)）、不孕等。長期無排卵，子宮內(nèi)膜過度增生卻無周期性孕激素的對抗作用，也會增加子宮內(nèi)膜癌或乳腺癌的風(fēng)險。因此，促排卵治療不僅僅是解決女性孕育的問題，也是防治婦女病的需要。2、西醫(yī)對排卵障礙的認(rèn)識正常的排卵有賴于卵巢的內(nèi)分泌功能和完整的HPO軸（下丘腦-垂體-卵巢軸）的調(diào)節(jié)功能。引起排卵障礙的的病因相當(dāng)復(fù)雜，臨床上分為下丘腦性無排卵、垂體性無排卵、卵巢性無排卵及其他內(nèi)分泌腺功能異常引起的無排卵，如多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、高泌乳素血癥。3、中醫(yī)對排卵障礙的認(rèn)識中醫(yī)認(rèn)為，排卵障礙主要是因為腎陰不足，不能滋養(yǎng)精（卵），導(dǎo)致患者尚能順應(yīng)月經(jīng)周期

17、演變，但卵泡發(fā)育質(zhì)量較差。治療的主要思路是通過補腎陰養(yǎng)血（坤泰具有很好的補腎陰養(yǎng)血的作用）來奠定物質(zhì)基礎(chǔ)，從而調(diào)節(jié)、促進卵泡發(fā)育成熟。十、臨床應(yīng)用之三：防治卵巢早衰核心推廣信息：坤泰能改善卵巢功能，防治卵巢早衰。單用坤泰顯示有一定療效，與雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用，可提高癥狀改善率，療效更穩(wěn)定。附錄1：卵巢早衰卵巢早衰(Premature Ovarian Failure, POF) 本質(zhì)在于卵泡萎縮或消失加快導(dǎo)致卵泡提前耗盡。40歲以下婦女出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)，伴有雌激素缺乏癥狀和FSH升高（FSH>40IU/L），無明確病因 。卵巢早衰可發(fā)生于不同年齡，青春期前發(fā)生，可造成原發(fā)閉經(jīng)和性發(fā)育缺乏，在青春

18、期或青春期后發(fā)生，則可出現(xiàn)繼發(fā)閉經(jīng)和不同程度的性發(fā)育表型。 卵巢早衰的發(fā)病率占成年女性的1-3.8%。原發(fā)性閉經(jīng)患者中發(fā)病率為1028。2、卵巢儲備功能降低的醫(yī)源性因素 （1）盆腔手術(shù) 40歲以前切除一側(cè)卵巢或部分卵巢，造成的部分卵巢功能喪失可導(dǎo)致POF 卵巢囊腫剝除 單純子宮切除 （2）放療 腹盆腔放療劑量為250-800cGy可能發(fā)生暫時性卵巢早衰，即使恢復(fù)卵巢儲備功能也下降，流產(chǎn)或POF的機會增加。>800cGy可引起POF；2000-3000cGy可發(fā)生永久性POF；40歲以上女性婦女的卵巢照射劑量600cGy就會導(dǎo)致卵巢衰竭。 （3）化療 乳腺癌、淋巴瘤化療：烷化劑卵巢毒性最大

19、；其次為順鉑、阿霉素；損傷與化療藥的種類，累計劑量，患者年齡有關(guān)。 紅斑狼瘡：雷公藤等免疫抑制劑十一、臨床應(yīng)用之四：用于絕經(jīng)前子宮切除術(shù)患者核心推廣信息：絕經(jīng)前子宮切除影響患者卵巢功能的問題，日益得到醫(yī)生和患者的重視。坤泰膠囊能改善絕經(jīng)前子宮切除患者卵巢功能，減少卵巢早衰的發(fā)生。附錄：子宮切除術(shù)是婦科最常施行的手術(shù)之一，其適應(yīng)證有n 子宮肌瘤大于3個月妊娠子宮者，或雖小于3個月妊娠大小，但伴有多量子宮出血，經(jīng)藥物治療無效者；n 嚴(yán)重功能失調(diào)性子宮出血經(jīng)藥物治療無效者；n 子宮惡性腫瘤如子宮頸原位癌、子宮內(nèi)膜癌、絨毛膜癌等；n 卵巢惡性腫瘤；n 兩側(cè)附件病變需全切除者。無排卵性功血與月經(jīng)形成無排

20、卵性功能失調(diào)性子宮出血，簡稱“無排卵性功血”，是指由于調(diào)節(jié)生殖的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂所導(dǎo)致的不規(guī)則子宮出血。多見于青春期和更年期。青春期功血是由于下丘腦一垂體一卵巢軸發(fā)育不成熟或延遲，導(dǎo)致卵巢中雖有卵泡生長發(fā)育，但不能出現(xiàn)排卵所致。更年期功血是由于卵巢自然衰老，卵泡缺乏，卵巢功能減退，對垂體促性腺激素敏感性降低，以致無法排卵而引起不規(guī)則的陰道出血。中醫(yī)學(xué)將本病稱之為“崩漏”。 正常月經(jīng)周期是下丘腦產(chǎn)生促性腺激素釋放激素(Gn-RH)，刺激垂體前葉分泌促卵泡生成激素及促黃體生成素。促卵泡生成激素使卵泡開始發(fā)育，在少量促黃體生成素作用下，使卵泡分泌雌激素。雌激素作用于子宮內(nèi)膜而有增殖期變化。 當(dāng)

21、卵泡成熟時，分泌大量雌激素，使垂體釋放大量促黃體生成素，形成促黃體生成素高峰，它能使成熟的卵泡破裂，排卵。 破裂的卵泡在促黃體生成素及促卵泡生成激素作用下，形成黃體。黃體分泌孕激素和雌激素，孕激素可使增殖期的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄凇?由于黃體分泌大量孕激素和雌激素，反過來抑制下丘腦，使促黃體生成素及促卵泡生成素下降，黃體萎縮，孕激素及雌激素分泌減少，子宮內(nèi)膜得不到雌孕激素的支持，發(fā)生壞死、脫落、月經(jīng)來潮。 如果卵泡只發(fā)育到一定程度，但不成熟，可分泌一定量的雌激素，但達不到雌激素分泌高峰，導(dǎo)致卵巢不能排卵。不排卵則無黃體形成，也就沒有孕激素的分泌，這樣，子宮內(nèi)膜就一直停留在增殖期而不能轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄冢m然子宮按時出血，但不是真正的月經(jīng)，而是無排卵月經(jīng)，因無排卵，所以必將導(dǎo)致不孕。問與答1、已經(jīng)絕經(jīng)的女性患者服用坤泰膠囊后再次出現(xiàn)陰道出血，該怎么辦？ 答：已經(jīng)絕經(jīng)（連續(xù)停