特殊病理、生理狀況患者抗菌藥物的應(yīng)用-郭利民

1、益陽市中心醫(yī)院郭利民主要內(nèi)容一、肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用二、腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用三、老年患者抗菌藥物的應(yīng)用四、新生兒和小兒患者抗菌藥物的應(yīng)用五、妊娠期和哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用六、免疫缺陷患者抗菌藥物的應(yīng)用一、肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用肝臟是身體內(nèi)以代謝功能為主的一個(gè)器官，并在身體里面扮演著去氧化，儲存肝糖，分泌性蛋白質(zhì)的合成等等。 其功能十分復(fù)雜。許多藥物經(jīng)由肝臟生物轉(zhuǎn)化、解毒和清除。肝功能損害時(shí)藥物的體內(nèi)過程會受到不同程度的影響。藥物在肝內(nèi)的代謝 第一相反應(yīng)是在肝臟氧化還原或水解酶的作用下藥物被氧化還原或水解，所產(chǎn)生代謝物的生物活性與母藥不同，并可產(chǎn)生毒性。第二相反應(yīng)是在肝臟轉(zhuǎn)移酶

2、的作用下代謝物與葡萄糖醛酸、醋酸、氨基酸、谷胱甘肽等形成極性增加、可溶解的代謝物，易從膽汁或尿中排泄，這些代謝產(chǎn)物大多數(shù)毒性較低。肝功能減退時(shí)抗菌藥物的藥動學(xué)藥物在肝內(nèi)代謝過程中細(xì)胞色素P450是最重要的藥物代謝酶。肝臟具有相當(dāng)大的代償能力，因此只有肝功能嚴(yán)重受損時(shí)才會發(fā)生藥動學(xué)的明顯改變。引起藥動學(xué)改變的因素肝臟自身代謝和清除能力的降低，常見于嚴(yán)重的急性病毒性肝炎伴肝實(shí)質(zhì)明顯損害時(shí)。肝硬化門脈高壓側(cè)枝循環(huán)的建立，減少了藥物經(jīng)肝臟的代謝和解毒作用。引起藥動學(xué)改變的因素肝病時(shí)藥物與蛋白質(zhì)的親和力降低，以及肝損害時(shí)血清蛋白合成的減少均使藥物游離部分增加，對抗菌藥物而言，即具抗菌活性的游離部分增加。

3、肝硬化門脈高壓時(shí)胃腸道粘膜瘀血、水腫、并常伴慢性炎癥而增厚，可因食管、胃底靜脈曲張、破裂等情況而明顯影響口服藥物的吸收過程。肝臟損害部位不同對藥物代謝的影響肝臟病變累及肝小葉，則影響明顯，多見于病毒性肝炎，也可見于酒精性肝炎患者。在原發(fā)性膽汁肝硬化的早期，病變主要累及門脈區(qū)，對藥物肝內(nèi)代謝的影響不明顯，直至終末期肝實(shí)質(zhì)受損時(shí)才表現(xiàn)為肝臟代謝藥物功能的減退。 某些藥物對肝藥酶有誘導(dǎo)作用，如利福平在療程中血藥濃度可因藥物肝內(nèi)代謝加速而降低，但在肝功能損害者，對肝藥酶的誘導(dǎo)作用減少，致血藥濃度較正常人明顯增高。肝功能減退時(shí)應(yīng)用抗菌藥物的依據(jù)目前常用的肝功能實(shí)驗(yàn)并不能反映肝臟對藥物的代謝清除能力，因此

4、不能作為調(diào)整給藥方案的依據(jù)。肝病時(shí)抗菌藥物選用及其給藥方案制定的參考：肝功能減退對該類藥物的藥動學(xué)影響肝病時(shí)該類藥物發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性1、由肝臟清除但仍可應(yīng)用的抗菌藥物這類藥物主要由肝臟清除，肝功能減退時(shí)清除明顯減少，但無明顯毒性反應(yīng)，肝病患者仍可應(yīng)用，但需謹(jǐn)慎，必要時(shí)減量并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。屬此類情況者有紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類（不包括紅霉素酯化物）、林可霉素、克林霉素等。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用除紅霉素酯化物外，紅霉素堿、紅霉素乳酸鹽等主要由肝膽系統(tǒng)清除，膽汁中濃度可達(dá)血藥濃度的數(shù)十倍，但在功能減退患者中并無藥物濃度在血中急驟升高或肝毒性的報(bào)道，因此可按原劑量或略減量謹(jǐn)慎使用。阿奇霉素和羅紅霉素在

5、肝硬化患者消除半衰期延長，肝功能減退者使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察，并減量應(yīng)用?？死顾卦谥?、重度肝功能減退者藥時(shí)曲線下面積 （AUC） 改變不大，如同時(shí)伴腎功能損害時(shí)需調(diào)整劑量應(yīng)用?？肆置顾?、林可霉素的應(yīng)用克林霉素在肝病時(shí)清除半衰期明顯延長，自正常的3h延長至6.4h，清除減慢，血藥濃度升高，可引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高；也有在嚴(yán)重肝病時(shí)應(yīng)用未見明顯毒性反應(yīng)報(bào)道，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并需減量給藥，必要時(shí)監(jiān)測血藥濃度。林可霉素應(yīng)用于肝病的報(bào)道較少，但肝病時(shí)其清除減少，故也宜減量慎用。2、由肝臟清除或代謝應(yīng)避免應(yīng)用的抗菌藥物這類藥物主要經(jīng)肝或有相當(dāng)量的藥物經(jīng)肝清除或代謝，肝功能減退時(shí)藥物清除或代謝物形成減少，導(dǎo)致毒性反應(yīng)發(fā)

6、生，因此該類藥物在肝病時(shí)應(yīng)避免應(yīng)用。此類藥有氯霉素、利福平、紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、異煙肼、兩性霉素B、四環(huán)素類、磺胺藥、酮康唑、咪康唑等。 氯霉素、紅霉素酯化物的應(yīng)用氯霉素：肝功能減退時(shí)，氯霉素與葡糖醛酸的結(jié)合作用受損，使未代謝藥物的血藥濃度升高，可發(fā)生氯霉素對血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，如抑制紅細(xì)胞生成等；也可出現(xiàn)黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)升高。紅霉素酯化物：肝病患者應(yīng)用易出現(xiàn)黃疸、血清轉(zhuǎn)氨酶升高等毒性反應(yīng)。利福平的應(yīng)用利福平：該藥有肝毒性，并可與膽紅素競爭酶的結(jié)合，導(dǎo)致高膽紅素血癥。肝病患者應(yīng)用后更易發(fā)生，與異煙肼合用于肝病患者更易導(dǎo)致肝毒性，應(yīng)避免應(yīng)用。異煙肼的應(yīng)用異煙肼：該藥參與藥物肝代謝的

7、酶系統(tǒng)存在著遺傳變異，正常人中存在著異煙肼快乙?；吐阴；瘍煞N情況，慢乙?；叩南胨テ诳蔀榭煲阴；叩? 倍。肝功減退者應(yīng)用該藥后，具有肝毒性的代謝產(chǎn)物乙酰肼排泄減慢，尤對慢乙?；吒鼮槊黠@，可導(dǎo)致肝毒性。兩性霉素B、四環(huán)素類的應(yīng)用兩性霉素B：該藥可致肝毒性和黃疸，肝功能減退者應(yīng)用更易導(dǎo)致肝毒性，因此嚴(yán)重肝病患者禁止使用該藥。四環(huán)素類：四環(huán)素、土霉素可致嚴(yán)重肝脂肪變性，肝病時(shí)應(yīng)用尤其容易導(dǎo)致肝損害，應(yīng)避免應(yīng)用。半合成四環(huán)素類尚未見肝毒性的報(bào)道?；前奉悺⑼颠?、咪康唑的應(yīng)用磺胺藥：這類藥物在肝內(nèi)代謝，可致肝損害，并可與膽紅素競爭血漿蛋白與其結(jié)合，引起高膽紅素血癥，肝病時(shí)避免應(yīng)用。酮康唑、咪

8、康唑：兩者主要在肝內(nèi)代謝滅活，嚴(yán)重肝病患者應(yīng)避免應(yīng)用，如確有指征可在監(jiān)測血藥濃度后謹(jǐn)慎應(yīng)用。3、經(jīng)肝、腎兩途徑清除應(yīng)減量應(yīng)用的抗菌藥物這類藥物經(jīng)肝、腎兩途徑清除，肝功能減退時(shí)血藥濃度升高，如同時(shí)有腎功能損害時(shí)則血藥濃度升高得更明顯。嚴(yán)重肝病時(shí)需減量應(yīng)用。此類藥物有脲基青霉素類的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林，嚴(yán)重肝病時(shí)阿洛西林需減量50%。頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢噻吩等也經(jīng)肝、腎排泄，尤以前兩者自肝膽系統(tǒng)排出為多，可排除給藥量的40%，在嚴(yán)重肝病時(shí)，尤其肝腎功能均減退時(shí)應(yīng)減量應(yīng)用。4、經(jīng)腎排泄不需調(diào)整劑量應(yīng)用的抗菌藥物該類藥物經(jīng)腎排泄，肝功能減退時(shí)不需調(diào)整劑量應(yīng)用。這類藥物有氨基糖苷類

9、（慶大、妥布、阿米卡星等）青霉素、頭孢唑啉、頭孢他啶、萬古霉素、多粘菌素類等。環(huán)丙沙星和諾氟沙星在肝硬化患者中藥動學(xué)參數(shù)改變不大，不需減量。5、肝功減退時(shí)氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用主要經(jīng)肝臟代謝的培氟沙星在肝硬化患者中清除半衰期明顯延長，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥并減量；氟羅沙星在肝硬化伴腹水患者需減半應(yīng)用；氧氟沙星在肝硬化患者中高峰血藥濃度及清除半數(shù)期略增及延長，應(yīng)減量應(yīng)用。由于氟喹諾酮血藥濃度增高后易出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（如抽搐等），因此肝功能不全有指征應(yīng)用該類藥物時(shí)應(yīng)測定藥物濃度，作為劑量調(diào)整的參考。二、腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用腎功能減退的感染者接受抗菌藥物治療時(shí)，主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物及代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積聚，

10、以致發(fā)生毒性反應(yīng)，一些腎毒性抗菌素尤易發(fā)生此種情況；因此腎功能減退時(shí)根據(jù)患者情況調(diào)整給藥方案是使抗菌治療有效而安全的重要措施。腎功能減退時(shí)的抗菌藥物的藥動學(xué)1、對消除過程的影響2、對吸收過程的影響3、對體內(nèi)分布過程的影響4、對藥物代謝的影響對消除過程的影響抗菌藥物在體內(nèi)經(jīng)腎和非腎途徑清除，腎功能降低導(dǎo)致經(jīng)腎清除藥物的消除半衰期(t1/2)延長，從而使體內(nèi)藥物消除減慢、血藥濃度升高。一些毒性較大的抗菌藥物，尤其毒性反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)者，如氨基糖苷類，則必須調(diào)整藥物的維持量，而首次劑量仍可按原量給予；尤其在藥物半衰期延長的情況下，首劑給藥以盡快達(dá)到體內(nèi)有效血藥濃度對治療嚴(yán)重感染至關(guān)重要。對吸收

11、過程的影響腎功能衰竭時(shí)藥物的吸收速率以及吸收程度均可降低。口服或肌注吸收均減少，此與患者的一般情況差有關(guān)。因此腎功能衰竭伴嚴(yán)重感染的患者均應(yīng)采用靜脈注射給藥。對體內(nèi)分布過程的影響藥物的分布容積（Vd）在腎功能減退時(shí)可因多種因素的影響而發(fā)生變化，如水腫、脫水，又如血漿清蛋白的降低使藥物與蛋白結(jié)合減少，藥物游離部分增多，使分布容積增大，但最終血藥濃度值一般仍較正常腎功能者略低。對藥物代謝的影響藥物經(jīng)腎小管分泌或肝代謝后大多數(shù)極性升高，成為易溶的代謝物自腎排泄。腎功能減退時(shí)，此類代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積聚，生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果常使藥物的抗菌活性消失或降低，而毒性則可升高?？咕幬镆装l(fā)生腎毒性的原因腎臟血供豐富，

12、腎組織中藥物濃度高。藥物由腎小管分泌或再吸收，使腎小管細(xì)胞接觸的藥物濃度遠(yuǎn)較其他組織、器官高。腎臟內(nèi)皮細(xì)胞表面積大，易于成為抗原抗體復(fù)合物的沉積場所。腎功能損害時(shí)主要經(jīng)腎排泄藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積聚明顯，成為加重腎毒性或其他系統(tǒng)毒性的重要原因。腎功減退時(shí)抗菌藥物劑量調(diào)整的依據(jù)腎功能損害程度抗菌藥物對腎毒性的大小藥物的體內(nèi)過程，即藥動學(xué)特點(diǎn)。藥物經(jīng)血液透析或腹膜透析后可清除的程度藥物半衰期是調(diào)整用藥的重要依據(jù)；因個(gè)體差異，腎功嚴(yán)重受損者最好進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案。腎功能減退時(shí)抗菌藥物選用根據(jù)抗菌藥物體內(nèi)代謝過程和排泄途徑，對腎臟和其他重要臟器毒性的大小，可將抗菌藥分為：原劑量或劑

13、量略減者劑量適當(dāng)調(diào)整者劑量必須減少者不易應(yīng)用者原劑量或劑量略減的抗菌藥物這類藥物由肝臟代謝或主要自肝膽系統(tǒng)排泄，可用原劑量；包括大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、多西環(huán)素、青霉素和頭孢菌素的部分品種。腎功能輕度損傷時(shí)可用原劑量，中度損傷時(shí)應(yīng)略減量的品種有氨芐西林、哌拉西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟。氯霉素、兩性霉素B雖然t1/2變化不大，但因兩藥對血液和腎臟毒性，因此應(yīng)根據(jù)病情權(quán)衡利弊后再予以減量應(yīng)用。可劑量需適當(dāng)調(diào)整的抗菌藥物這類藥物無明顯腎毒性或輕度腎毒性，但由于排泄途徑主要為腎臟，腎功能減退時(shí)藥物可在體內(nèi)積聚，t1/2延長，因此在腎功減退時(shí)均需根據(jù)腎功能減退情況適當(dāng)調(diào)整劑量。如青霉素血藥

14、濃度超過100mg/l或腦脊液濃度超過8mg/l 時(shí)則有出現(xiàn)“青霉素腦病”的可能；在青霉素每日劑量超過1000萬U ，而患者的內(nèi)生肌酐清除率低于0.334 ml/s 時(shí)，則很易發(fā)生。羧芐西林治療嚴(yán)重銅綠假單孢菌感染時(shí)劑量大，腎功減退者除有發(fā)生“腦病”外，還可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂。劑量必須減少的抗菌藥物l這類藥物均有明顯腎毒性，且主要經(jīng)腎排泄。氨基糖苷類和萬古霉素均應(yīng)在調(diào)整劑量時(shí)監(jiān)測血藥濃度以防耳腎毒性的發(fā)生；血液透析可清除大部分氨基糖苷類，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需補(bǔ)給劑量。多粘菌素類腎毒性大，盡量避免應(yīng)用。不宜應(yīng)用的抗菌藥物這類藥物有四環(huán)素類（多西環(huán)素除外）呋喃類、奈啶酸等。四環(huán)素

15、、土霉素的應(yīng)用可加重氮質(zhì)血癥；呋喃類和奈啶酸可在體內(nèi)明顯積聚，產(chǎn)生對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。腎功能減退時(shí)給藥方案的調(diào)整根據(jù)腎功試驗(yàn)調(diào)整劑量根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量和給藥間隔 根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果制定個(gè)體化給藥方案 根據(jù)腎功試驗(yàn)調(diào)整劑量即在腎功能輕、中和重度損害時(shí)，將每日劑量分別降為原劑量的1/22/3，1/51/2和1/101/5。腎功能試驗(yàn)中以內(nèi)生肌酐清除率最具參考價(jià)值； 內(nèi)生肌酐清除率低于參考值的80%以下者，則表示腎小球?yàn)V過功能減退。內(nèi)生肌酐清除率低至5070 ml/min，為腎功能輕微損害。內(nèi)生肌酐清除率3150 ml/min, 為腎功能中度損害。內(nèi)生肌酐清除率30ml/min以下，為腎

16、功能重度損害。內(nèi)生肌酐清除率低至1120ml/min，為早期腎功能不全。內(nèi)生肌酐清除率低至610ml/min，為晚期腎功能不全。內(nèi)生肌酐清除率低于5ml/min，為腎功能不全終末期。根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量和給藥間隔腎損傷時(shí)藥物劑量可以減量或延長給藥間隔，延長給藥間隔常使血藥濃度波動幅度增大，可影響嚴(yán)重感染的療效；腎損傷時(shí)減量更適宜，也可兩種方法結(jié)合應(yīng)用；首次劑量仍按正常劑量給予。除阿奇霉素、克林霉素、氯霉素、多西環(huán)素和乙胺嘧啶劑量可維持原劑量外，大多數(shù)抗菌藥物均需減少劑量或延長給藥間隔。根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果制定個(gè)體化給藥方案對于毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素、氯霉素等藥物調(diào)整給

17、藥劑量和給藥間隔最理想的方法就是通過測定血藥濃度設(shè)計(jì)個(gè)體化的給藥方案。個(gè)體化給藥方案的擬訂可按峰谷濃度法調(diào)整，此法簡便易行，但非定量，僅作粗略估算；也可按藥動學(xué)方法計(jì)算其給藥劑量和給藥間隔，該法較為準(zhǔn)確；最好將兩種方法結(jié)合起來進(jìn)行個(gè)體化給藥方案的設(shè)計(jì)。腎功能衰竭者透析治療時(shí)抗菌藥物劑量的調(diào)整某些抗菌藥物可通過透析從體內(nèi)清除，使血藥濃度降低而影響療效，此時(shí)需補(bǔ)給劑量，而有些藥物則不受透析影響或影響甚小，此時(shí)劑量則不需調(diào)整。氨基糖苷類、多數(shù)內(nèi)酰胺類可通過透析清除，需補(bǔ)給劑量。氯唑西林、頭孢克肟、紅霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮康唑、多西環(huán)素、多粘菌素和兩性霉素B等不受影響，無需補(bǔ)充劑量。 三

18、、老年患者抗菌素的應(yīng)用老年人具有與成年人不同的生理特點(diǎn)，因此抗菌藥物的體內(nèi)過程也有相應(yīng)改變。老年人抗感染應(yīng)用抗菌藥物時(shí)，應(yīng)根據(jù)其藥代動力學(xué)特點(diǎn)合理使用。由于抗菌藥物在老年人體內(nèi)過程的改變，尤其是藥物體內(nèi)清除的減少，血藥濃度的增高，以及老年患者心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)等原發(fā)疾病的增多，使得在抗菌治療中易發(fā)生不良反應(yīng) 。老年人抗菌治療中應(yīng)注意 盡量避免使用毒性大的抗菌藥物如確有指征應(yīng)用該類藥物時(shí)需調(diào)整給藥方案。這類藥物有氨基糖苷類和萬古霉素，老年患者應(yīng)用時(shí)需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，據(jù)此調(diào)整給藥方案，或根據(jù)患者的內(nèi)生肌酐清除率減量應(yīng)用。老年人抗菌治療中應(yīng)注意 減量應(yīng)用毒性低的內(nèi)酰胺

19、類抗菌素這類藥物雖然毒性低微，但大多數(shù)主要經(jīng)腎排泄，老年患者的藥物清除明顯減少，t1/2延長，因此宜根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率降低情況調(diào)整劑量應(yīng)用。一般無腎病史的70歲以上患者可減半量應(yīng)用，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。老年人抗菌治療中應(yīng)注意 老年人感染時(shí)宜用殺菌劑由于免疫功能降低和組織器官功能退化，病灶內(nèi)細(xì)菌的清除更有賴于抗菌藥物的殺菌作用。常用的有青霉素類，頭孢類。四、新生兒和小兒抗菌藥物的應(yīng)用 藥物在新生兒體內(nèi)的分布容積和新生兒的體表面積均較成人為大，因此新生兒抗菌藥物用量較按體重計(jì)算者略高，但由于其腎發(fā)育不成熟，藥物半衰期可較成人長數(shù)倍，因此給藥間隔一般較成人或年長兒為長。這種情況適用于毒性低、主要

20、由腎排泄的內(nèi)酰胺類抗菌素，如青霉素、頭孢菌素等。 新生兒患者抗菌藥物的應(yīng)用新生兒期由于肝酶系統(tǒng)的不足，腎排泄能力的不完備，一些毒性大的抗菌藥物，如主要經(jīng)肝代謝的氯霉素、磺胺藥，主要經(jīng)腎排泄的氨基糖苷類、萬古霉素、多粘菌素、四環(huán)素類等均應(yīng)盡量避免應(yīng)用。如確有指征應(yīng)用氨基糖苷類、萬古霉素、氯霉素等時(shí)，必須有血藥濃度測定，并個(gè)體化給藥，以保證治療安全有效。多粘菌素類、四環(huán)素類、磺胺類、呋喃類均不宜選用。新生兒患者抗菌藥物的應(yīng)用氟喹諾酮類藥物不宜在新生兒中應(yīng)用。新生兒組織對化學(xué)性刺激的耐受性較差，肌注抗菌藥物時(shí)易出現(xiàn)硬結(jié)而影響吸收。因此新生兒不易肌注給藥。新生兒體重和組織器官的成熟與日俱增，藥動學(xué)過程

21、不斷雖日齡的增長而變化，因此需按照日齡的不同而調(diào)整給藥方案。小兒患者抗菌藥物的應(yīng)用小兒患者盡量避免使用氨基糖苷類抗菌藥，這類藥物具有明顯的耳、腎毒性。臨床確有應(yīng)用指征又無其他毒性低的抗菌藥物可供選用時(shí)，方可選用該類藥物。用藥期間嚴(yán)密觀察藥品不良反應(yīng)。有條件的，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，進(jìn)行個(gè)體化給藥。小兒患者抗菌藥物的應(yīng)用萬古霉素和去甲萬古霉素也有一定的耳、腎毒性，小兒有明確指征時(shí)方可應(yīng)用，并嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，并監(jiān)測血藥濃度，進(jìn)行個(gè)體化給藥。四環(huán)素不可用于8歲以下小兒。 喹諾酮避免用于18歲以下小兒。五、抗菌藥物在妊娠期和哺乳期患者中的應(yīng)用 妊娠期抗菌藥物的應(yīng)用孕婦接受抗菌藥物治療時(shí)必須考慮到藥物對母體

22、和胎兒兩方面的影響，既能治愈母體的感染，對胎兒也必須安全，因此須根據(jù)藥物在孕婦和胎兒體內(nèi)藥理學(xué)特點(diǎn)用藥。孕婦血漿容量增多，血漿蛋白量減少，在使用常用劑量情況下，血藥濃度較正常人為低。當(dāng)剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦用慶大霉素時(shí)，其血藥濃度可較非妊娠期婦女應(yīng)用相同劑量時(shí)約低50%。妊娠期抗菌藥物的應(yīng)用妊娠期間血流增速，腎血流量、腎小球過濾和肌酐清除率均增加，使主要通過腎清除的慶大霉素、阿米卡星等氨基糖苷類、大多數(shù)青霉素類和頭孢菌素類的消除加快，血藥濃度降低；因此妊娠期用藥劑量應(yīng)略高于一般常用量。但妊娠期由于肝臟負(fù)荷的增加，易發(fā)生肝臟損害，因此避免應(yīng)用四環(huán)素、紅霉素酯化物。 妊娠期抗感染藥物的選擇 禁用有致畸或明顯毒

23、性的抗菌藥物 妊娠3個(gè)月以上的孕婦應(yīng)用四環(huán)素可使胎兒骨骼發(fā)育延遲，乳齒黃染、牙釉質(zhì)發(fā)育不全和乳齒形成異常；磺胺類引起新生兒黃疸，妊娠后期不易應(yīng)用；TMP和乙胺嘧啶均可抑制葉酸代謝，并有致畸可能，妊娠期不易應(yīng)用，妊娠早期禁用。氯霉素對造血系統(tǒng)有毒性，且有引起早產(chǎn)兒、新生兒灰嬰綜合征的可能，所以在妊娠后期，尤其是臨近分娩期時(shí)不可應(yīng)用；甲硝唑、利福平、金剛烷胺、碘苷、阿糖腺苷有致畸作用，妊娠期間不可應(yīng)用。 妊娠期抗感染藥物的選擇對母體和胎兒有一定毒性的抗菌藥物應(yīng)避免在妊娠全過程中應(yīng)用氨基糖苷類可致胎兒聽神經(jīng)損害，易出現(xiàn)先天性聾??；如確需應(yīng)用則應(yīng)監(jiān)測血藥濃度。萬古霉素耳腎毒性明顯，避免選用；但有絕對指

24、征，又無替代，可在血藥濃度監(jiān)測下調(diào)整劑量應(yīng)用，對已有腎功能減退的孕婦仍不易應(yīng)用。喹諾酮類藥物有致軟骨損害的可能，應(yīng)避免應(yīng)用；異煙肼干擾維生素B6的代謝，易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，避免應(yīng)用。氟胞嘧啶有致畸可能，權(quán)衡利弊后慎用；呋喃妥因可致溶血反應(yīng)，應(yīng)避免應(yīng)用。 妊娠期抗感染藥物的選擇妊娠期間可選用的抗菌藥物青霉素類、頭孢菌素類、其他內(nèi)酰胺類，因它們的毒性低、無致畸作用；除酯化物外的大環(huán)內(nèi)酯類，因不易透過血胎屏障，且毒性較低可選用；林可霉素和克林霉素，必要時(shí)也可慎用；林霉素毒性低，可應(yīng)用。 哺乳期抗菌藥物的應(yīng)用哺乳期應(yīng)用抗菌藥物時(shí)應(yīng)考慮對乳兒的影響磺胺藥和異煙肼分泌致乳汁中的量較多，其在乳汁中濃度與

25、母體血藥濃度相等，可能導(dǎo)致核黃疸；在先天缺乏葡萄糖6磷酸脫氫酶的乳兒，則有導(dǎo)致溶血性貧血的可能。氯霉素、紅霉素和四環(huán)素也有相當(dāng)量分泌至乳汁中，乳汁中濃度約為母體濃度的一半。青霉素類和頭孢菌素類乳汁濃度低，口服不吸收，對乳兒影響小，哺乳期可以應(yīng)用。六、免疫缺陷者感染時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用正常人具有物理和化學(xué)的屏障、非特異性免疫和特異性免疫功能以預(yù)防各種病原體的入侵。任何影響和損傷這些免疫功能的因素，皆可使人易于發(fā)生感染，稱為免疫缺陷者感染。 免疫缺陷者感染的抗菌藥物治療原則 盡早開始經(jīng)驗(yàn)治療。根據(jù)病原微生物選擇抗菌藥物。選用的抗菌藥物具備下列條件：殺菌劑，對病原體有高度活性，在感染部位可達(dá)到有效濃度，

26、毒性低，不宜導(dǎo)致耐藥性出現(xiàn)?？咕幬镆造o脈給藥、足量。盡可能糾正同時(shí)存在的免疫缺陷。 免疫缺陷者感染的經(jīng)驗(yàn)治療對于腫瘤或血液病患者經(jīng)化療后發(fā)生粒細(xì)胞減低和發(fā)熱最為常見，而臨床上有明顯感染灶或病原檢查呈陽性者僅占少數(shù)。臨床實(shí)踐證實(shí)此種患者在送驗(yàn)各種標(biāo)本后，不失時(shí)機(jī)地開始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療可使感染的發(fā)病率和病死率大幅度下降。傳統(tǒng)用藥方案通常采用一種具有抗銅綠假單孢菌活性的內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類抗菌藥，或兩種內(nèi)酰胺類（其中一種應(yīng)具有抗銅綠假單孢菌活性）聯(lián)合應(yīng)用。隨著近年來具有廣譜和強(qiáng)大抗菌活性的藥物的普遍應(yīng)用，經(jīng)驗(yàn)治療方案趨向于：單藥治療；某些情況可適當(dāng)采用口服劑；非細(xì)菌感染漸漸增多，抗病毒藥、抗真菌

27、藥及抗原蟲藥的應(yīng)用增多。目前推薦的經(jīng)驗(yàn)治療方案 靜脈給藥，及早應(yīng)用。中性粒細(xì)胞低于500106/L或白細(xì)胞迅速減低者，阿米卡星+哌拉西林（或頭孢他啶或頭孢哌酮），對青霉素過敏者改用氨曲南+萬古霉素。粒細(xì)胞減低、患者年齡在60歲以上或血肌酐值在106.08mol/L以上、或有第八對腦神經(jīng)損害、或合用腎毒性藥物者選用哌拉西林+頭孢他啶。粒細(xì)胞數(shù)在500106/L以上，病情穩(wěn)定者，選用阿米卡星+苯唑西林（或氯唑西林或頭孢唑啉）；或單用第三代頭孢菌素或單用亞胺培南。有下列情況時(shí)加用：彌漫性肺浸潤加用MSZTMP；多發(fā)性肺實(shí)變加用紅霉素或克拉霉素；導(dǎo)管感染加用萬古霉素；嚴(yán)重腹瀉或有明顯腹部癥狀者加用甲硝唑?？咕幬镌诿庖呷毕菡吒腥窘?jīng)驗(yàn)治療中評價(jià) 第三代頭孢菌素：已證實(shí)頭孢他啶單藥治療與聯(lián)合療法的療效相同，可作為起始治療，但在粒細(xì)胞減低的全部過程中約59%的病例給藥方案需做一定調(diào)整。因本藥物對腸球菌屬、MRSA、部分凝固酶陰性葡萄球菌