腫瘤化療致骨髓的抑制管理ppt課件

1、 腫瘤化療致骨髓抑制的管理腫瘤化療致骨髓抑制的管理1發(fā)病機制化化療療生長活躍生長活躍 細胞細胞腫瘤細胞腫瘤細胞骨髓造血干細胞骨髓造血干細胞皮膚及附屬器皮膚及附屬器子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜卵巢卵巢抑制抑制消化道粘膜消化道粘膜2造血系統(tǒng)毒性反應分級(據(jù)WHO化療毒副作用分級標準)血液學 0度 度 度 度 度 血紅蛋白(g/L) 110 95109 8094 6579 65 白細胞(109/L) 4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 1.0 粒細胞(109/L) 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 0.5 血小板(109/L) 100 7599 5074 2549 25 出血 無 瘀點

2、 輕度出血 明顯失血嚴重失血3化療后骨髓抑制的一般規(guī)律化療后骨髓抑制的一般規(guī)律4不同藥物的骨髓抑制各不相同粒細胞藥物藥物抑制最重抑制最重d d恢復時間恢復時間d dMTX7-1414-21CTX7-1421-28Taxol8-1115-215-Fu9-1421-30VP-1610-1416-21IFO10-2021-35DDP18-2321-40Docetaxel5-8Carboplatin21-285化療后第15天線不同藥物的骨髓抑制各不相同血小板6（1）限定限定化療化療療程的間隔時間療程的間隔時間。 化療后骨髓抑制的恢復需要時間，故很多化療是34周進行一次；（2）涉及涉及對對II度度骨髓抑

3、制骨髓抑制的處理的處理。 對于II度骨髓抑制，何時必須干預，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策；（3）有助于及早發(fā)現(xiàn)有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制骨髓抑制。 根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律，能及早發(fā)現(xiàn)這一問題并行相應處理?；熀竺績商鞕z查一次血常規(guī)即可達到這一目的。化療后骨髓抑制的一般規(guī)律及意義化療后骨髓抑制的一般規(guī)律及意義7 Anna Hitron對278個CIT周期進行觀察，其中40個周期（14.3%）出現(xiàn)臨床事件。包括：化療延遲7天以上、化療減量、出血住院、輸注血小板和化療終止。Journal of Oncology Pharmacy Practice 4(2011):312-319

4、. 3.90%3.60%3.20%2.90%0.72%0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%3.00%3.50%4.00%4.50%化療延遲7天以上化療減量出血住院輸注血小板化療終止8PLTPLT75109/L無出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以達手術要求。3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應慎用。4、對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用。10關注九個問題關注九個問題是否是原發(fā)病骨髓轉移？是否是原發(fā)病骨髓轉移？是否有免疫性血小板減少

5、癥是否有免疫性血小板減少癥(ITP)? (ITP)? 近期是否存在感染？近期是否存在感染？是否同時接受了其他藥物治療？是否同時接受了其他藥物治療？近期是否多次接受輸血？近期是否多次接受輸血？是否存在凝血病？是否存在凝血病？是否存在與化療或移植相關的血栓性微血管?。渴欠翊嬖谂c化療或移植相關的血栓性微血管??？末次化療時間與末次化療時間與CITCIT是否吻合？是否吻合？應用了什么樣的化療方案應用了什么樣的化療方案? ? 如何判斷患者的血小板減少是否由化療引起Oncology (Williston Park). 2015 Apr;29(4):282-94.療效不佳時需重新審視！Oncology (Wi

6、lliston Park). 2015 Apr;29(4):282-94.溶血性尿毒癥11CIL-CIL-臨床危害臨床危害化療化療劑量降低、周期延遲劑量降低、周期延遲總生存率降低總生存率降低中性粒細胞減少性發(fā)熱（中性粒細胞減少性發(fā)熱（FNFN）骨髓抑制骨髓抑制中性粒細胞減少中性粒細胞減少復雜難治的感染復雜難治的感染延延長長住院時間住院時間、增加治療費用、增加治療費用死亡死亡、 度中性粒細胞減少度中性粒細胞減少化療效果降低化療效果降低Journal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 3 Number Journal of

7、the National Comprehensive Cancer Network | Volume 3 Number 4 | July 20054 | July 200512 對82例卵巢癌患者進行隨訪，在校正了腫瘤的組織病理、分級、患者年齡和化療反應后，延期患者的死亡風險比不延期/不減量的患者高3.3倍（P=0.016）。隨訪時間（月）總生存率減量且延期僅減量僅延期不減量、不延期BMC Cancer. 2015 Mar 7;15:105.13何謂發(fā)熱性中性粒細胞減少（FN）？NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidel

8、ines ) Myeloid Growth Factors Version 2.2013患者單次體溫大于38.3體溫大于38持續(xù) 1h 以上 ANC低于0.5x109/L或ANC低于1.0 x109/L，但是48 h內(nèi)將低于0.5x109 /L14FN患者出現(xiàn)明顯感染或隱性感染的超過60%, 發(fā)生菌血癥的超過20%FN致死率高達5-10%實體瘤實體瘤淋巴瘤淋巴瘤白血病白血病FN致死率致死率8.0%8.9%14.3%Kuderer et al. Cancer 2006;106:2258 66感染率高、死亡率高、治療費高中性粒細胞減少是導致感染的高危因素n60s,70s: 60s,70s: 以以

9、G-G-菌菌( (腸桿菌科、銅綠假單胞菌腸桿菌科、銅綠假單胞菌) )為主為主n80s80s至今：至今：G+G+菌開始有上升的趨勢菌開始有上升的趨勢原因為：原因為：廣泛應用留置靜脈導管 廣泛采用抗G-菌藥物預防等15 粒細胞計數(shù)越低，感染發(fā)生率越高粒細胞計數(shù)越低，感染發(fā)生率越高感染比例感染比例(%)粒細胞數(shù)粒細胞數(shù)(mm3)1000粒細胞缺乏粒細胞缺乏粒細胞減少粒細胞減少Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201.16 IDSA指南要求，一旦診斷粒缺伴發(fā)熱，須2h 內(nèi)進行治療，因為在粒細胞缺乏患者中感染可能進展非常快。 在F

10、N致死的患者群體中， 2小時后接受治療的患者占86%發(fā)熱FN是腫瘤急癥第一位2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.517血常規(guī) qd肝腎功能、血電解質(zhì)血培養(yǎng)（至少2次）或其他培養(yǎng)（痰、置管、尿、咽拭子、皮膚破損等），決定抗生素使用胸片或胸部CT等脈氧監(jiān)測CSF大、小便常規(guī)FN臨床處置18低?；颊呖诜股兀豢稍陂T診短期觀察；住院時間短高?；颊哽o脈抗生素治療；需住院治療；住院時間長已發(fā)生FN患者的風險評估19特征特征分值分值粒缺伴發(fā)熱，無明顯癥狀或癥狀較輕5無低血壓（收縮壓90mmHg）5無COPD4實體腫瘤，

11、或血液腫瘤且無霉菌感染史4不伴有需靜脈補液的脫水癥狀3粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯3無需入院治療3年齡60歲2MASCC風險指數(shù)評分（MASCC：多國癌癥支持治療學會）高高風險患者風險患者：MASCC評分20%）中（中（10-20%）低低（10%）中性粒細胞減少性發(fā)熱預防性中性粒細胞減少性發(fā)熱預防性應用應用G-CSF c,e化療治療目的化療治療目的治愈治愈/輔助輔助f延長生存延長生存/生活質(zhì)量生活質(zhì)量控制癥狀控制癥狀/生活質(zhì)量生活質(zhì)量G-CSFs（1級）級）gG-CSFs（1級）級）iG-CSFs i考慮使用考慮使用G-CSF考慮使用考慮使用G-CSF i考慮使用考慮使用G-CSF k不使用不使用G-

12、CSF j不使用不使用G-CSF不使用不使用G-CSFCSFs =生長因子l疾病l化療方案d 高劑量治療 劑量密集治療 標準劑量治療l患者危險因素dl治療目的（治愈性或姑息性） FN發(fā)生的危險度為20%以上為高危，10%20%為中危，20%）的疾病及化療方案25MGF-A隱性原發(fā)性腺癌隱性原發(fā)性腺癌 吉西他濱、多西紫杉醇 34乳腺癌乳腺癌 多西紫杉醇 每21天一次 35 表阿霉素（輔助性）36 表阿霉素+序貫環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（輔助性）36 CMF經(jīng)典 （環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（輔助性）36 AC （阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多西紫杉醇 （輔助性）（僅taxane 部分）3

13、7 AC+序貫多西紫杉醇+曲妥珠單抗（輔助性的）38 FEC （氟尿嘧啶、表阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多 西紫杉醇 39 紫杉醇每21天一次（轉移性或復發(fā)性）40 長春花堿（轉移性的或復發(fā)性的）41宮頸癌宮頸癌 順鉑+托泊替康（復發(fā)或轉移性的）42 托泊替康（復發(fā)或轉移性的）43 伊立替康（復發(fā)或轉移性的）44結腸癌結腸癌 FOLFOX （氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利鉑）45食管癌食管癌 伊立替康/順鉑 46 表阿霉素/順鉑/5-氟尿嘧啶 47 表阿霉素/順鉑/卡培他濱 47中性粒細胞減少性發(fā)熱中度風險（10-20%）的疾病及化療方案非小細胞肺癌非小細胞肺癌 順鉑/紫杉醇 (輔助、晚期/轉移) 5

14、9 順鉑/長春瑞濱（輔助、晚期/轉移）60 順鉑/多西紫杉醇 (輔助、晚期/轉移) 59,61 順鉑/伊立替康(晚期/轉移) 62 順鉑/依托泊甙 （輔助、晚期/轉移）63 卡鉑/ 紫杉醇 (輔助、晚期/轉移) 62 多西紫杉醇 (晚期/轉移) 61卵巢癌卵巢癌 卡鉑/ 多西紫杉醇 64小細胞肺癌小細胞肺癌 依托泊甙/卡鉑 66睪丸癌睪丸癌 依托泊甙/順鉑 67子宮癌子宮癌 多西紫杉醇 （子宮癌，晚期或轉移性）682627 對于非初次化療的實體瘤患者及非髓系血液系統(tǒng)腫瘤患者，在化療前應對患者的情況進行評估 如上次化療出現(xiàn)了FN 或劑量限制性中性粒細胞減少事件，且上次化療前已使用了G-CSF，則

15、此次須考慮調(diào)整劑量或調(diào)整方案 出現(xiàn)過一次FN 的患者下次化療后再次發(fā)生FN 的幾率為50%60%，而使用G-CSF可使再發(fā)風險降低50% 如上次沒應用G-CSF，則此次須預防性使用G-CSF 出現(xiàn)FN 后在下個療程中預防性使用G-CSF 的主要目的是維持化療藥物的劑量。G-CSFs的二級預防MGF-228G-CSF的臨床應用經(jīng)驗的臨床應用經(jīng)驗-全程管理全程管理1、何時用？（1）提倡一級、二級預防應用，減少治療性應用。（2）對于III和IV度粒細胞減少，使用。（3）對于I度粒細胞減少，原則上不用；（4）對于II度粒細胞減少，是否應用基于兩點： 查歷史，即檢查患者是否有III度以上骨髓抑制的歷史。

16、如果有，則需要使用； 觀現(xiàn)狀，明確患者目前處于化療后的時間。如果化療后很快出現(xiàn)II度骨髓抑制，尤其是患者有III度以上粒細胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后出現(xiàn)II度粒細胞減少，而此前又沒有III度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不用。2、何時停？（1）對于治療性使用，應在白細胞連續(xù)兩次大于10109/L后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復化療，兩次白細胞大于上述標準比較困難，故當白細胞總數(shù)兩次超過10109/L亦可考慮停藥。（2）對于預防性使用，應在下次化療前48小時停用。293、如何用？ A. 治療性：57g/kg/d，如果按體重平均50kg計算，一般用300g/d；主

17、要用于IIIIV度粒細胞減少； B. 預防性：3-5g/kg/d，一般用150g/d，主要用于此前有過IV度骨髓抑制歷史的患者，或者為了保障短療程高密度化療的進行。通常自化療結束后48小時開始使用。 C. “對付性”：如前所述，對于I度粒細胞減少，原則上不用。但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規(guī)避風險，有時也使用G-CSF 150g/d 連續(xù)使用12天。30挽救用藥：CIT降低以后快速回升，縮短3/4度CIT的時間不能改變3/4度CIT的發(fā)生比例二級預防：預防血小板降低，減少3/4度CIT的發(fā)生比例避免出現(xiàn)嚴重的CIT發(fā)生，減少出血風險理論上對于既往出現(xiàn)過CIT的患者，采用預防用藥

18、是合適的31CIT出血的高風險因素 既往有出血史 化療前血小板計數(shù) 75x109/L 接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療 骨髓浸潤所造成的血小板減少 體能評分 2 既往接受過放療，如骨盆、胸骨等共識推薦：上周期出現(xiàn)過度以上CIT本周期希望保持方案和劑量不變對于有出血高風險的人重點推薦32長、短效粒細胞集落刺激因子的區(qū)別相同的作用機制不同的化學結構不同的清除機制不同的使用方式33G-CSF主要作用機制：1、促進中性粒細胞生成342、促進邊緣池釋放到循環(huán)池35G-CSF 的不足易被酶水解和腎臟清除體內(nèi)半衰期短（約為3 5個小時）多次注射引起不良反應患者依從性差多周期療效不佳24小時

19、內(nèi)97%的rhG-CSF排除體外半衰期不隨劑量增加而增加36聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子20KDa聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）+rhG-CSF蛋白蛋白N末端末端定點交聯(lián)定點交聯(lián)372、PEG-rhG-CSF分子量增大，腎小球濾過減少，中性粒細胞介導清除占主導地位，半衰期為47-72h。 rhG-CSF與PEG-rhG-CSF 清除途徑：G-CSF 與PEG-G-CSF的藥動學特性1、rhG-CSF在體內(nèi)通過腎臟清除（腎小球濾過）和中性粒細胞介導清除兩種途徑清除，半衰期為3-5h。瑞白新瑞白38PEG-G-CSF 100 g/kg3,0003,000G-CSF 100 g/kgData on

20、file, Amgen.Time (hours)0 02 24 46 68 8 1010 1212 1414 1616 1818血藥濃度血藥濃度( (g/Lg/L) )0 05005001,0001,0001,5001,5002,0002,0002,5002,500正常小鼠正常小鼠(n = 4)(n = 4)腎臟缺陷小鼠腎臟缺陷小鼠(n = 4)(n = 4)正常小鼠正常小鼠(n = 4)(n = 4)腎臟缺陷小鼠腎臟缺陷小鼠(n = 3)(n = 3)Time (hours)0 02 24 46 68 8 1010 1212 1414 1616 1818中性粒細胞中性粒細胞介導清除介導清除腎

21、臟清除腎臟清除PEG-rhG-CSF 獨特的中性粒細胞介導清除機制1、聚乙二醇化的、聚乙二醇化的G-CSF腎臟清除可忽略，主要通過中性粒細胞介導清除腎臟清除可忽略，主要通過中性粒細胞介導清除2、粒細胞刺激因子粒細胞刺激因子：腎臟腎臟清除清除為主要的清除方式為主要的清除方式39 當ANC 降低時，中性粒細胞介導清除過程減緩，PEG-rhG-CSF在體內(nèi)蓄積， 血藥濃度開始上升，使ANC增高; 而當ANC增高時，中性粒細胞介導清除過程加快，血藥濃度迅速下降，ANC 值維持在基線水平之上。這種“自我調(diào)節(jié)”大大提高了PEG-rhG-CSF 在使用上的安全性。G-CSF 與PEG-G-CSF的藥動學特性

22、 40 【用法用量】 在化療給藥結束后24或48小時皮下注射本品，推薦使用劑量為100g/kg或6.0mg。兒童和體重低于45kg的發(fā)育期少年可按100g/kg計算，或推薦3.0mg用藥時機：PEG-rhG-CSF最佳的使用時間點 化療后1-2天使用效果最佳41PEG-G-CSF（共識（共識級別級別 1）每個周期使用每個周期使用6mg治療，大多數(shù)試驗在治療，大多數(shù)試驗在化療給化療給藥結束藥結束后后1天天給予給予PEG-G-CSF?；谂c基于與G-CSF對照的試驗表明對照的試驗表明在化療給藥結束后在化療給藥結束后3-4天天給予給予PEG-G-CSF也是合理的。也是合理的。有限的數(shù)據(jù)表明在化療給藥有限的數(shù)據(jù)表明在化療給藥