工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、驗(yàn)證及狀態(tài)維護(hù)

1、工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、驗(yàn)證及狀態(tài)維護(hù) 企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。 企業(yè)應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立工藝驗(yàn)證和分析方法驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到預(yù)定的目標(biāo)。*工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的流程工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)建立在系統(tǒng)/設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，尤其是關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定。1.劑型、產(chǎn)品說(shuō)明2.列出劑型、產(chǎn)品的預(yù)定用途和注冊(cè)要求。3.列出劑型或產(chǎn)品的工藝流程圖，確定工藝步驟4.列出各工藝步驟需控制的關(guān)鍵質(zhì)量屬性5.列出各工序步

2、驟詳細(xì)的過(guò)程圖，確定工藝子步驟6.列出工藝參數(shù)，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)7.輸入關(guān)鍵參數(shù)故障事件8.描述事件造成的最差影響9.描述當(dāng)前控制措施10.通過(guò)選項(xiàng)確定嚴(yán)重性、可能性和可檢測(cè)性。11.計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)12.判定風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受13.不可接受的風(fēng)險(xiǎn)的控制措施14.剩余風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估 *關(guān)鍵質(zhì)量屬性的判定關(guān)鍵質(zhì)量屬性的判定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）系指為了保證產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)品效力、患者安全性、數(shù)據(jù)完整性而需要控制（直接或間接）的物理、化學(xué)、生物性質(zhì)或特性。在確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性時(shí)，請(qǐng)根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)估的3個(gè)問(wèn)題進(jìn)行評(píng)估。對(duì)任何工藝的質(zhì)量屬性，3個(gè)問(wèn)題中問(wèn)題1與問(wèn)題2的答案是“是”，問(wèn)題3的答案是“否”,就將該

3、質(zhì)量屬性確定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性，否則，應(yīng)確定為一般質(zhì)量屬性。關(guān)鍵質(zhì)量屬性需要進(jìn)行驗(yàn)證。*序號(hào) 關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)估問(wèn)題結(jié)果1若工藝控制失效是否會(huì)影響到某類質(zhì)量屬性？該質(zhì)量屬性是什么？是 否CQA 2該工藝步驟能否將工藝失效發(fā)生的顯著危害的可能性消除或降至可接受水平嗎？是 否3后一工藝步驟能消除已辨明的危害，或?qū)l(fā)生危害的可能性降低到可以接受的水平嗎？是 否關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)識(shí)別*關(guān)鍵控制點(diǎn)的判定 關(guān)鍵控制點(diǎn)判定樹(shù)形圖關(guān)鍵控制點(diǎn)判定樹(shù)形圖 關(guān)鍵控制點(diǎn)確認(rèn)表子步驟子步驟和危害和危害Q1Q2Q3Q4Q5CCP/CP CQP/QP做此判斷的做此判斷的理由理由*關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù) 關(guān)鍵工藝參

4、數(shù)（CPP）系指發(fā)生改變之后會(huì)影響到某項(xiàng)質(zhì)量屬性因而需要進(jìn)行控制以保證工藝能夠達(dá)到所需質(zhì)量的工藝參數(shù)。針對(duì)系統(tǒng)/設(shè)備的過(guò)程圖以及組件的關(guān)鍵質(zhì)量屬性列出列出工藝參數(shù)，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。關(guān)鍵工藝參數(shù)需要進(jìn)行驗(yàn)證。*工藝過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估示例 關(guān)鍵工藝關(guān)鍵工藝FMEA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表 凍干粉針劑軋蓋風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估示例凍干粉針劑軋蓋風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估示例*工藝驗(yàn)證與工藝優(yōu)選工藝驗(yàn)證與工藝優(yōu)選 工藝驗(yàn)證證明工藝在預(yù)期參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行時(shí)，能有效地、重復(fù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的有文件記錄的一系列活動(dòng)。 工藝優(yōu)選工藝開(kāi)發(fā)的一個(gè)階段，對(duì)工藝條件的優(yōu)化過(guò)程。*工藝驗(yàn)證（PV） 證明工藝在已確定的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，能

5、夠有效運(yùn)行，并能夠重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的中間產(chǎn)品、API或成品。 前驗(yàn)證是首選的驗(yàn)證方法。特殊情況下無(wú)法進(jìn)行前驗(yàn)證的可以采用實(shí)質(zhì)上是前驗(yàn)證的驗(yàn)證方案對(duì)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，但個(gè)別批次可以在所有驗(yàn)證批次生產(chǎn)完成前予以放行，這就是同步驗(yàn)證。對(duì)于不經(jīng)常生產(chǎn)的現(xiàn)有產(chǎn)品，可以采用同步驗(yàn)證的方式進(jìn)行再驗(yàn)證。*FDA工藝驗(yàn)證指南 FDA2011年1月頒布工藝驗(yàn)證：一般原則和規(guī)范。 第一階段：工藝設(shè)計(jì) 第二階段：工藝確認(rèn) 第三階段：持續(xù)的工藝核實(shí)*最差條件與挑戰(zhàn)性試驗(yàn)最差條件與挑戰(zhàn)性試驗(yàn) 最差條件在SOP范圍內(nèi)，由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個(gè)或一系列條件。與理想條件相比時(shí)，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)

6、工藝失敗的幾率為最大，但這類最差條件不一定必然導(dǎo)致產(chǎn)品或工藝的不合格。 挑戰(zhàn)性試驗(yàn)確定某一個(gè)工藝過(guò)程或一個(gè)系統(tǒng)的某一組件，如一個(gè)設(shè)備、一個(gè)設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗(yàn)。*工藝驗(yàn)證的批次和批量 所有驗(yàn)證批次生產(chǎn)完成之前，可以對(duì)每個(gè)獨(dú)立的批次進(jìn)行放行。然而，所有早于獨(dú)立批次的驗(yàn)證批次生產(chǎn)的組合數(shù)據(jù)都應(yīng)記錄在過(guò)渡報(bào)告中，并且在每批產(chǎn)品放行之前由質(zhì)量部門對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行審批。同步驗(yàn)證中，最后一批產(chǎn)品的過(guò)渡期報(bào)告應(yīng)包括所有驗(yàn)證批次的數(shù)據(jù)，并將其作為最終報(bào)告進(jìn)行管理。 PV驗(yàn)證批次設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮工藝的復(fù)雜程度、驗(yàn)證設(shè)計(jì)的復(fù)雜程度、以及工藝變更的重要性等內(nèi)容，一般建議至少進(jìn)行連續(xù)三批的驗(yàn)

7、證。 PV驗(yàn)證批量應(yīng)與預(yù)期商業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)模和預(yù)期的產(chǎn)品批量相通。同時(shí)驗(yàn)證批次應(yīng)符合關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和前處理標(biāo)準(zhǔn)（CFP）的要求，同時(shí)符合工藝規(guī)程（PFD）中描述的其他控制參數(shù)以及相關(guān)范圍要求。*工藝驗(yàn)證批次 領(lǐng)航批：1批，用于數(shù)理統(tǒng)計(jì)。 中試批：3批，比正常批量小。研發(fā)批次的放大確認(rèn)。 商業(yè)化生產(chǎn)批：3批，標(biāo)準(zhǔn)批量。規(guī)模化生產(chǎn)確認(rèn)。*工藝驗(yàn)證的報(bào)告 PV方案至少包括：工藝描述和PFD參考資料；該項(xiàng)目工藝驗(yàn)證研究的預(yù)期目標(biāo)；所有設(shè)備和設(shè)施的清單；所有分析方法的清單；CPP和CFP，需要實(shí)施的分析檢測(cè)；可接受標(biāo)準(zhǔn)（包括產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和可接受標(biāo)準(zhǔn)、在線控制和驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)，以及附加檢測(cè)的可接

8、受標(biāo)準(zhǔn)；取樣計(jì)劃和樣品處理規(guī)程；結(jié)果記錄和評(píng)估方法；驗(yàn)證小組的角色和職責(zé)；（11）包含或參考時(shí)間。*工藝參數(shù)的確定 弄清原始數(shù)據(jù)的定義：反映最初最初觀察或?qū)嵤┙Y(jié)果的任何記錄、圖表、工作表、備忘錄、筆記等。原始數(shù)據(jù)可以是紙張形式或電子形式的。進(jìn)行觀察的人必須是填寫原始數(shù)據(jù)的人，不要撕毀任何原不要撕毀任何原始記錄始記錄！修改之處劃一條線，簽名及日期，劃線之處能夠辨認(rèn)文字。*工藝參數(shù)的確定 數(shù)據(jù)的記錄：根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)儀器儀表的分度值，確定記錄數(shù)據(jù)的有效數(shù)字位數(shù)，即最初觀察到幾位有效位數(shù)，就在記錄上填寫幾位有效位數(shù)。 工藝參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)：可以根據(jù)法規(guī)規(guī)定的數(shù)值作為標(biāo)準(zhǔn)，不得低于法規(guī)規(guī)定；根據(jù)驗(yàn)證確定工藝參數(shù)的標(biāo)

9、準(zhǔn)，驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)與現(xiàn)場(chǎng)記錄時(shí)的有效位數(shù)一致。 工藝參數(shù)的判定：數(shù)據(jù)記錄可以和工藝參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的有效位數(shù)應(yīng)盡量保持一致。如有效位數(shù)不一致，應(yīng)將原始數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)修約使有效位數(shù)一致后進(jìn)行判定。*工藝參數(shù)的確定 凡在設(shè)備上設(shè)置參數(shù)的，操作規(guī)程上應(yīng)寫明設(shè)置參數(shù)以及控制范圍。如以溫度和時(shí)間為控制標(biāo)準(zhǔn)的滅菌設(shè)備：滅菌溫度設(shè)定為122 ，溫度控制范圍為121 - 123。滅菌時(shí)間設(shè)定為40min;如以溫度和F0值為控制標(biāo)準(zhǔn)的滅菌設(shè)備：滅菌溫度設(shè)定為122 ，溫度控制范圍為121 - 123。 F0值設(shè)定9，控制范圍為9-11。 影響驗(yàn)證狀態(tài)的變更包括v 起始物料的變更（包括物理性質(zhì)，如密度、粘度，或可能影響工藝或產(chǎn)品的粒徑分布）；v 起始物料生產(chǎn)商的變更：v 將生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到不同的場(chǎng)所（包括廠房的變更和影響工藝的