第六章消化系統(tǒng)藥物2019ppt課件

1、從2019年以來，A2B種類的領先產品阿斯特拉-捷利康公司的奧美拉唑Prilosec Losec, omerazole），作為世界銷售額領先的藥品，僅由輝瑞公司的他汀類藥物Lipitor超過。阿斯特拉-捷利康公司在2000年占抗?jié)兯幬锸袌龅?4.7%。 2019年世界抗?jié)兯幬锸袌鲱A測年世界抗?jié)兯幬锸袌鲱A測在上個世紀90年代，象奧美拉唑Prilosec這樣的質子泵抑制劑PPIs開始超過較老的組胺拮抗劑，如葛蘭素-史克公司的雷尼替丁Zantac, ranitidine），作為用于潰瘍，胃灼熱，胃食管反射疾病的更好的治療劑。 要求：1、了解常用抗?jié)兯幍姆诸惣白饔脵C制。2、從先導化合物經結構修

2、飾開發(fā)新藥的一般方法。3、掌握常用的藥物及合成方法。SH+Cl-K+胃壁細胞質子泵抑制劑蛋白激酶cAMPCa2+含組胺細胞組胺乙酰膽堿G分泌素米索前列醇H2拮抗劑阿托品丙谷胺弊大于利胃壁細胞分泌胃酸的過程胃壁細胞分泌胃酸的過程（1組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激相應的三者受體，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激相應的三者受體， 引起第二信使引起第二信使cAMP或鈣離子的增加或鈣離子的增加（3質子泵質子泵(H+/K+-ATP酶酶)把氫離子壓入胃腔后進行把氫離子壓入胃腔后進行 離子交換形成胃酸離子交換形成胃酸B.J. Marshall J.R. Warren H1受體：支氣管、胃腸道 抗過敏藥H2受體：胃粘膜、

3、十二指腸壁細胞膜 抗?jié)兯嶩3受體：CNS組胺酸脫羧酶Histamine釋放組胺H2受體與不同受體結合儲存激活腺苷酸環(huán)化酶，產生環(huán)磷酸腺苷與鈣離子激活胃璧細胞的質子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶組胺酸一、西咪替丁的設計1970年，美 史克公司，合理藥物設計的典范組胺有激動活性，無拮抗活性咪基組胺先導化合物，活性很弱的部分激動劑SKF91851作為拮抗劑活性很低，但已不是激動劑硫代布立馬胺再延長側鏈，拮抗作用為咪基組胺的100倍。（口服難吸收）甲咪米特環(huán)上引入甲基，側鏈引入S，拮抗活性進一步提高。（腎臟毒性，硫脲引起）西咪替丁引入CN取代基，堿性下降，拮抗活性提高。不良反應：抗雌激素作用，精神紊亂，中斷

4、用藥，復發(fā)率高。 二、結構類型1、咪唑類 第一代H2受體拮抗劑西咪替丁 用于治療活動性十二指腸潰瘍和上消化道出血，用于治療活動性十二指腸潰瘍和上消化道出血，預防潰瘍復發(fā)；副反應是導致雌激素類的副作用預防潰瘍復發(fā)；副反應是導致雌激素類的副作用SNHNHNHNNN性質性質（1白色或類白色結晶性粉末，具有弱堿性，可與鹽酸白色或類白色結晶性粉末，具有弱堿性，可與鹽酸 成鹽反應，具有多晶現象成鹽反應，具有多晶現象（2化學穩(wěn)定性好，對濕、熱、紫外線穩(wěn)定，但分子中化學穩(wěn)定性好，對濕、熱、紫外線穩(wěn)定，但分子中 的氰基在酸性條件下水解生成胍的氰基在酸性條件下水解生成胍（3鑒別鑒別A.氰基水解成胍后，與銅離子結合

5、成藍色沉淀氰基水解成胍后，與銅離子結合成藍色沉淀B.灼熱后，放出硫化氫，能使灼熱后，放出硫化氫，能使PbAC試紙顯黑色試紙顯黑色臨床用途臨床用途 用于治療活動性十二指腸潰瘍和上消化道出血，用于治療活動性十二指腸潰瘍和上消化道出血，預防潰瘍復發(fā)；副反應是導致雌激素類的副作用預防潰瘍復發(fā)；副反應是導致雌激素類的副作用 本品對細胞色素氧化酶本品對細胞色素氧化酶P450有抑制作用，所以與本品有抑制作用，所以與本品同時使用的其他藥物會出現代謝緩慢，作用時間延長，同時使用的其他藥物會出現代謝緩慢，作用時間延長，毒性上升的現象毒性上升的現象2、呋喃類 第二代H2受體拮抗劑雷尼替丁英 格萊素公司抑制活性為西咪

6、替丁的10倍，副作用小，復發(fā)率低，81年用于臨床，86年世界第一，十年不變，帶來巨額利潤，2019年專利到期。SNHMe2NCHNO2NHMeO3、噻唑環(huán)類 第三代H2受體拮抗劑 選擇性更高法莫替丁 日本開發(fā)，活性為西咪替丁的50倍，低毒、高效、長效SNSNH2NH2NNH2NSO2NH24、哌啶甲苯類 羅沙替丁，86年上市，長效ONHNCH2OHO含有哌啶甲苯結構，是分子中不含含有哌啶甲苯結構，是分子中不含S原子的原子的H2受體拮抗劑受體拮抗劑H2受體拮抗劑的構效關系受體拮抗劑的構效關系1、堿性芳雜環(huán)：與組胺受體相結合、堿性芳雜環(huán)：與組胺受體相結合三、質子泵抑制劑（一定義（一定義（二抑制作用

7、強，選擇性高（二抑制作用強，選擇性高1、該酶是胃酸分泌必經的最后一步，可完全阻斷各種、該酶是胃酸分泌必經的最后一步，可完全阻斷各種 刺激引起的胃酸分泌，作用面廣刺激引起的胃酸分泌，作用面廣2、該酶是以共價鍵的方式與酶結合，故抑制胃酸分、該酶是以共價鍵的方式與酶結合，故抑制胃酸分 的作用很強的作用很強3、質子泵抑制劑僅存在于胃壁細胞表面，可選擇性地、質子泵抑制劑僅存在于胃壁細胞表面，可選擇性地 濃縮在胃壁細胞的酸性環(huán)境中，其作用持久濃縮在胃壁細胞的酸性環(huán)境中，其作用持久苯并咪唑類 瑞典 奧美拉唑前藥，洛塞克）NNHSONMeMeOMeOMe1、構造、構造2、性質、性質 具有弱堿性和弱酸性，在水溶

8、液中不穩(wěn)定，對強酸具有弱堿性和弱酸性，在水溶液中不穩(wěn)定，對強酸也不穩(wěn)定也不穩(wěn)定3、抑制作用強、抑制作用強 口服后在十二指腸吸收，可選擇性聚集在胃壁細胞的口服后在十二指腸吸收，可選擇性聚集在胃壁細胞的酸性環(huán)境中，在壁細胞中可存留酸性環(huán)境中，在壁細胞中可存留24小時，其作用持久，小時，其作用持久，即使血藥濃度水平低到不能被檢出，仍能發(fā)揮作用即使血藥濃度水平低到不能被檢出，仍能發(fā)揮作用4、作用機制、作用機制 在胃壁細胞的酸性條件下，依次轉化為螺環(huán)中間體，在胃壁細胞的酸性條件下，依次轉化為螺環(huán)中間體，次磺酸和次磺酰胺，以活性代謝物次磺酰胺的形式與次磺酸和次磺酰胺，以活性代謝物次磺酰胺的形式與H+/K+

9、-ATP酶共價結合，產生酶抑制作用，這種共價酶共價結合，產生酶抑制作用，這種共價結合，導致不可逆抑制，是次磺酰胺的前藥結合，導致不可逆抑制，是次磺酰胺的前藥5、體內代謝、體內代謝 主要途徑為氧化代謝，吡啶環(huán)的甲基羥基化，苯并主要途徑為氧化代謝，吡啶環(huán)的甲基羥基化，苯并咪唑環(huán)的咪唑環(huán)的6位羥基化位羥基化6、臨床用途、臨床用途7、結構改造、結構改造NOCH2CF3CH3SONHN日本 蘭索拉唑不可逆質子泵抑制劑的副作用不可逆質子泵抑制劑的副作用長期抑制胃酸分泌，長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇的反饋機制，導致會誘發(fā)胃竇的反饋機制，導致高胃泌素血癥，甚至導致胃癌的可能，所以在臨床高胃泌素血癥，甚至導致胃

10、癌的可能，所以在臨床上不能長期連續(xù)使用。上不能長期連續(xù)使用。四、前列腺素類似藥米索前列醇第二節(jié)第二節(jié) 止吐藥止吐藥1、止吐藥的作用機制、止吐藥的作用機制 嘔吐神經反射環(huán)受多種神經遞質影響，止吐藥物能嘔吐神經反射環(huán)受多種神經遞質影響，止吐藥物能阻斷該反射環(huán)阻斷該反射環(huán)2、分類、分類抗組胺受體止吐藥抗組胺受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥抗多巴胺受體止吐藥抗多巴胺受體止吐藥一、一、5-HT3拮抗劑拮抗劑NNNO昂丹司瓊昂丹司瓊(Ondansetron) 1,2,3,9-四氫四氫-9-甲基甲基-3-(2-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-1-基基)甲基甲基-4H-咔唑咔唑-4-酮酮咔唑環(huán)的咔

11、唑環(huán)的3位具有手性，位具有手性，R體的活性較大，體的活性較大，但藥用其外消旋體但藥用其外消旋體（一先導物的結構類型（一先導物的結構類型1、含吲哚環(huán)的結構、含吲哚環(huán)的結構NHOHNH25-羥色胺羥色胺格拉司瓊、托烷司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、昂丹司瓊昂丹司瓊2、苯甲酰胺類化合物、苯甲酰胺類化合物 NHNClNH2OO甲氧氯普胺甲氧氯普胺氯波必利、達佐必利、氯波必利、達佐必利、西沙必利西沙必利INN后綴后綴為司瓊為司瓊INN后綴后綴為必利為必利（二臨床用途（二臨床用途 本品為強效、高選擇性的本品為強效、高選擇性的5-HT3拮抗劑。對拮抗劑。對5-HT3、5-HT3、腎上腺素、腎上腺素1、2、1、膽堿

12、、膽堿、GABA、組、組胺胺H1、H2、神經激肽等受體都無拮抗作用。、神經激肽等受體都無拮抗作用。 本品可用于治療癌癥病人的惡心嘔吐癥狀，輔助癌本品可用于治療癌癥病人的惡心嘔吐癥狀，輔助癌癥病人的藥物治療，還可用于預防和治療手術后的惡癥病人的藥物治療，還可用于預防和治療手術后的惡心和嘔吐心和嘔吐（三）（三） 5-HT3拮抗劑的基本藥效結構拮抗劑的基本藥效結構與芳環(huán)吲哚共平面的羰基和堿性中心與芳環(huán)吲哚共平面的羰基和堿性中心二、其他止吐藥二、其他止吐藥（一鹽酸地芬尼多（一鹽酸地芬尼多(Difenidol)NOH.HCl抗乙酰膽堿受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥,-二苯基二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽哌啶

13、丁醇鹽酸鹽 本品對各種中樞性，末梢性眩暈有治療作用，有止吐本品對各種中樞性，末梢性眩暈有治療作用，有止吐及抑制眼球震顫作用。副作用小，無抗組胺的作用及抑制眼球震顫作用。副作用小，無抗組胺的作用（二馬來酸硫乙拉嗪（二馬來酸硫乙拉嗪(Thiethylperazine)SNNNS抗抗H1組胺受體止吐藥組胺受體止吐藥 本品與硫酸甲醛反應呈淡紅色本品與硫酸甲醛反應呈淡紅色-淡綠色，經熾灼后遇淡綠色，經熾灼后遇PbAC試紙生成黑色的試紙生成黑色的PbS沉淀沉淀 本品能抑制催吐化學敏感區(qū)和嘔吐中樞產生鎮(zhèn)吐作用，本品能抑制催吐化學敏感區(qū)和嘔吐中樞產生鎮(zhèn)吐作用，用于治療全身麻醉或眩暈所致的惡心和嘔吐用于治療全身

14、麻醉或眩暈所致的惡心和嘔吐第三節(jié)第三節(jié) 促動力藥促動力藥一、甲氧氯普胺一、甲氧氯普胺(Metoclopramide)NHNClNH2OON-(2-二乙氨基二乙氨基)乙基乙基-4-氨基氨基-2-甲氧基甲氧基-5-氯氯-苯甲酰胺苯甲酰胺1、性質、性質（1與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，堿化與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，堿化 后消失后消失苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物（2含有叔胺和芳伯胺結構，具有堿性含有叔胺和芳伯胺結構，具有堿性（3含有芳伯氨基，可發(fā)生重氮化反應含有芳伯氨基，可發(fā)生重氮化反應2、作用機制、作用機制為多巴胺為多巴胺D2和和5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑3、臨床用途

15、、臨床用途 具有促動力作用和止吐作用，是第一個用于臨床的具有促動力作用和止吐作用，是第一個用于臨床的促動力藥。本品有中樞神經系統(tǒng)的副作用錐體外系促動力藥。本品有中樞神經系統(tǒng)的副作用錐體外系病癥）病癥）二、西沙必利二、西沙必利(Cisapride)NHNOFOONH2ClO苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物 分子中有兩個手性碳，四個異構體，但藥用其順式分子中有兩個手性碳，四個異構體，但藥用其順式的兩個外消旋體的兩個外消旋體1、作用機制、作用機制 選擇性地刺激腸肌間神經叢的乙酰膽堿釋放，經過選擇性地刺激腸肌間神經叢的乙酰膽堿釋放，經過膽堿能神經系統(tǒng)起作用，促進食管、胃、腸道的運動。膽堿能神經系統(tǒng)起作

16、用，促進食管、胃、腸道的運動。但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強，選擇性高。受體拮抗劑強，選擇性高。2、體內代謝、體內代謝 有首過效應，主要代謝途徑為氮上的去烴基化反應和有首過效應，主要代謝途徑為氮上的去烴基化反應和芳環(huán)上的羥基化反應，本品經細胞色素芳環(huán)上的羥基化反應，本品經細胞色素P450進行氧化代進行氧化代謝。謝。3、用途、用途廣泛用于各種以胃腸動力障礙為特征的疾病廣泛用于各種以胃腸動力障礙為特征的疾病4、不良反應、不良反應 與其他與其他CYP314抑制劑合用，會出現藥物的相互作用，抑制劑合用，會出現藥物的相互作用，發(fā)生發(fā)生QT期延長等嚴重的心臟不良反應。期延長等嚴重的心臟不

17、良反應。5、類似藥物、類似藥物ONNHOOO依托必利依托必利(Itopride)ONONHClNH2FO莫沙必利莫沙必利(Mosapride)三、多潘立酮三、多潘立酮(Domperidone)NHNONNNHOCl苯并咪唑苯并咪唑多巴胺多巴胺D2受體拮抗劑受體拮抗劑 本品極性較大，不能透過血腦屏障，較少甲氧氯普胺本品極性較大，不能透過血腦屏障，較少甲氧氯普胺的中樞神經系統(tǒng)的副作用。的中樞神經系統(tǒng)的副作用。本品主要用于止吐和促進胃動力作用本品主要用于止吐和促進胃動力作用第四節(jié)第四節(jié) 肝膽疾病輔助治療藥物肝膽疾病輔助治療藥物一、肝病輔助治療藥一、肝病輔助治療藥（一聯苯雙酯（一聯苯雙酯(Bifend

18、ate)OOOOOOOOOO 在傳統(tǒng)中藥五味子的有效成分研究中，用全合成五味子在傳統(tǒng)中藥五味子的有效成分研究中，用全合成五味子中保肝的五味子丙素的中間體進行臨床研究得到的藥物中保肝的五味子丙素的中間體進行臨床研究得到的藥物全合成產品全合成產品1、性質、性質（1含有酯的結構，可與異羥肟酸鐵顯暗紫色含有酯的結構，可與異羥肟酸鐵顯暗紫色（2含有聯苯的結構，可用紫外吸收特征峰作定性和含有聯苯的結構，可用紫外吸收特征峰作定性和 定量分析定量分析2、臨床用途、臨床用途 能使血清谷丙轉氨酶降低，有增強肝臟的功能和肝能使血清谷丙轉氨酶降低，有增強肝臟的功能和肝保護作用，不足之處是遠期療效不鞏固，臨床適用于保護作用，不足之處是遠期療效不鞏固，臨床適用于遷延性肝炎和長期谷丙轉氨酶異?；颊哌w延性肝炎和長期谷丙轉氨酶異?；颊?為了增加其生物利用度，可做成固體分散的滴劑，使為了增加其生物利用度，可做成固體分散的滴劑，使其用量減少為原來的其用量減少為原來的1/33、結構類似物、結構類似物OOOOOOOOOH雙環(huán)醇雙環(huán)醇(Bicyclol)本品極性較聯苯雙酯大，藥代動力學性質與后者差異本品極性較聯苯雙酯大，藥代動力學性質與后者差異較大，除具有保肝作用外，還可用于治