糖尿病與脂肪肝課件

1、流行病學流行病學(li xn bn xu)2178的糖尿病患者的糖尿病患者(hunzh)患脂肪肝患脂肪肝 446的脂肪肝患者發(fā)生糖耐量減退或顯性糖尿病的脂肪肝患者發(fā)生糖耐量減退或顯性糖尿病糖尿病患者(hunzh)脂肪肝患者范建高、曾民德脂肪肝2000年1第一頁，共二十六頁。流行病學流行病學(li xn bn xu)另有研究另有研究(ynji)顯示：顯示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高發(fā)人群型糖尿病患者是脂肪肝的高發(fā)人群0%10%20%30%40%50%60%70%普通人群普通人群1型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病10-24%63%5%2第二頁，共二十六頁。脂肪肝的發(fā)病脂肪肝的發(fā)病(f bng)機

2、制機制第一次打擊學說第一次打擊學說 胰島素抵抗是第一次打擊的重要原因胰島素抵抗是第一次打擊的重要原因肝細胞脂肪代謝肝細胞脂肪代謝(dixi)異常，肝臟內(nèi)脂肪沉積異常，肝臟內(nèi)脂肪沉積尤其是脂肪酸和甘油三酯沉積是第一次打擊的直接后果尤其是脂肪酸和甘油三酯沉積是第一次打擊的直接后果在胰島素抵抗的情況下在胰島素抵抗的情況下游離脂肪酸（FFA）大量急劇的產(chǎn)生肝臟對脂肪酸的-氧化能力下降合成或分泌極低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝細胞沉積由此可見胰島素信號傳導的改變和脂質(zhì)代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動因素由此可見胰島素信號傳導的改變和脂質(zhì)代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動因素3第三頁，共二十六頁

3、。4第四頁，共二十六頁。脂肪肝的后果脂肪肝的后果(hugu)非酒精性脂肪肝的病情演變非酒精性脂肪肝的病情演變脂肪肝脂肪肝纖維化纖維化肝硬化肝硬化脂肪堆積脂肪堆積致肝腫大致肝腫大可逆轉(zhuǎn)可逆轉(zhuǎn)疤痕組織疤痕組織形成形成疤痕組織疤痕組織無法逆轉(zhuǎn)無法逆轉(zhuǎn)結締組織生成結締組織生成破壞肝細胞破壞肝細胞病變不可逆轉(zhuǎn)病變不可逆轉(zhuǎn)5第五頁，共二十六頁。脂肪肝的后果脂肪肝的后果(hugu)15%的患者可以從單純的患者可以從單純(dnchn)的脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)楦卫w維化、肝硬的脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)楦卫w維化、肝硬化化3的患者可能進展為肝功能衰竭或需要進行肝移植治療的患者可能進展為肝功能衰竭或需要進行肝移植治療1515肝纖維化、肝硬化

4、肝纖維化、肝硬化3 3肝功能衰竭肝功能衰竭(shuiji)(shuiji)6第六頁，共二十六頁。脂肪肝的預防脂肪肝的預防(yfng)及治療及治療健康教育、糾正不良生活習慣健康教育、糾正不良生活習慣合理膳食合理膳食加強運動加強運動(yndng)、合理減肥、合理減肥藥物治療藥物治療7第七頁，共二十六頁。脂肪肝的預防脂肪肝的預防(yfng)及治療及治療藥物治療藥物治療(zhlio)改善胰島素抵抗改善胰島素抵抗調(diào)整血脂紊亂調(diào)整血脂紊亂減少活性氧的損傷作用減少活性氧的損傷作用減少肝臟脂質(zhì)含量減少肝臟脂質(zhì)含量減少腸源性內(nèi)毒素血癥減少腸源性內(nèi)毒素血癥修復細胞生物膜修復細胞生物膜-易善復易善復8第八頁，共二十

5、六頁。易善復易善復 的歷史的歷史(lsh)1939年，年，Dr. Hans Eikermann 第一次從大豆中提取高純化地磷脂酰膽堿分子片斷，由于第一次從大豆中提取高純化地磷脂酰膽堿分子片斷，由于其富含必需脂肪酸其富含必需脂肪酸亞油酸，因此命名其為亞油酸，因此命名其為“必需必需”磷脂磷脂(EPL)1952年，安萬特的前身公司之一法國羅納普朗克公司將年，安萬特的前身公司之一法國羅納普朗克公司將EPL在歐洲投放市場在歐洲投放市場1957年，年，Prof. Klenk和和Dr. Eikermann從大豆粗磷脂中將磷脂酰膽堿提純至從大豆粗磷脂中將磷脂酰膽堿提純至65，并獲得了，并獲得了第一個專利。第一

6、個專利。1959年，應用柱層析技術將年，應用柱層析技術將EPL進一步純化，獲得第二個專利進一步純化，獲得第二個專利1981年，年，Dr.Hanz Betzing在高溫下用乙醇作溶劑，將大豆粗磷脂通過硅膠柱進行純化，得到高在高溫下用乙醇作溶劑，將大豆粗磷脂通過硅膠柱進行純化，得到高純度的磷脂酰膽堿純度的磷脂酰膽堿80年代早期，根據(jù)年代早期，根據(jù)EPL純化后特定的生化特征，正式將其命名為純化后特定的生化特征，正式將其命名為“多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿” (PPC)，并獲得國際并獲得國際生物化學命名委員會生物化學命名委員會(IUBNC)接受接受截至截至90年代末，針對年代末，針對PPC的細胞保護作

7、用進行了大量的藥理實驗的細胞保護作用進行了大量的藥理實驗(13個體外、個體外、92個體內(nèi)個體內(nèi))及動物實驗及動物實驗(7種實種實驗動物、驗動物、28個肝損模型個肝損模型)，并在全世界范圍，并在全世界范圍(fnwi)內(nèi)內(nèi)177個臨床研究，共個臨床研究，共11033例肝病患者例肝病患者(包括慢性乙、丙型包括慢性乙、丙型肝炎，脂肪肝，酒精性肝病肝炎，脂肪肝，酒精性肝病)入選，取得了完整的實驗及臨床資料入選，取得了完整的實驗及臨床資料9第九頁，共二十六頁。易善復易善復 在中國在中國(zhn u)的歷史的歷史1990年，上海傳染病總院和廣州市傳染病醫(yī)院進行了年，上海傳染病總院和廣州市傳染病醫(yī)院進行了“E

8、ssentiale”(英文名英文名)的臨床療效觀察，取得了的臨床療效觀察，取得了第一批國內(nèi)對于慢性乙型肝炎及重癥肝炎臨床數(shù)據(jù)第一批國內(nèi)對于慢性乙型肝炎及重癥肝炎臨床數(shù)據(jù)1993年，安萬特的前身公司之一法國羅納普朗克公司在中國市場正式上市年，安萬特的前身公司之一法國羅納普朗克公司在中國市場正式上市“Essentiale”，中文命名中文命名“肝得健肝得健”1997年，遵照中國衛(wèi)生部有關文件，肝得健更名為年，遵照中國衛(wèi)生部有關文件，肝得健更名為“易善力易善力”，英文名不變，英文名不變1998年，上海市消化疾病研究所衛(wèi)生部臨床藥理基地牽頭，年，上海市消化疾病研究所衛(wèi)生部臨床藥理基地牽頭，10家醫(yī)院參與

9、下，對家醫(yī)院參與下，對Essentiale進行了上市后再認證工作，使得其對于慢性肝炎及脂肪肝的治療效果及安全性得到進一步進行了上市后再認證工作，使得其對于慢性肝炎及脂肪肝的治療效果及安全性得到進一步證實證實2000年，年，Essentiale的新一代產(chǎn)品的新一代產(chǎn)品“易善復易善復”在中國上市，其先進的生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定的性能、優(yōu)在中國上市，其先進的生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定的性能、優(yōu)良的劑型及可靠的療效可以更加方便醫(yī)生的臨床使用及滿足患者需求良的劑型及可靠的療效可以更加方便醫(yī)生的臨床使用及滿足患者需求2000年，年，“必需必需”磷脂磷脂(多烯磷脂酰膽堿的別稱多烯磷脂酰膽堿的別稱)列入國家基本用藥目錄列入國家基

10、本用藥目錄(ml)2003年，易善復膠囊在中國北京合資廠正式分包裝，實現(xiàn)了國產(chǎn)化年，易善復膠囊在中國北京合資廠正式分包裝，實現(xiàn)了國產(chǎn)化2005年，易善復（多烯磷脂酰膽堿）列入國家醫(yī)保用藥目錄年，易善復（多烯磷脂酰膽堿）列入國家醫(yī)保用藥目錄2005年，易善復針劑將在中國北京合資廠正式分包裝年，易善復針劑將在中國北京合資廠正式分包裝10第十頁，共二十六頁。Carbon碳Linoleic acid亞油酸Hydrogen氫Phosphorus磷Polar group=choline 極性基團=膽堿Oxygen氧Linoleic acid亞油酸絕大多數(shù)多烯磷脂酰膽堿絕大多數(shù)多烯磷脂酰膽堿(dn jin)

11、(dn jin)( (PPC)PPC)分子在兩個烴基惻鏈上都是含有不飽分子在兩個烴基惻鏈上都是含有不飽和雙健的亞油酸，這是和雙健的亞油酸，這是“必需必需”磷脂與其他所有磷脂的重要區(qū)別磷脂與其他所有磷脂的重要區(qū)別。多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿(PPC) 分子結構例圖分子結構例圖1,2-二亞油酰膽堿二亞油酰膽堿(DLPC)多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿(dn jin)的分子結構的分子結構11第十一頁，共二十六頁。易善復易善復 的藥代動力學的藥代動力學通過通過(tnggu)易善復到達機體的磷脂與內(nèi)源性磷脂酰膽堿通過易善復到達機體的磷脂與內(nèi)源性磷脂酰膽堿通過(tnggu)脂肪酸模式進入機體的方式不同脂肪

12、酸模式進入機體的方式不同, 1,2-二亞油二亞油酰磷脂酰膽堿是易善復的主要活性成分，正常情況下不存在于機體酰磷脂酰膽堿是易善復的主要活性成分，正常情況下不存在于機體 +藥物的吸收：藥物的吸收：磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(PC)1-?；苎字憠A?；苎字憠A(1-Acyl-Lyso-PC)脂肪酸脂肪酸(FA)磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(PC)脂肪酸輔酶脂肪酸輔酶A(FA)磷脂酶磷脂酶A溶血溶血PC?；；D(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶甘油磷脂酰膽堿甘油磷脂酰膽堿(GPC)脂肪酸脂肪酸(FA)甘油三酯甘油三酯(TG)Kennedy通路通路磷脂酰甘油磷脂酰甘油(GP)膽堿膽堿(C)甘油磷脂酰甘油磷脂酰膽堿二酯酶膽堿二酯酶9

13、050哺乳動物，口服游離哺乳動物，口服游離(yul)不飽和脂肪酸改變內(nèi)源性磷不飽和脂肪酸改變內(nèi)源性磷脂酰膽堿脂肪酸的效率不及脂酰膽堿脂肪酸的效率不及50%，所以不能產(chǎn)生在，所以不能產(chǎn)生在1位位和和2位含多不飽和脂肪酸的位含多不飽和脂肪酸的分子分子12第十二頁，共二十六頁。易善復易善復 藥理作用方式藥理作用方式(fngsh)易善復易善復 可作為生物細胞膜形成和再生的構成成分可作為生物細胞膜形成和再生的構成成分易善復易善復 可增加生物膜流動性可增加生物膜流動性易善復易善復 可調(diào)節(jié)膜結合酶系統(tǒng)的活性可調(diào)節(jié)膜結合酶系統(tǒng)的活性易善復易善復 對脂蛋白代謝的影響對脂蛋白代謝的影響易善復易善復 對血液流變學的

14、作用對血液流變學的作用易善復易善復 可轉(zhuǎn)運藥物和模擬可轉(zhuǎn)運藥物和模擬HDL的作用的作用易善復易善復 可作為多不飽和脂肪酸和膽堿載體可作為多不飽和脂肪酸和膽堿載體易善復易善復 對脂質(zhì)過氧化反應對脂質(zhì)過氧化反應(fnyng)的影響的影響易善復易善復 可作為增溶劑可作為增溶劑易善復易善復 可保護免疫性肝細胞可保護免疫性肝細胞易善復易善復 可抗細胞纖維化可抗細胞纖維化13第十三頁，共二十六頁。GSH-R易善復易善復14第十四頁，共二十六頁。易善復的藥理作用易善復的藥理作用易善復LPL活性VLDL分解TGLCAT活性HDL攝取膽固醇能力LDL/HDLGSH-R活性抗氧化能力LPL：脂蛋白脂肪酶 LCAT

15、：卵磷脂膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶 GSH-R：谷胱甘肽還原酶VLDL：極低密度脂蛋白 LDL：低密度脂蛋白 HDL：高密度脂蛋白 TG：甘油三脂15第十五頁，共二十六頁。易善復對糖尿病性脂肪肝的作用易善復對糖尿病性脂肪肝的作用(zuyng)國內(nèi)一項歷時國內(nèi)一項歷時4年的開放隨機對照臨床研究年的開放隨機對照臨床研究185例糖尿病性脂肪肝患者（例糖尿病性脂肪肝患者（B超診斷），所有病人治療前超診斷），所有病人治療前7天停天停用影響血脂代謝藥物用影響血脂代謝藥物(yow)。隨機分為兩組。隨機分為兩組對照組（對照組（60例）：給予飲食控制、適當鍛煉、常規(guī)口服降糖藥物例）：給予飲食控制、適當鍛煉、常規(guī)口服降糖藥

16、物易善復組（易善復組（125例）：上述治療加易善復口服，每天例）：上述治療加易善復口服，每天3次，每次次，每次2粒粒療程療程84天天Med. J. Qilu, Dec. 2000, vol. 15, No.416第十六頁，共二十六頁。易善復對糖尿病性脂肪肝的作用易善復對糖尿病性脂肪肝的作用(zuyng)顯效顯效B超顯示肝臟形態(tài)超顯示肝臟形態(tài)(xngti)、回聲和靜脈結構改善、回聲和靜脈結構改善2級級血脂代謝紊亂明顯改善血脂代謝紊亂明顯改善ALT恢復正?；謴驼８螀^(qū)脹痛消失或肝功能恢復正常肝區(qū)脹痛消失或肝功能恢復正常有效有效B超顯示肝臟形態(tài)、回聲和靜脈結構改善超顯示肝臟形態(tài)、回聲和靜脈結構改善1

17、級級血脂代謝紊亂改善血脂代謝紊亂改善ALT較療程前明顯下降較療程前明顯下降肝區(qū)脹痛緩解肝區(qū)脹痛緩解無效無效治療后各項指標無明顯改善或未達到上述標準治療后各項指標無明顯改善或未達到上述標準17第十七頁，共二十六頁。結論：易善復治療組有效率（顯效、有效及總有率）顯著結論：易善復治療組有效率（顯效、有效及總有率）顯著(xinzh)高于對照組，高于對照組，統(tǒng)計統(tǒng)計學有顯著差異學有顯著差異。易善復對糖尿病性脂肪肝的作用易善復對糖尿病性脂肪肝的作用(zuyng)18第十八頁，共二十六頁。易善復對糖尿病性脂肪肝的作用易善復對糖尿病性脂肪肝的作用(zuyng)在一個隨機、雙盲實驗中，在一個隨機、雙盲實驗中，3

18、0例患有糖尿病性脂肪肝患者接受易例患有糖尿病性脂肪肝患者接受易善復治療治療善復治療治療4周后，易善復組中患者血清周后，易善復組中患者血清r-GT（ r 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）與對與對照組相比有明顯降低照組相比有明顯降低治療治療6個月后，易善復組中患者肝臟明顯縮小個月后，易善復組中患者肝臟明顯縮小(suxio)，肝細胞脂肪，肝細胞脂肪變性好轉(zhuǎn)，組織學評價改善明顯變性好轉(zhuǎn)，組織學評價改善明顯易善復組中，有易善復組中，有4例治療成功；而在對照組中僅有例治療成功；而在對照組中僅有1例獲得改善例獲得改善19第十九頁，共二十六頁。易善復對糖尿病性脂肪肝的作用易善復對糖尿病性脂肪肝的作用(zuyng)

19、20第二十頁，共二十六頁。易善復膠囊易善復膠囊(jio nn) K.J Gundermann, SZCZECIN,1993 The “Essential” phospholipid as a membrane therapeutic易善復的安全性及耐受性易善復的安全性及耐受性39個臨床研究的個臨床研究的1705例脂質(zhì)代謝紊亂病人（日劑量例脂質(zhì)代謝紊亂病人（日劑量700-2700mg）薈萃分析薈萃分析(fnx)資料顯示的易善復總體不良反應發(fā)生率為資料顯示的易善復總體不良反應發(fā)生率為1.3%。且全部為胃腸道的藥物不良。且全部為胃腸道的藥物不良反應，觀察到的癥狀有輕微的非特異性胃部不適，軟便和腹瀉；

20、沒有報道有關血液反應，觀察到的癥狀有輕微的非特異性胃部不適，軟便和腹瀉；沒有報道有關血液學，血液化學及尿液分析學，血液化學及尿液分析(fnx)或與其它物質(zhì)相互作用引起的異常變化或與其它物質(zhì)相互作用引起的異常變化在在1504例接受易善復病人，例接受易善復病人，20例有這些癥狀，而安慰劑治療的例有這些癥狀，而安慰劑治療的201例病人例病人有有5例報告；易善復組例報告；易善復組1例病人，因為腹瀉而必需中斷治療例病人，因為腹瀉而必需中斷治療自自1954至至1989年間，德國銷售的易善復膠囊日劑量達年間，德國銷售的易善復膠囊日劑量達2億億2千千5百萬。沒有報道過易善復中百萬。沒有報道過易善復中毒或服用過

21、量的案例毒或服用過量的案例動物實驗結果及迄今獲得的臨床經(jīng)驗，表明易善復可以應用于懷孕期及哺乳期患者動物實驗結果及迄今獲得的臨床經(jīng)驗，表明易善復可以應用于懷孕期及哺乳期患者21第二十一頁，共二十六頁。易善復注射劑易善復注射劑K.J Gundermann, SZCZECIN,1993 The “Essential” phospholipid as a membrane therapeutic易善復的安全性及耐受性易善復的安全性及耐受性對靜脈應用易善復治療的對靜脈應用易善復治療的3499例病人進行評估，每日靜脈應用例病人進行評估，每日靜脈應用易善復的劑量高達易善復的劑量高達5000mg，最長持續(xù)治療

22、最長持續(xù)治療3個月，在某些病例個月，在某些病例甚至持續(xù)更長時間。盡管某些病例應用劑量相對較高，但不良甚至持續(xù)更長時間。盡管某些病例應用劑量相對較高，但不良反應發(fā)生率卻很低?？偣卜磻l(fā)生率卻很低。總共27例，發(fā)生率為例，發(fā)生率為0.77%。僅。僅5例病人必例病人必需中斷治療；其它所有病人，減少劑量，緩慢注射或停用該藥需中斷治療；其它所有病人，減少劑量，緩慢注射或停用該藥物物(yow)可完全消除不良反應的癥狀可完全消除不良反應的癥狀自自1979到到1989年十年間，歐洲醫(yī)生自發(fā)記錄的靜脈使用易善復年十年間，歐洲醫(yī)生自發(fā)記錄的靜脈使用易善復不良反應發(fā)生率等于不良反應發(fā)生率等于0.0018%-0.00

23、056%22第二十二頁，共二十六頁。易善復易善復 適應癥適應癥急性或慢性肝炎急性或慢性肝炎肝硬化肝硬化肝性昏迷肝性昏迷肝中毒癥肝中毒癥由各種原因引起的肝臟脂肪變性由各種原因引起的肝臟脂肪變性(binxng)，膽汁瘀積，膽汁瘀積23第二十三頁，共二十六頁。易善復膠囊易善復膠囊(jio nn)易善復的劑量易善復的劑量(jling)及用法及用法劑型規(guī)格：每粒含劑型規(guī)格：每粒含228mg多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿每板每板12粒，每盒粒，每盒2板，每盒板，每盒24粒。粒。用法：用法：開始時每日三次開始時每日三次(sn c)，每次兩粒（，每次兩粒（456mg）。）。每日服用量最大不能超過每日服用量最大不能超過1368mg（6粒粒膠囊）膠囊）一段時間后，劑量可減至每日三次，每次一粒（一段時間后，劑量可減至每日三次，每次一粒（228mg）維持劑量維持劑量餐后用足夠量的液體整粒吞