HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷評(píng)估和抗病毒治療綜合管理上

1、HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷評(píng)估和抗病毒治療綜合管理上起草背景起草背景1指南對(duì)診療細(xì)則的指南對(duì)診療細(xì)則的闡述尚無(wú)法滿足實(shí)際闡述尚無(wú)法滿足實(shí)際需求需求國(guó)內(nèi)診療現(xiàn)狀國(guó)內(nèi)診療現(xiàn)狀循征醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)水平及依據(jù)循征醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)水平及依據(jù)流行病學(xué)流行病學(xué)肝癌肝癌肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎 慢性慢性HBV感染進(jìn)展為肝硬化的感染進(jìn)展為肝硬化的5年累積發(fā)生率約為年累積發(fā)生率約為8%-20%包括包括684例例 CHB患者的前瞻研究顯示，肝硬化的年發(fā)病率約為患者的前瞻研究顯示，肝硬化的年發(fā)病率約為2.1%，持，持續(xù)續(xù)HBeAg血清陽(yáng)性者更高，達(dá)到血清陽(yáng)性者更高，達(dá)到3.5%Liaw YF et al; Hepatol

2、Int, 2008, 2 (3): 263-283.肝硬化發(fā)生主要危險(xiǎn)因素：持續(xù)高病毒載量肝硬化發(fā)生主要危險(xiǎn)因素：持續(xù)高病毒載量3582例臺(tái)灣未治例臺(tái)灣未治HBV感染者前瞻隊(duì)列研究感染者前瞻隊(duì)列研究 HBV載量載量 2.5u105106 copies/mL = 5.6u106 copies/mL = 6.5 1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006;130(3):678-86. 持續(xù)高病毒載量可獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生，但持續(xù)高病毒載量可獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生，但HBV基因型與疾病進(jìn)展的關(guān)系尚需證實(shí)基因型與疾病進(jìn)展的關(guān)系尚需證實(shí)肝硬化發(fā)生的其他危險(xiǎn)因素肝硬化發(fā)生的其他危險(xiǎn)

3、因素年齡45歲肝硬化累積發(fā)生率年齡45歲年齡45歲男性女性糖尿病無(wú)糖尿病隨訪（年）隨訪（年）隨訪（年）年齡性別糖尿病1. Huo TI, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol.2000;12:687-6932.Colin JF, et al. Hepatology 1999;29(4):1306-1310.HBV相關(guān)肝硬化自然史相關(guān)肝硬化自然史Cheng-Yuan Peng, et al. J Hepatol. 2012;57:442-50. 代償期和失代償期肝硬化患者的代償期和失代償期肝硬化患者的5 5年生存率分別為年生存率分別為84%84%和和14%14%。

4、代償期肝硬化病毒復(fù)制活躍肝硬化（HBV-DNA2000 IU/ml）無(wú)病毒復(fù)制活躍肝硬化？10%/年1.5%/年HBsAg 消失4%/年710%/年肝炎發(fā)作14%年6%/年失代償8%/年肝細(xì)胞癌死亡或肝移植15%/年2%/年1%/年HBeAgHBeAg狀態(tài)與生存率間狀態(tài)與生存率間并未建立明確關(guān)聯(lián)。并未建立明確關(guān)聯(lián)。尚無(wú)研究評(píng)估基線尚無(wú)研究評(píng)估基線HBV DNAHBV DNA水平對(duì)失代償患者生存期水平對(duì)失代償患者生存期的影響。的影響?；€病毒載量基線病毒載量和持續(xù)病毒復(fù)和持續(xù)病毒復(fù)制在制在HCCHCC發(fā)生中發(fā)生中的作用仍需進(jìn)的作用仍需進(jìn)一步研究闡明一步研究闡明。死亡原因多為：肝衰竭、HCC、靜脈

5、曲張破裂出血和自發(fā)性腹膜炎。8 8臨床診斷和評(píng)估臨床診斷和評(píng)估HBV相關(guān)肝硬化的臨床診斷相關(guān)肝硬化的臨床診斷l(xiāng) 建立建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必要條件包括：相關(guān)肝硬化臨床診斷的必要條件包括：組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；病因?qū)W明確的病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。感染證據(jù)。l 其他常見(jiàn)肝硬化病因如其他常見(jiàn)肝硬化病因如HCV感染、酒精、藥物等需通過(guò)病史或感染、酒精、藥物等需通過(guò)病史或相應(yīng)檢查加以明確或排除相應(yīng)檢查加以明確或排除完整的診斷包括完整的診斷包括： 病因?qū)W、代償病因?qū)W、代償/ /失代償狀態(tài)和并發(fā)癥情況失代償狀態(tài)和并發(fā)癥情況臨床診斷：存在肝硬化的證據(jù)臨

6、床診斷：存在肝硬化的證據(jù)10l 診斷時(shí)需綜合考慮臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)、組織病理學(xué)等諸多依診斷時(shí)需綜合考慮臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)、組織病理學(xué)等諸多依據(jù)據(jù) 肝組織活檢是肝硬化組織病理學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)肝組織活檢是肝硬化組織病理學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn) 代償期肝硬化代償期肝硬化的診斷的診斷需肝組織活檢才能確診需肝組織活檢才能確診 非創(chuàng)診斷技術(shù)非創(chuàng)診斷技術(shù)如如肝臟硬度測(cè)定可避免部分患者肝組織活檢，中國(guó)人群中肝臟硬度測(cè)定可避免部分患者肝組織活檢，中國(guó)人群中如檢測(cè)值高于如檢測(cè)值高于14.1 kPa14.1 kPa，可作為肝硬化診斷時(shí)的參考，但實(shí)踐中應(yīng)注意其，可作為肝硬化診斷時(shí)的參考，但實(shí)踐中應(yīng)注意其他因素

7、對(duì)檢測(cè)值的影響他因素對(duì)檢測(cè)值的影響Colli A . Radiology. 2003; 227(1):89-94.Bonnard P. Trop Med Hyg,2010, 82(3): 454-458.肝臟硬度評(píng)估小組. 瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見(jiàn)J. 中華肝臟病雜志, 2013, 21 (6): 420-424.臨床診斷：存在臨床診斷：存在HBV感染的證據(jù)感染的證據(jù)l HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月且目前個(gè)月且目前HBsAg和（或）和（或）HBV DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染，包括感染，包括 CHB 慢性慢性HBV攜帶者攜帶者/慢性非活動(dòng)

8、性慢性非活動(dòng)性HBsAg攜帶者攜帶者 隱匿性隱匿性CHB中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-24臨床評(píng)估臨床評(píng)估l 建立臨床診斷時(shí)的建立臨床診斷時(shí)的最初評(píng)估最初評(píng)估和治療隨訪階段的和治療隨訪階段的后后續(xù)評(píng)估續(xù)評(píng)估l 全面的評(píng)估至少應(yīng)包括：全面的評(píng)估至少應(yīng)包括：病毒復(fù)制狀況病毒復(fù)制狀況肝臟功能及其代償能力肝臟功能及其代償能力并發(fā)癥并發(fā)癥HCC篩查篩查臨床評(píng)估：病毒復(fù)制狀況臨床評(píng)估：病毒復(fù)制狀況初始治療后初始治療后應(yīng)應(yīng)每每1-3個(gè)月檢測(cè)一次，以后每個(gè)月檢測(cè)一次，以后每3-6個(gè)月一次定期檢測(cè)個(gè)月一次定期檢測(cè)HBV DNA。血清學(xué)指

9、標(biāo)。血清學(xué)指標(biāo)可適時(shí)檢測(cè)，但不必過(guò)于頻繁?？蛇m時(shí)檢測(cè)，但不必過(guò)于頻繁。臨床評(píng)估：肝臟功能及其代償能力臨床評(píng)估：肝臟功能及其代償能力 肝臟生化學(xué)指標(biāo)肝臟生化學(xué)指標(biāo) ICG試驗(yàn)試驗(yàn) Child-Pugh分級(jí)分級(jí) MELD模型：評(píng)估各種肝硬化近模型：評(píng)估各種肝硬化近3月的死亡風(fēng)險(xiǎn)月的死亡風(fēng)險(xiǎn) R=3.8ln膽紅素膽紅素(mg/dL)+11.2ln(INR)+9.6ln肌酐肌酐(mg/dL)+6.4(病因：膽汁性或酒精性病因：膽汁性或酒精性0，其他，其他1)Child-Pugh A、B、C級(jí)肝硬化患級(jí)肝硬化患者的者的1年生存率分別為年生存率分別為100%、80%和和45%臨床評(píng)估：并發(fā)癥臨床評(píng)估：并發(fā)

10、癥1、2、3、4、5期期1年死亡率分別為年死亡率分別為60%Arvaniti V, et al. Gastroenterology, 2010, 139 (4): 1246-1256, 臨床評(píng)估：臨床評(píng)估：HCC篩查篩查 HBV感染和肝硬化感染和肝硬化均為均為HCC發(fā)生的高危因素，因此，發(fā)生的高危因素，因此，HBV相關(guān)肝硬相關(guān)肝硬化患者即使檢測(cè)不出化患者即使檢測(cè)不出HBV DNA，亦應(yīng)篩查，亦應(yīng)篩查HCC。 可采用可采用AFP和和肝臟超聲肝臟超聲進(jìn)行常規(guī)篩查進(jìn)行常規(guī)篩查對(duì)年齡對(duì)年齡35歲的男性、有歲的男性、有HBV和（或）和（或）HCV感染、嗜酒、有感染、嗜酒、有HCC家族史的高家族史的高危人

11、群，每危人群，每6個(gè)月進(jìn)行一次篩查。個(gè)月進(jìn)行一次篩查。對(duì)對(duì)AFP400 g/L而超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，在排除其他可能引起而超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，在排除其他可能引起AFP增高的因增高的因素后，應(yīng)行素后，應(yīng)行CT和（或）和（或）MRI等檢查。等檢查。如如AFP升高未達(dá)診斷水平，還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)升高未達(dá)診斷水平，還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)AFP的動(dòng)態(tài)變化，并將超聲篩查間的動(dòng)態(tài)變化，并將超聲篩查間隔縮短至隔縮短至1-2個(gè)月，必要時(shí)個(gè)月，必要時(shí)CT和（或）和（或）MRI檢查；檢查；如高度懷疑如高度懷疑HCC，可考慮，可考慮DSA肝動(dòng)脈碘油造影肝動(dòng)脈碘油造影1717HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療相關(guān)肝硬化的抗病毒治療1818

12、治療目標(biāo)治療目標(biāo)各國(guó)指南各國(guó)指南代償性肝硬化代償性肝硬化失代償性肝硬化失代償性肝硬化2010中國(guó)指南1延緩或降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求2009AASLD2持續(xù)抑制病毒復(fù)制, 阻止肝病進(jìn)展改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間2012APASL3持續(xù)抑制病毒復(fù)制，防止肝臟功能失代償延長(zhǎng)生存期2012EASL4阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進(jìn)展提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3):

13、 p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol 2012;. 57(1):167-85治療目標(biāo)治療目標(biāo) 總體治療目標(biāo)總體治療目標(biāo) 總體治療目標(biāo)是通過(guò)長(zhǎng)期、最大限度地抑制總體治療目標(biāo)是通過(guò)長(zhǎng)期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病進(jìn)展而阻止疾病進(jìn)展，延緩和減少失代償期肝硬化、，延緩和減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點(diǎn)事件的發(fā)生，或死亡等終點(diǎn)事件的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。 代償期肝硬化的首要目標(biāo)代償期肝硬化的首要目標(biāo) 阻止或延緩肝功能失代償和阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)

14、生的發(fā)生 失代償性肝硬化的首要目標(biāo)失代償性肝硬化的首要目標(biāo) 維護(hù)或改善殘存的肝臟功能，延緩或減少肝硬化并發(fā)癥和維護(hù)或改善殘存的肝臟功能，延緩或減少肝硬化并發(fā)癥和HCC的的發(fā)生以及對(duì)肝移植的需求發(fā)生以及對(duì)肝移植的需求2121治療指征治療指征抗病毒治療減少早期肝硬化患者疾病進(jìn)展抗病毒治療減少早期肝硬化患者疾病進(jìn)展2222疾病進(jìn)展發(fā)生率疾病進(jìn)展發(fā)生率（）（）月疾病進(jìn)展發(fā)生率（）月月安慰劑17.7%NUCs7.8%P = 0.001Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31. 疾病進(jìn)展定義為：失代償期、肝癌、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、食管靜脈曲張疾病進(jìn)展定義為：失

15、代償期、肝癌、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、食管靜脈曲張、肝病引起的死亡。肝病引起的死亡。下降下降55.6%越早抗病毒治療死亡風(fēng)險(xiǎn)越低越早抗病毒治療死亡風(fēng)險(xiǎn)越低2323基線（月）HBV相關(guān)肝硬化患者應(yīng)盡早接受抗病毒治療相關(guān)肝硬化患者應(yīng)盡早接受抗病毒治療J Clin Gastroenterol 2011;45:818823抗病毒治療顯著減少抗病毒治療顯著減少代償期代償期患者并發(fā)癥患者并發(fā)癥核苷核苷(酸酸)類(lèi)抗病毒治療患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率為類(lèi)抗病毒治療患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率為8.5%，顯著低于未治療者的顯著低于未治療者的26.9% Zhang QQ, et al. Virol J.2011;8:72*長(zhǎng)期

16、并發(fā)癥定義為：CHB引起的致死、HCC、或失代償期肝硬化。代償期代償期肝硬化抗病毒治療指征肝硬化抗病毒治療指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中國(guó)指南1HBV DNA 104cp/ml無(wú)論ALT正?；蛏逪BV DNA 103cp/ml無(wú)論ALT正?；蛏?009AASLD2HBV DNA2,000IU/ml（相當(dāng)104cp/ml），無(wú)論ALT正?；蛏?012APASL3HBV DNA2,000 IU/ml （相當(dāng)104cp/ml）2012EASL4只要HBV DNA可測(cè)，即使ALT正常，需考慮治療1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol 20