毒理學(xué)基礎(chǔ)期末復(fù)習(xí)總結(jié)

1、第一章 緒論一 . 現(xiàn)代毒理學(xué)：是研究外源化學(xué)、物理和生物因素對生物體和生態(tài)系統(tǒng)的損害作用/有害效應(yīng)與機(jī)制，以及中毒的預(yù)防、診斷和救治的科學(xué)。二 . 研究領(lǐng)域：描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)。第二章 毒理學(xué)基本概念1. 外源化學(xué)物（xenobiotics） ： 是在人類生活的外界環(huán)境中存在，可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體呈現(xiàn)一定生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為 “外源生物活性物質(zhì)”。2. 毒性：是指物質(zhì)引起生物體有害作用的固有能力。3. 毒效應(yīng)：是指化學(xué)物毒性在某些條件下引起機(jī)體健康有害作用，改變條件就可能影響毒效應(yīng)。4. 毒物：是指在較低的劑量下可導(dǎo)致機(jī)體損傷的物質(zhì)。5. 損害作用 （

2、adverse effect ） ： 是指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理損害，或者降低生物體對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。有害作用也稱為健康效應(yīng)。6. 非損害作用：機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化在機(jī)體適應(yīng)代償能力圍之，生物體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。7. 適應(yīng)：是生物體對環(huán)境條件改變的反應(yīng)，此反應(yīng)無不可逆的紊亂和不超過正常穩(wěn)態(tài)。8. 耐受：是早先的暴露導(dǎo)致對該化學(xué)物毒作用反應(yīng)性降低的狀態(tài)。9. 抗性：用于一個群體對于應(yīng)激原化學(xué)物反應(yīng)的遺傳學(xué)改變，與未暴露的群體相比有更多的個體對該化學(xué)物不易感性。10. 暴露劑量：表示個人或人群暴露的物質(zhì)的量，在實驗情況下，動物暴露劑量被稱為給予劑

3、量。 （暴露劑量又可分為潛在劑量和應(yīng)用劑量）潛在劑量：是指機(jī)體實際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量。應(yīng)用劑量：是指直接與機(jī)體的吸收屏障接觸可供吸收的量。劑量：為經(jīng)吸收到機(jī)體血流的外源化學(xué)物的量。靶器官劑量：為發(fā)生損害作用部位的外源化學(xué)物的量，可更好地反映劑量- 效應(yīng)之間的聯(lián)系。也稱為到達(dá)劑量。生物有效劑量: 在發(fā)生有害作用的細(xì)胞或部位的量，是到達(dá)劑量的一部分。暴露特征是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的另一個重要因素，暴露特征包括暴露途徑和暴露期限及暴露頻率。11. 劑量 - 反應(yīng)關(guān)系的意義：（ 1 ） 、確認(rèn)該效應(yīng)是該化學(xué)物或藥物毒性（或藥效）反應(yīng)；（ 2） 、定量劑量- 反應(yīng)的信息可確定

4、所研究群體的平均（中位數(shù)）反應(yīng)和易感性圍，并預(yù)計易感人群發(fā)生反應(yīng)的劑量；（ 3） 、劑量- 反應(yīng)曲線的斜率給出了有效劑量圍隨著劑量的增加，受影響對象比例的變化。（ 4） 、劑量- 反應(yīng)曲線左側(cè)的形狀特殊可能表示人群中存在一定比例的極易感的亞人群。（ 5） 、 如果在類似條件下收集的信息，可能定量比較不同化學(xué)物對特定的終點反應(yīng)的平均值和圍；（ 6） 、 從劑量 -反應(yīng)數(shù)據(jù)可得到未觀察到效應(yīng)水平（ NOEL） 或未觀察到有害效應(yīng)水平（ NOAE）L，也可得到基準(zhǔn)劑量。12. 效應(yīng)： 量反應(yīng)， 表示暴露一定劑量外來化學(xué)物后所造成的個體、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計量單位來表示，例如毫克

5、、單位等。反應(yīng)： 質(zhì)反應(yīng)，指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。其觀察結(jié)果只能以 “有” 或 “無”、 “異?！被颉罢！钡扔嫈?shù)資料來表示。13. 靶器官：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。器官成為靶器官的原因：（ 1 ） 、器官在體的解剖位置和功能（ 2） 、該器官的血液供應(yīng)（ 3） 、具有特殊的攝入系統(tǒng)（ 4） 、代毒物的能力和活化/ 解毒系統(tǒng)平衡（ 5） 、存在特殊的酶或生化途徑（ 6） 、毒物與特殊的生物大分子結(jié)合（ 7） 、對損傷的修復(fù)能力（ 8） 、對特異損傷的易感性14. 暴露生物標(biāo)志：是

6、測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物其代物或與源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于接觸外源化學(xué)物的信息。效應(yīng)生物標(biāo)志：指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為或其它改變的指標(biāo)，包括反映早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和（或）功能改變及疾病的三類生物標(biāo)志，提示與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代物有關(guān)聯(lián)的對健康有害的效應(yīng)的信息。易感性生物標(biāo)志：是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。（易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群 , 保護(hù)高危人群）15. 半數(shù)致死劑量或濃度（LD50 或 LC50）： 指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃

7、度。（它是一個經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)處理計算得到的數(shù)值，常用以表示急性毒性的大小。）16. 觀察到有害作用的最低水平（LOAEL） ：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體（人或?qū)嶒瀯游铮┠撤N有害作用的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物質(zhì)、品系的正常（對照）機(jī)體是可以區(qū)別的。17. 未觀察到有害作用的水平（NOAEL） ：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體（人或?qū)嶒瀯游铮┌l(fā)生可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。18. 閾值：指一種物質(zhì)使機(jī)體（人或?qū)嶒瀯游铮╅_始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值時效應(yīng)將發(fā)生。19. 安全限值：是指對某種環(huán)境因素

8、（物理、化學(xué)和生物）的總攝入量的限制性量值或在生活和生產(chǎn)環(huán)境中各種介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中所規(guī)定的濃度和暴露時間的限制性量值，在低于該濃度和暴露時間，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和（或）間接的有害作用。20. 實際安全劑量（VSD）:化學(xué)致癌物的VSD,是指低于此劑量能以 99%言限的水平使超額 癌癥發(fā)生率低于10-6, 即 100 萬人中癌癥超額發(fā)生低于1 人 .21. 急性毒作用帶（Zac） ：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，Zac=LD50/Limac 。22. 慢性毒作用帶（Zch） ：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，Zch=Limac/Limch 。23. 毒理學(xué)的研

9、究方法1. 體試驗 2. 體外試驗3. 人體觀察4. 流行病學(xué)研究第三章 化學(xué)毒物在體的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化1 1. 脂 / 水分配系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。2 .機(jī)體對于化學(xué)毒物的處置包括吸收、分布、代和排泄四個過程（又稱ADME程）3 .生物轉(zhuǎn)運：在這 ADME程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是化學(xué)毒物穿越生物膜的過程，其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化，故統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運。4 . 生物轉(zhuǎn)化：代是化學(xué)毒物在細(xì)胞發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)改變而轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程，稱之為生物轉(zhuǎn)化。2 主動轉(zhuǎn)運：化學(xué)毒物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的

10、過程。特點：（ 1 ）轉(zhuǎn)運系統(tǒng)對于化學(xué)毒物的結(jié)構(gòu)具有特異選擇性，只有具備某種結(jié)構(gòu)特征的物質(zhì)才能被轉(zhuǎn)運；（ 2）載體具有一定的容量，在底物達(dá)到一定濃度后，轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可被飽和，即存在轉(zhuǎn)運極限（ 3）使用同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的化學(xué)毒物之間可發(fā)生競爭性抑制；（ 4）需要消耗能量，代抑制劑可以阻斷轉(zhuǎn)運過程；3 蓄積：化學(xué)毒物的吸收速度超過代與排泄的速度，以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象稱為蓄積。4 貯存庫：凡是化學(xué)毒物蓄積的部位均可認(rèn)為是貯存庫。5 常用的貯存庫：（ 1 ）血漿蛋白作為貯存庫（ 2）肝臟、腎臟作為貯存庫（ 3）脂肪組織作為貯存庫（ 4）骨骼作為貯存庫6 代解毒：化學(xué)毒物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后成

11、為低毒或無毒的代物，這一過程稱為代解毒7 代活化：化學(xué)物質(zhì)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌、致畸作用，這種現(xiàn)象稱為代活化。8 活性中間產(chǎn)物分四類：親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原反應(yīng)物九.生物轉(zhuǎn)化涉及兩大類反應(yīng)：I相反應(yīng)和n相反應(yīng)。I相反應(yīng)包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng) 和水解反應(yīng)，n相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙?；?、甲基化、與谷胱 甘肽結(jié)合及與氨基酸結(jié)合。十.1.細(xì)胞色素P450酶系：細(xì)胞色素P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時與 CO吉合所形成的 復(fù)合物在光譜450nm處有最大的吸收峰而得名。 又稱為混合功能氧化酶 （MFO或單加氧酶。2. 細(xì)胞

12、色素P450 酶系主要由三種成分組成，即血紅蛋白類（細(xì)胞色素P450 和細(xì)胞色素b5）、黃素蛋白（NADPH細(xì)胞色素P450還原酶）和磷脂。3. 分類原則和命名方法（P54）H一. n相反應(yīng)的輔因子1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)的輔因子主要為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸2. 硫酸結(jié)合反應(yīng)的輔因子是3 -磷酸腺苷-5 -磷腺硫酸（PAPS）十二. 遺傳多態(tài)性：系指在群體中出現(xiàn)了頻率大于1%的多種等位基因形式。十三. 酶的誘導(dǎo)：許多化學(xué)毒物可以引起某些代酶的含量增加并伴有活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱為酶的誘導(dǎo)。誘導(dǎo)劑：凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化學(xué)毒物稱為誘導(dǎo)劑。第四章 毒作用機(jī)制一終毒物ultimate toxicant 是指

13、直接與源靶分子反應(yīng)或引起機(jī)體生物學(xué)微環(huán)境的改變、導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能紊亂、表現(xiàn)毒物毒性的化學(xué)物。二促進(jìn)毒物分布到靶部分的機(jī)制 . 毛細(xì)血管皮的多孔性 . 專一化的膜轉(zhuǎn)運 . 細(xì)胞器的蓄積 . 可逆性細(xì)胞結(jié)合 . 專一化屏障 . 與細(xì)胞結(jié)合蛋白結(jié)合三妨礙毒物分布到靶部位的機(jī)制 . 血漿蛋白結(jié)合 . 貯存部位的分布 . 從細(xì)胞排出3 終毒物與靶分子反應(yīng)的類型：1. 非共價結(jié)合2. 共價結(jié)合3. 去氫反應(yīng)4. 電子轉(zhuǎn)移5. 酶促反應(yīng)4 細(xì)胞應(yīng)激的概念和分類細(xì)胞應(yīng)激：指細(xì)胞處于不利環(huán)境和遇到有害刺激時所產(chǎn)生的防御或適應(yīng)性反應(yīng)。細(xì)胞應(yīng)激分為熱應(yīng)激、缺氧應(yīng)激、氧化應(yīng)激、質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、遺傳毒性應(yīng)激五.遺傳毒性應(yīng)激

14、：人體細(xì)胞啟動自身防御網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)以應(yīng)對遺傳物質(zhì)DNA免受外源遺傳毒物損傷的過程稱為遺傳毒性應(yīng)激6 基因表達(dá)調(diào)節(jié)障礙1. 基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙2. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)障礙3. 細(xì)胞外信號產(chǎn)生的調(diào)節(jié)障礙7 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)的機(jī)制1. ATP耗竭2. 細(xì)胞鈣離子持續(xù)升高3. ROSW RNS的過度產(chǎn)生8 損傷修復(fù)機(jī)制1. 分子修復(fù)2. 細(xì)胞修復(fù)3. 組織修復(fù)9 修復(fù)障礙引起的毒性1. 炎癥2. 壞死3. 纖維化4. 致癌作用十 表觀遺傳調(diào)控機(jī)制1. DNA甲基化2. 組蛋白修飾3. 染色質(zhì)重塑4. 非編碼 RNA第五章 毒作用影響因素1 血 / 氣分配系數(shù)：當(dāng)呼吸膜兩側(cè)的氣體的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時，其在血液中的濃度和

15、肺泡氣中的濃度之比稱為血/ 氣分配系數(shù)。2 目前認(rèn)為引起物種、品系、個體差異的主要因素有：1. 解剖結(jié)構(gòu)、生理與生化的差異2. 代轉(zhuǎn)化的差異3. 代酶的遺傳多態(tài)性4. 修復(fù)功能的個體差異5. 受體的個體差異6. 機(jī)體其他因素的影響3 聯(lián)合作用的類型（一）非交互作用1. 相加作用：相加作用指兩種或兩種以上化學(xué)物，各自以相似的方式和機(jī)制，作用于相同的靶， 但它們的毒性彼此互不影響，其對機(jī)體產(chǎn)生的毒效應(yīng)等于各化學(xué)物單獨對機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和，也稱為簡單的相似作用或劑量相加作用2. 獨立作用：獨立作用指兩種或兩種以上化學(xué)物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)彼此互不影響，表現(xiàn)出各自的

16、毒效應(yīng)，也稱為簡單的不同作用或反應(yīng)/ 效應(yīng)相加作用（二）交互作用1. 協(xié)同作用：協(xié)同作用指兩種或兩種以上化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒效應(yīng)大于各化學(xué)物單獨對機(jī)體的毒效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)2. 拮抗作用：拮抗作用指兩種或兩種以上化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒效應(yīng)低于各化學(xué)物單獨毒效應(yīng)的總和。第六章 一般毒性作用一 . 一般毒性評價和研究的目的1. 確定受試物毒作用的表現(xiàn)和性質(zhì)2. 確定受試物毒作用的劑量- 反應(yīng) （ 效應(yīng) ）關(guān)系3. 確定毒作用的靶器官4. 確定損害的可逆性2 實驗動物選擇基本原則:選擇對受試物吸收, 代 , 生物化學(xué)和毒理學(xué)特征與人最接近的物種; 自然壽命不太長的物種易于飼養(yǎng)和實驗操作的

17、物種; 經(jīng)濟(jì)并易于獲得的物種。3 急性毒性：是實驗動物一次接觸或24h 接觸多次一定劑量的某種外源化學(xué)物短期所產(chǎn)生的健康損害作用和致死效應(yīng)。4 急性毒性試驗的目的1 . 通過急性毒性試驗可確定受試物的列系列急性毒性參數(shù)，以 LD50 為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50值進(jìn)行急性毒性分級。其他毒性參數(shù)還有絕對致死劑量、最小致死劑量和最大非致死劑量等。2 . 通過觀察實驗動物的中毒表現(xiàn)和死亡情況，初步評價受試物對動物的毒性和對人體產(chǎn)生損害的危險性大小、毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和。3 . 為亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗研究以及其他毒理試驗提供接觸劑量設(shè)計依據(jù)，并為選擇觀察指標(biāo)提出建議。4

18、 . 提供毒理學(xué)機(jī)制研究的初步線索。5 急性毒性替代試驗1 、限量試驗2 、固定劑量法3 、急性毒性分級法4 、上下法6 局部毒性作用: 亦稱局部刺激作用, 指機(jī)體暴露于化學(xué)物后, 在其接觸和暴露部分造成局部毒性損傷, 刺激 （ 如眼刺激, 皮膚刺激） 和 （ 或 ） 變態(tài)反應(yīng)等.7 眼刺激試驗眼刺激試驗的觀察終點為眼刺激和眼腐蝕。眼刺激性指眼球表面接觸受試物后所產(chǎn)生的可逆性炎癥變化。眼腐蝕性指眼睛球表面接觸受試物后引起的不可逆性組織損傷。眼刺激試驗推薦的傳統(tǒng)方法為家兔眼刺激試驗。8 皮膚刺激試驗皮膚刺激試驗包括單次和多次皮膚刺激試驗，完整和破損皮膚刺激試驗等。觀察終點為皮膚刺激性和皮膚腐蝕性

19、。皮膚刺激性是指皮膚接觸或涂敷受試物后, 局部產(chǎn)生的可逆性炎癥變化；皮膚腐蝕性是指其皮膚接觸或涂敷受試物后, 引起局部的不可逆性組織損傷。用家兔和豚鼠9 皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗皮膚變態(tài)反應(yīng)：又稱過敏性接觸性皮炎或皮膚過敏反應(yīng)，是皮膚對化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生的免疫源性皮膚反應(yīng). 人體對這類反應(yīng)的特點為痛癢、紅斑、水腫、丘疹、小水皰、大皰或兼而有之，其他物種的反應(yīng)可有所不同。用豚鼠。十一蓄積作用外源化學(xué)物連續(xù)地、反復(fù)地進(jìn)入機(jī)體，且吸收速度/ 總量超過代轉(zhuǎn)化排出的速度/ 總量時，該物質(zhì)就有可能在體逐漸增加并蓄積，稱為化學(xué)物質(zhì)的蓄積作用。機(jī)體反復(fù)多次接觸化學(xué)毒物后, 可以用化學(xué)分析方法在體測出該物質(zhì)的原形或代產(chǎn)物時，

20、稱為物質(zhì)蓄積。如果在機(jī)體不能測出其原形或代產(chǎn)物，卻產(chǎn)生了相應(yīng)的慢性毒性作用稱為功能蓄積或損傷蓄積。十二短期毒性試驗、亞慢性毒性試驗和慢性毒性試驗的目的1. 觀察長期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點和毒作用靶器官。2. 觀察受試物的毒作用機(jī)制。3. 觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。4. 研究長期接觸受試物所致毒性作用的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，確定其 NOAE次口 LOAEL為制定人類接觸的安全限量提供參考值。5. 觀察不同動物對受試物的毒效應(yīng)的差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。十三. 短期毒性和亞慢性毒性試驗（P141,選擇或填空）1. 亞慢性毒性實驗最好選擇兩種實驗動物。一種是嚙齒類，

21、一種是非嚙齒類，常用大鼠和狗。2. 大鼠不超過6 周齡 , 體重 50100 克 , 犬 46 月； 大、小鼠每組不少于20 只，犬、 猴每組不少于 8 只。3. 一般要求選用兩性別，雌雄各半；4. 試驗開始進(jìn)動物體重差異不超過平均體重的20%5. 小動物常用灌胃法和喂飼法受試物摻入飼料的比例一般應(yīng)小于5%,最大不應(yīng)超過10%,且使受試物組與對照組飼料的營養(yǎng)成分基本保持一致.6. 經(jīng)呼吸道染毒: 每日 26 小時7. 注射染毒: 注意無菌 第七章 外源化學(xué)物致突變作用一.遺傳毒理學(xué)：研究化學(xué)、物理及生物因素等對 DNA及活細(xì)胞遺傳過程的作用，以及人類 接觸致突變物可能引起的健康效應(yīng)的學(xué)科。2

22、致突變作用：外來因素，特別是化學(xué)物引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，且該改變可以隨細(xì)胞分裂過程而傳遞。3 遺傳毒性：指對基因組的損害能力，包括對基因組毒作用引起的致突性及其他各種不同效應(yīng)。4 致突變性：指引起遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力，在一個實驗群體中突變率可以定量檢測。5 外源化學(xué)物致突變的類型（1） 、基因突變基因突變：指基因中 DNA序列的改變，也稱點突變?；蛲蛔兛煞譃閮煞N類型，堿基置換和移碼突變1. 堿基置換：指某一堿基配對性能改變或脫落所致的突變。在堿基置換中，DNA勺一對堿基被另一對堿基所取代，如果是口密咤換成口密咤，或者喋吟換成嘌呤，稱為轉(zhuǎn)換；如果是嘧啶換成嘌呤，或者嘌呤換成嘧

23、啶，稱為顛換。2. 移碼突變：指發(fā)生在一對或幾對（ 3 對除外）的堿基減少或增加，以致從受損點開始堿基序列完全改變，形成錯誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。3. 移碼突變較易成為致死性突變。（2） 、染色體畸變1. 染色體畸變：是指染色體結(jié)構(gòu)的改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，一般可用光學(xué)顯微鏡檢細(xì)胞有絲分裂中期的染色體來發(fā)現(xiàn)。光學(xué)顯微鏡的分辨率0.2um.2. 染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：缺失：染色體上丟失了一個片段；重復(fù)：在一套染色體里，一個染色體片段出現(xiàn)不止一次；倒位： 一個染色體片段被顛倒了，如顛倒的片段包括著絲點，稱為臂間倒位；如不包括著絲點則稱為臂倒位；易位：一個染色體片段的位置改變了。六

24、 外源化學(xué)物致突變作用的機(jī)制及后果引起突變的DNA變化：（一）堿基損傷1、堿基錯配2、平面大分子嵌入 DNA鏈3、堿基類似物取代4、堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞（二）DN頌受損1、二聚體的形成2、DNA加合物的形成3、DNA毒白質(zhì)交聯(lián)物形成引起突變的細(xì)胞分裂過程的改變：1、與微管蛋白二聚體結(jié)合2、與微管上的巰基結(jié)合3、已組裝的微管的破壞4、中心粒移動受阻5、其他作用其他的改變：1、NDA復(fù)制的高保真性2、修復(fù)六基因庫： 指某一物種在特定時期中能將遺傳信息傳至下一代的處于生育年齡的群體所含有的基因總和。遺傳負(fù)荷：指一種物種的群體中每一個攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。七.DNA損傷的修復(fù)方

25、式1 、直接修復(fù)：1 ）光復(fù)活；2 ） “適應(yīng)性”反應(yīng)2、核苷酸切除修復(fù)3、堿基切除修復(fù)4、雙鏈斷裂修復(fù)5、交聯(lián)修復(fù)：1）無誤交聯(lián)修復(fù)；2 ）易誤交聯(lián)修復(fù)8 觀察效應(yīng)終點的類型（能反應(yīng)遺傳學(xué)終點的致突變實驗）將致突變試驗的觀察終點稱為遺傳學(xué)終點。1）基因突變2）染色體畸變3）染色體組畸變4） DNADK始損傷9 成套的觀察項目（P161）1）包括基因突變、染色體畸變、非整倍體及DN頗傷；2）包括原核細(xì)胞、低等和高等真核細(xì)胞；3）體試驗和體外試驗十 常用的致突變試驗（一）細(xì)菌回復(fù)突變試驗（Ames試驗）（二）微核試驗（三）染色體畸變分析（四）姐妹染色單體交換試驗（五）果蠅伴性隱性致死試驗（六）顯

26、性致死試驗（七）程序外DNA合成試驗（八）單細(xì)胞凝膠電泳試驗（九）觀察方法的新進(jìn)展H. 細(xì)菌回復(fù)突變試驗（Ames試驗）：常用的菌株有鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌。鼠傷寒沙門菌突變是以（Ames試驗）是檢測基因突變的方法。原理： 是人工誘病的突變株在組氨酸操縱子中有一個突變，突變的菌株必須依賴外源性組氨酸才能生長，而在無組氨酸的選擇性培養(yǎng)基上不能存活，致突變物可使其基因發(fā)生回復(fù)突變， 使它在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上也能生長。計數(shù)誘發(fā)的回復(fù)菌落數(shù)即可判斷化學(xué)毒物的致突變性。十二 微核試驗的原理和其檢測的終點是什么？原理： 是染色體或染色單體的無著絲點斷片或紡錘絲受損傷而丟失整個染色體，在細(xì)胞分裂后期遺留

27、在胞質(zhì)中，末期之后，單獨形成一個或幾個規(guī)則的次核，包含在子細(xì)胞的胞質(zhì)中，因其比主核小，故稱微核。檢測的終點：（ 1）染色體或染色單體的損傷（2）紡錘絲的損傷。十三. 最常用的短期致突變實驗有Ames試驗、哺乳動物細(xì)胞體、體外染色體畸變分析和微核試驗。第八章 外源化學(xué)物致癌作用1 化學(xué)致癌作用：是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程。2 致癌的過程大致分為引發(fā)、促長、進(jìn)展三個階段1 、 引發(fā)階段是指致癌劑誘發(fā)細(xì)胞的基因突變或表觀遺傳變異，導(dǎo)致異常增生的單個克隆癌細(xì)胞的生成，從而引發(fā)致癌過程。2 、促長階段是單克隆的癌細(xì)胞在一種或多種促癌物質(zhì)的不斷作用下，表型發(fā)生了改變，惡

28、性腫瘤細(xì)胞的各種性狀得以表達(dá)的過程。3 、進(jìn)展階段是指由良性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤，并進(jìn)一步演變成更具有惡性表型或具侵襲特征的腫瘤過程，主要的表現(xiàn)出自主性和異質(zhì)性增加、生長加速、侵襲性加強(qiáng)、出現(xiàn)浸潤和轉(zhuǎn)移的惡性生物學(xué)特征。三.DNAm合物既可以作為接觸生物學(xué)標(biāo)志，又可以作為效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志。4 原癌基因：指機(jī)體正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳信息。5 癌基因：指一類在自然或?qū)嶒灄l件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的潛在基因，是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細(xì)胞癌變過程中起關(guān)鍵作用。6 抑癌基因：是正常細(xì)胞分裂生長的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，其編碼的蛋白質(zhì)能夠降低或抑制細(xì)胞分裂活性，或稱為腫瘤抑制基因。重要的抑癌基因有：視網(wǎng)膜母細(xì)

29、胞瘤基因（Rb） 、抑癌基因 p537 .端粒：是真核生物染色體未端的特殊結(jié)構(gòu)，人類端粒是由1015Kb的重復(fù)序列（TTAGGG組成。端粒的長度與有絲分裂次數(shù)有關(guān)，所以端粒又有細(xì)胞的“有絲分裂鐘”之稱。8 .端粒酶：是一種核糖核蛋白酶，由RN府口蛋白質(zhì)組成，具有逆轉(zhuǎn)錄酶的功能，能以自身的RNA為模板合成端粒DNA從而維持端粒的長度。9 .G1- S轉(zhuǎn)換是腫瘤形成最為關(guān)鍵的控制點十 致癌物分類，根據(jù)對人類和動物致癌作用分類組 1：對人類確是致癌物。組2A:對人類很可能是致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對試驗動物致癌性證據(jù)充分組2B:對人類是可能致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)

30、并不充分；或指對人類致癌性證據(jù)不足，對實驗動物致癌性證據(jù)充分；組 3：現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進(jìn)行分類組 4：人類可能非致癌物十一 按化學(xué)致癌作用模式分類1. 直接致癌物：本身直接具有致癌作用，在體不需要經(jīng)過活化即可致癌。2. 間接致癌物：本身不直接致癌，必須在體經(jīng)代活化，其所形成的代產(chǎn)物才具致癌作用。3. 促癌劑 : 本身不致癌, 但對致癌物有促進(jìn)作用.十二 動物短期致癌試驗1）小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗；2）雌性SD大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗；3）大鼠肝轉(zhuǎn)變灶試驗；4）小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗十三 哺乳動物長期致癌試驗主要的分析指標(biāo)是：腫瘤發(fā)生率、多發(fā)性、潛伏期 第九章 發(fā)育毒性與致畸作用1 發(fā)育毒理學(xué)：研

31、究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機(jī)制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動力學(xué)等。2 發(fā)育毒性與致畸性基本概念1、畸形：指發(fā)育生物體解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷。分嚴(yán)重畸形和輕微畸形。能引起畸形的環(huán)境因子叫致畸物或致畸原，致畸物引起畸形的過程和特性叫致畸作用和致畸性。2、變異：是由遺傳和遺傳外因素控制的外觀變化，或由于分化改變而引起的差異。指同一種屬的子代與親代之間或子代的個體之間，有時出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象，一般是小的或次要的結(jié)構(gòu)改變。3、 胚體 - 胎體毒性：外源性理化因子對孕體著床前后直到器官形成期結(jié)束時的有害影響叫胚體毒性， 對孕體器官形成期結(jié)束以后的有害影響叫胎體毒性或胎兒毒性

32、。在實驗動物發(fā)育毒性試驗中，往往籠統(tǒng)地將胚體毒性和胎兒毒性叫做胚胎毒性。4、發(fā)育毒性：指出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。1）發(fā)育生物體死亡：指受精卵未發(fā)育即死亡，或胚泡未著床即死亡，或著床后生長發(fā)育到一定階段死亡。2）生長改變：即生長遲緩。當(dāng)胎兒生長發(fā)育指標(biāo)低于正常對照的均值2 個標(biāo)準(zhǔn)差時，可認(rèn)定為生長遲緩。3）結(jié)構(gòu)異常：指胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。4）功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。5、出生缺陷：是指嬰兒出生前即形成的發(fā)育障礙，包括畸形和功能缺陷。1）先天性心臟病: 指在胚胎發(fā)育時期, 由于心臟及大血管的形成障礙而引起的局部解剖結(jié)構(gòu)異常

33、 , 或出生后心臟應(yīng)自動關(guān)閉的通道未能閉合.2） 唇腭裂 : 分唇裂和腭裂兩種, 即指上唇和上腭的缺裂, 會導(dǎo)致口鼻相通.3） 神經(jīng)管畸形: 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育畸形, 主要包括無腦畸形和脊柱裂.4） 尿道下裂: 是尿道開口于正常位置的下端, 陰莖腹側(cè)的任何部位.5） 隱睪癥 , 又種睪丸下降不完, 指應(yīng)該下降到陰囊的睪丸停留在腹腔.6） 低出生體重: 指子代出生時體重明顯低于正常圍. 對于人類新生兒, 低出生體重是指出生1小時的低重V 2500克.6、不良妊娠結(jié)局：指妊娠后不能產(chǎn)生外觀和功能正常的子代，包括所有的不良結(jié)果，如流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、宮生長遲緩、發(fā)育異常、新生兒和嬰幼兒期死亡等。3

34、發(fā)育各階段發(fā)育毒性作用的特點和致畸敏感期1、著床前期：又稱分化前期，從受精到完成著床之前。2、器官形成期：從著床后到硬腭閉合。又稱致畸敏感期或致畸作用危險期。人是妊娠38周3、胎兒期：從器官形成結(jié)束直至分娩。人類從妊娠5658 天開始，直到分娩。在胎兒期接觸發(fā)育毒物很可能對生長和功能成熟產(chǎn)生影響，如免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖器官的功能異常等。4、圍生期和出生后的發(fā)育期4 母體毒性與胚胎毒性的關(guān)系1、具有胚胎毒性，但無母體毒性2、出現(xiàn)胚胎毒性也出現(xiàn)母體毒性3、具有母體毒性，但不具有致畸作用4、在一定劑量下，既無母體毒性，也不表現(xiàn)胚胎毒性5 父源性發(fā)育毒性某些出生缺陷與男性因素有關(guān)，被稱為父源性

35、出生缺陷。引起父源性出生缺陷的因素主要有遺傳缺陷、年齡因素和外界暴露因素（ 包括職業(yè)和環(huán)境暴露、化療和放療、其他藥物以及飲酒、抽煙等不良嗜好） 。這些因素通過父親對發(fā)育個體產(chǎn)生不良影響，因此叫作父源性發(fā)育毒性。6 父源性發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)1. 自然流產(chǎn)或出生缺陷2. 兒童腫瘤3. 男女出生比例失調(diào)7 生殖發(fā)育過程6 階段A、從交配前到受孕：檢查成年雄性和雌性生殖功能、配子的發(fā)育與成熟、交配行為、受精。日從受孕到著床：檢查成年雌性生殖功能、胚胎著床前發(fā)育、著床。C從著床到硬腭閉合：檢查成年雌性生殖功能、胎體發(fā)育、主要器官形成。D從硬腭閉合到妊娠結(jié)束：檢查成年雌性生殖功能、胎體的發(fā)育與生長、器官的

36、發(fā)育與生長。E、從出生到斷乳：檢查成年雌性生殖功能、新生仔對宮外生活的適應(yīng)性、斷乳前的發(fā)育與生長。F、從斷乳到性成熟：檢查斷乳后的發(fā)育與生長、對獨立生長的適應(yīng)、達(dá)到完全的性功能。8 三段生殖毒性試驗I段：生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗（一般生殖毒性試驗）n段：胚體一胎體毒性試驗（致畸試驗）出段：出生前后發(fā)育毒性試驗（圍生期毒性試驗）九三段生殖毒性試驗方案要點（P211 表格）1. I段生殖毒性試驗試驗名稱：交配前和妊娠前期給藥的生殖毒性試驗，生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗，一般生殖毒性試驗研究目的：評價化學(xué)毒物對配子發(fā)生和成熟、交配行為、生育力、 胚體著床前和著床的影響實驗動物：至少1 種，首選大

37、鼠。每組動物數(shù)應(yīng)足以對數(shù)據(jù)進(jìn)行有意義的解，建議每種性別1620只（窩）給藥時間：交配前雄性 4周，雌性2周，交配期（23周），雌性著床前（大鼠孕6天）2. n段生殖毒性試驗試驗名稱：敏感期給藥的生殖毒性試驗或致畸敏感期生殖毒性試驗，胚體胎體毒性實驗，致畸試驗研究目的：評價母體自胚泡著床到硬腭閉合期間接觸受試物對妊娠雌體和胚體胎體發(fā)育的影響實驗動物：通常兩種，一種嚙齒類，首選大鼠，另一種非嚙齒類，最好是家兔。建議每組1620（窩）給藥時間：大鼠、小鼠孕615天，家兔孕618天3. 出段生殖毒性試驗試驗名稱：妊娠后期和哺乳期給藥的生殖毒性試驗，出生前和出生后發(fā)育毒性試驗，圍生期生殖毒性試驗研究目的

38、：評價母體自著床至斷乳期間接觸化學(xué)毒物對妊娠哺乳母體、孕體及子代發(fā)育直至性成熟的影響實驗動物：至少1 種，首選大鼠。每組動物數(shù)應(yīng)足以對數(shù)據(jù)進(jìn)行有意義的解釋，建議每組1620（窩）給藥時間：雌性從著床到哺乳期結(jié)束，大鼠孕15 天至產(chǎn)后28 天十 三段生殖毒性試驗主要用于評價藥物的生殖發(fā)育毒性；一代和多代生殖毒性試驗主要用于評價食品添加劑、農(nóng)藥及其他化學(xué)物。第十一章管理毒理學(xué)1 管理毒理學(xué)：是現(xiàn)代毒理學(xué)的重要組成部分，是將毒理學(xué)研究成果應(yīng)用于外源化學(xué)物質(zhì)危害管理的應(yīng)用科學(xué)。2 對化學(xué)物進(jìn)行毒理學(xué)安全性評價和危險度評定是毒理學(xué)最重要的任務(wù)。3 良好實驗室規(guī)：是優(yōu)良實驗研究規(guī)的簡稱，是針對藥品、食品添

39、加劑、農(nóng)藥、化妝品及其他醫(yī)用物品的毒性評價制訂的管理法規(guī)。根據(jù)國際慣例，GLP專指毒理學(xué)安全性評價實驗的管理。4 GLP 的要點1. 機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人要全面履行職責(zé)；2. 工作人員必須通過相應(yīng)的意識教育和技能培訓(xùn)；3. 建筑和設(shè)備、儀器必須正常維護(hù)，良好運轉(zhuǎn)；4. 實驗必須有明確的方案、計劃、程序、規(guī)；5. 實驗必須按書面指令進(jìn)行：全部數(shù)據(jù)應(yīng)有完好的記錄和檔案；6. 終結(jié)報告必須準(zhǔn)確反映和記錄所采用的方法和全部數(shù)據(jù)；7. 獨立和全過程的質(zhì)量保證。五.標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP種類受試物及對照物管理；設(shè)施的儀器或設(shè)備的檢修、維修； 動物飼養(yǎng)設(shè)施的完善；試驗動物的飼養(yǎng)及管理；試驗動物一般體征的觀察；試驗動物操

40、作、檢查、測試及分析；瀕死及死亡動物的處理；動物的解剖及尸體的解剖檢驗；標(biāo)本的采集及識別；組織病理學(xué)檢查；原始數(shù)據(jù)的管理；質(zhì)量保證部門的任務(wù)；試驗就業(yè)人員的健康檢查；其他必要的事項。6 毒理學(xué)家在化學(xué)品管理中的作用1）參與有關(guān)法律、法規(guī)的制訂，提供技術(shù)支持和技術(shù)咨詢；2）在現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)中，提出基于健康和環(huán)境原因需優(yōu)先管理的化學(xué)品；3）對化學(xué)品分類、分級、標(biāo)簽管理提供技術(shù)咨詢和技術(shù)支持；4）在對優(yōu)先化學(xué)品的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)制訂中，通過進(jìn)行動物體試驗、體外試驗、人體研究和流行病學(xué)調(diào)查等研究，闡明其對人體健康的影響，確定劑量- 反應(yīng)關(guān)系，在制訂安全限值中起關(guān)鍵性作用；5）對新化學(xué)物質(zhì)和新產(chǎn)品根據(jù)有

41、關(guān)法規(guī)、規(guī)進(jìn)行毒理學(xué)安全性評價，并參與其專業(yè)技術(shù)評審；6）對重要的環(huán)境污染物和化學(xué)品進(jìn)行健康危險度評定；7）參與化學(xué)事故的應(yīng)急救援。7安全性評價：是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物對機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群的健康是否安全。安全性評價常用于：暴露可能是受控制的情形中新化學(xué)物或新產(chǎn)品的生產(chǎn)、使用許可和管理八毒理學(xué)安全性評價的基本容（一）毒理學(xué)試驗前的準(zhǔn)備工作（二）對新化學(xué)物毒理學(xué)試驗項目（三）人群暴露資料九 對新化學(xué)物毒理學(xué)試驗項目（看分值答題P247）1. 急性毒性試驗主要是測定LD50、LC50或其近似值，為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官，并對受試物的急性毒性進(jìn)行分級。2. 局部毒性試驗有可能與皮膚、眼、黏膜接觸的化學(xué)物還要求進(jìn)行皮膚、黏膜刺激實驗、皮膚致敏試驗、皮膚光毒和光變態(tài)反應(yīng)試驗3. 重復(fù)劑量毒性試驗了解受試物與機(jī)體多次暴露后可能造成的潛在危害。一般為 14 天或 28 天重復(fù)劑量毒性試驗4. 遺傳毒性試驗包括原核細(xì)胞基因突變試驗、真核細(xì)胞基因突變和染色體畸變試驗、微核試驗或骨髓細(xì)胞染